Hyperthermies malignes : de la physiopathologie au … · Complication traitements antipsychotiques...

HYPERTHERMIES MALIGNES : DE LA PHYSIOPATHOLOGIE AU TRAITEMENT

DESC de Réanimation - Lille Marion HOUARD

27/03/2014

Marion HOUARD – DESC Réanimation – 27/03/2014

Cas clinique

� Patient de 59 ans

� Admission en réanimation pour détresse respiratoire aiguë

� Radio : infiltrats pulmonaires bilatéraux

� Intubation / Entretien sédation par PROPOFOL et SUFENTANIL

� Après 4 jours de ventilation mécanique, nécessité de majorer les sédations Æ ajout de SEVOFLURANE

� Après 5h d’halogénés :

� Hypotension artérielle 78/44 mmHg, Fc 110 bpm

� Gaz du sang : acidose sévère pH 7,17 pCO2 70,4 mmHg pO2 104 mmHg sous 50% FiO2, HCO3- 9,8 mmol/L et lactate 0,6 mmol/L

� Hyperthermie (de 39,6 à 40,7 °C en < 30 min)

� Rhabdomyolyse : ա CPK 3455 U/l, ա myoglobine

� A quoi pensez-vous ?


Cas clinique

� Hyperthermie maligne


Cas clinique

� Hyperthermie maligne

… induite par les halogénés

… en réanimation

Schuster F et al. Malignant hyperthermia in the intensive care setting. Critical care. 2014, 18 : 411


HM anesthésique

Hyperthermies malignes

Hyperthermie d’effort

Syndrome malin des neuroleptiques

Syndrome sérotoninergique


Hyperthermie maligne anesthésique 1


HM anesthésique

� Découverte de l’HM

� Hyperthermie peropératoire

� Déclenchée par l’éther et l’halothane

� 10 décès chez 24 membres de la famille

� Complication de l’anesthésie générale

� Myopathie infra-clinique pharmacogénétique

� Etat d’hypermétabolisme paroxystique des muscles striés

� Induit par les agents anesthésiques volatils halogénés +/- succinylcholine

� Caractère familial : transmission autosomique dominante – individus génétiquement sensibles

Denborough M, Lovell R. Anaesthetic deaths in

a family. LANCET 1960 ; 45


Epidémiologie

� 80% de décès sans traitement

� Taux de mortalité actuel < 5%

� Incidence ? (20 à 40 nouveaux cas/an en France)

� Prévalence crises HM : 1/15000 à 1/50000 anesthésies

� Adultes jeunes / sexe masculin / situations d’urgence

� Au moins une AG précédente sans complication

� Expressivité et pénétrance génétiques variables

� Pas de différence ethnique

Nivoche Y, Bruneau B, Dahmani S. Quoi de neuf en hyperthermie maligne 2012 ?

Ann Fr Anesth Rean 32 (2013) : 43-47

Payen de la Garanderie JF et al. Malignant hyperthermia.

EMC Anesthésie Réanimation 2004 : 69 – 88


Physiopathologie de la crise d’HM

� Pérennisation d’une contraction musculaire Æ contracture

� Dysfonctionnement couplage excitation – contraction

� Trouble de l’homéostasie calcique


Physiopathologie d’une crise d’HM

Krivosic-Horber R, Depret T. Hyperthermie maligne : quoi de neuf dans le diagnostic et la prise en charge ? Congrès national d’anesthésie et de

réanimation 2007. Les Essentiels : 315 – 324


Physiopathologie d’une crise d’HM

� Canaux calciques RYR1 et DHPR

� ա taux de Ca++ libre myoplasmique

� Etat de contraction permanente

� Dégagement de chaleur

� Emballement mitochondrial (métabolisme aérobie) : Augmentation consommation O2 et production CO2 Æ acidose respiratoire précoce

� Epuisement et augmentation métabolisme anaérobie ( ա lactates) : acidose mixte

� Arrêt pompes membranaires consommatrices d’énergie

� Souffrance des cellules musculaires : rhabdomyolyse, hyperkaliémie, myoglobinurie

Payen de la Garanderie JF et al. Malignant hyperthermia. EMC Anesthésie Réanimation 2004 : 69 – 88


1. HYPERMÉTABOLISME

2. RIGIDITÉ MUSCULAIRE

3. RHABDOMYOLYSE

� Délai d’apparition variable

� Cinétique CPK ++ : pic de CPK à 12-24h

� Spasme des masséters

Aspects cliniques de l’HM

Dépret T, Krivosic-Horber R. Hyperthermie maligne : nouveautés

diagnostiques et cliniques. Ann Fr Anesth Réanim 2001 ; 20 : 838 - 52


Traitement de la crise d’HM

1. Stopper les halogénés

2. Hyperventiler en oxygène pur

3. Appeler à l’aide

4. Injecter du DANTROLENE sodique (DANTRIUM) : 2,5 mg/Kg IVD

� Refroidir le patient (jusque < 38,5 °C)

� Prélèvements artériels : gaz du sang, ionogramme, créatinine, lactate, myoglobine, hémostase, CPK, enzymes hépatiques

� Remplissage vasculaire

� Maintien diurèse > 1ml/kg/h

� Correction hyperK+ menaçante

� Transfert en réanimation

� Ne pas associer Dantrolène et inhibiteurs calciques Krivosic-Horber R et al. Hyperthermie maligne. Traité d’Anesthésie et Réanimation 4ème édition. 2014 ; 330 – 337


Recommandations d’Experts pour le risque d’hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation. SFAR – CRC 12 septembre 2013


Recommandations d’Experts pour le risque d’hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation. SFAR – CRC 12 septembre 2013

Bandschapp O, Girard T. Malignant hyperthermia. Swiss Medical Weekly. 2012 ; 142 : w13652


A faire après la crise

� Surveillance intensive pendant 24 H

� Dantrolène : perfusion 1mg/kg/6 H, 1 ou 2 fois

� Dosage de CPK par 6H puis 24H jusqu’à normalisation

� Avertir le patient et sa famille (arbre généalogique)

� Contacter un centre expert HM (carte de France)

� Reconstituer le stock de Dantrolène

Recommandations d’Experts pour le risque d’hyperthermie maligne en Anesthésie Réanimation.

SFAR – CRC 12 septembre 2013


Sensibilité HM

� IVCT : biopsie musculaire et test de contraction à la caféine / halothane

� Génétique : mutation gène RYR1 (> 30 mutations décrites)

Krivosic-Horber R et al. Hyperthermie maligne. Traité d’Anesthésie et

Réanimation 4ème édition. 2014 ; 330 – 337

Krivosic-Horber R, Depret T. Hyperthermie maligne : quoi de

neuf dans le diagnostic et la prise en charge ? Congrès national

d’anesthésie et de réanimation 2007. Les Essentiels : 315 – 324


Hyperthermie d’effort 2


« Heat stroke »

� Urgence vitale

� Réponse inflammatoire systémique +/- défaillance multiviscérale

� Coup de chaleur « classique » : exposition à un environnement anormalement chaud (canicule, personnes âgées)

� Coup de chaleur « d’effort » : production excessive de chaleur lors d’un exercice physique intense et prolongé (climats chauds et humides ++)

Grogan H, Hopkins PM. Heat stroke : implications for critical care et anesthesia.

Br J Anaesth, 2002 ; 88 : 700 – 7

1. T°C centrale > 40°C 2. Désordres neurologiques 3. Rhabdomyolyse


Epidémiologie

� Adultes jeunes, bon état physique

� Exercice physique intense et prolongé / MOTIVATION

� Environnement climatique : chaud et humide

� Marche commando, course à pied, marathon

� Prédominance masculine

� Pas de caractère familial

� Pas de différence ethnique

� Polymorphisme génétique ?

Aubert M, Deslangles O. Hyperthermie d’effort. Réanimation et pathologie

neuromusculaire. MAPAR 1997


Thermorégulation

� Production de chaleur à l’effort importante

� Déséquilibre du bilan thermique

� Mécanismes de thermorégulation assurant l’homéothermie dépassés

� Excès de chaleur non éliminé par thermolyse (radiation / convection / évaporation) au niveau cutané

� Dysfonctionnement musculaire ?

� Myopathie infra-clinique

� MULTIFACTORIEL


Physiopathologie de l’HE

� 3 évènements :

� Défaillance des mécanismes thermorégulateurs

� Exagération de la réponse aiguë au stress thermique

� Défaillance des protéines de choc thermique

� Evolution vers SDMV :

� Hyperthermie centrale Æ lésions cellulaires

� ա cytokines pro et anti-inflammatoires

� Anomalies de la coagulation : CIVD

Lienhart A, Camus Y. Equilibre thermique. Physiologie humaine appliquée, Arnette : 559 – 575

3 évolutions possibles :

� Forme mineure : retour à la normale < 24h, pas de séquelles

� Formes graves avec troubles de conscience

� Formes foudroyantes : décès < 24h, défaillance multiviscérale + CIVD


Aspects cliniques de l’HE

� Prodromes négligés par le patient : asthénie, crampes musculaires, soif intense, troubles psychiques (confusion), céphalées, nausées, vomissements

� Æ effondrement du sujet / perte de connaissance

� SYNDROME NEUROLOGIQUE / HYPERTHERMIE / RHABDOMYOLYSE

� Troubles hémodynamiques : tachycardie, collapsus / déshydratation

� Complications viscérales

� Atteinte hépatique : cytolyse, cholestase Æ insuffisance hépato-cellulaire

� Atteinte rénale, rhabdomyolyse

� Atteinte pulmonaire : par SDRA, hypoxie

� Ischémie intestinale

� Hémostase : CIVD

Aubert M, Deslangles O. Hyperthermie d’effort. Réanimation et pathologie neuromusculaire. MAPAR 1997


Traitement de l’HE

� SYMPTOMATIQUE

� REFROIDIR +++ : lieu frais, ventilé, réfrigération externe

� A l’hôpital : tunnels réfrigérants avec ventilation air refroidi

� Body Cooling Unit : vaporisation d’eau à 15°C

� Solutés froids, lavages gastriques, hémofiltration

� Remplissage vasculaire (hypovolémie)

� Apport SG 10% (hypoglycémie)

� DANTROLENE : non recommandé

� Prévention

Hyperthermie maligne : refroidissement par

tunnel réfrigérant. Medecinetropicale.free.fr

Grogan H, Hopkins PM. Heat stroke : implications for critical care et anesthesia.

Br J Anaesth, 2002 ; 88 : 700 – 7


Syndrome malin des neuroleptiques 3


SMN

� Complication traitements antipsychotiques / lithium

� Incidence faible : 0,02 à 2,5 %

� 20 % de mortalité

� Analogies cliniques avec HM mais différences : agents déclenchants, durée d’évolution, absence de caractère familial

� Pas de mécanisme commun avec l’HM

� Pas de risque anesthésique

Adnet P et al. Neuroleptic malignant syndrome. Br J Anaesth.

2000 ; 85 : 129-35

1. Hyperthermie 2. Rigidité musculaire 3. Instabilité SNA 4. Altération état mental


Physiopathologie SMN

� 2 théories

� 1) Blocage récepteurs dopaminergiques : � Hypothalamus : բ dissipation chaleur, altération du fonctionnement du centre

thermorégulateur

� Striatum : ա production de chaleur par rigidité musculaire (syndrome extrapyramidal)

Æ Hyperthermie

� 2) Toxicité musculaire directe : � Libération de calcium

� Contraction musculaire permanente

� ա métabolisme musculaire

Æ Hyperthermie


Clinique SMN

� Patient sous neuroleptique

� Délai d’apparition : quelques jours

� Hyperthermie > 38°C

� Hypertonie généralisée des membres ou simple rigidité du cou

� Troubles neurovégétatifs

� Troubles de conscience

� Facteurs de risque :

� Doses élevées

� Déshydratation

� Atcd SMN

� Administration parentérale

Hanna J et al. Hyperthermie du syndrome malin des neuroleptiques, du

syndrome sérotoninergique, ou liée à l’ecstasy : approche thérapeutique.

Réanimation 2001 ; 10 : 412-7


Traitement SMN

1. Arrêt des neuroleptiques

2. Traitement symptomatique : hydratation, nutrition, refroidissement

3. Prévention des complications : (pneumopathie d’inhalation, maladie thrombo-embolique, insuffisance rénale)

� Urgence médicale Æ soins intensifs

� Traitement pharmacologique :

� Bromocriptine : voie orale - 7,5 à 60 mg/jr - EI : nausées, hypoTA, délire

� Dantrolène : voie parentérale 1 à 2 mg/kg - EI : hépatotoxicité

� Benzodiazépines : action de courte durée sur agitation / rigidité

� ECT : non recommandé (arythmies auriculaires, FV, ACR)

� Durée des symptômes : 5 à 10 jours

� Réintroduction neuroleptiques, risque récidive …

Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome : Review of response to therapy.

Arch Intern Med 1989 ; 149 : 1927 – 31

Davis JM et al. Electroconvulsive therapy in the

treatment of the neuroleptic malignant syndrome.

Convuls Ther 1991 ; 7 : 111- 20


Syndrome sérotoninergique 4


Syndrome sérotoninergique

� Hyperthermie médicamenteuse toxique

� Conséquence interaction médicamenteuse ++

� IMAO-A et IRS

� IMAO et ATD imipraminiques ou tricycliques

� Ou ingestion massive / monothérapie

� Pas de relation dose / gravité

� Pas de susceptibilité familiale

� Diagnostic difficile

� Incidence ? Baubet T, Peronne E. Le syndrome

sérotoninergique : revue critique de la littérature.

Rev Méd Interne 1997 ; 18 : 380 – 387

Hanna J et al. Hyperthermie du syndrome malin des neuroleptiques, du syndrome

sérotoninergique, ou liée à l’ecstasy : approche thérapeutique. Réanimation 2001 ; 10 : 412-7


Physiopathologie SS

1) њ�ƉƌŽĚƵĐƚŝŽŶ�ĚĞ�ƐĠƌŽƚŽŶŝŶĞ�

2) њ�ƌĞůĂƌŐĂŐĞ�ĚĞ�ůĂ�ƐĠƌŽƚŽŶŝŶĞ�

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Æ Stimulation excessive et toxique de la transmission sérotoninergique

Mills KC. Serotonin syndrome. Crit Care Med 1997; 13 : 763 – 79


Clinique SS

� Troubles de la conscience � Confusion

� Agitation

� Coma

� Troubles dysautonomiques � Hyperthermie

� Sueurs profuses

� Mydriase

� Tachycardie

� Instabilité tensionnelle

� Troubles neuromusculaires � Convulsions

� Hypertonie

� Hyperreflexie

� Myoclonies

� Rhabdomyolyse

Hanna J et al. Hyperthermie du

syndrome malin des neuroleptiques, du

syndrome sérotoninergique, ou liée à

l’ecstasy : approche thérapeutique.

Réanimation 2001 ; 10 : 412-7


Traitement SS

1. Arrêt des médicaments sérotoninergiques

2. Traitement symptomatique : refroidir, paracétamol, bzd

3. Prévention des complications

4. Agents antisérotoninergiques (méthysergide et cyproheptadine)

5. Evaluer la réintroduction d’un traitement par psychotropes

� Urgence médicale Æ soins intensifs

� Formes modérées : évolution favorable en 24-72h

� Formes graves : 42% soins intensifs, 24 % intubation/ventilation, voire décès

� Aggravation par BROMOCRIPTINE

� Pas d’intérêt du DANTROLENE


Différentiel SMN / SS

� SMN :

� Rigidité musculaire + hypertonie

� Bradykinésie

� Progressif

� Prise de neuroleptique

� SS :

� Pas de bradykinésie

� Myoclonies

� Rapide

� Médicament interférant avec la sérotonine

Montastruc JL et al. Syndrome malin des neuroleptiques et

syndrome sérotoninergique : diagnostics positifs et différentiels et

étiologies médicamenteuses. La lettre du Pharmacologue, 2000 ;

14 : 164 – 169


CONCLUSION


En résumé …

Mécanisme périphérique : - HMA - SMN

Blocage dopaminergique : SMN њ�^ĠƌŽƚŽŶŝŶĞ�͗�^^

њ�d°��ĐĞŶƚƌĂůĞ�͗�,ĞĂƚ�ƐƚƌŽŬĞ


En résumé …

HM anesthésique Hyperthermie d’effort

Syndrome Malin Neuroleptiques

Syndrome Sérotoninergique

Traitement symptomatique

REFROIDIR ++ : T°C < 38,5 °C Remplissage vasculaire, hydratation

Traitement spécifique

DANTROLENE 2,5 mg/kg

- Bromocriptine (Dantrolène ?)

(Méthysergide, Cyproheptadine ?)

Mesures associées Arrêt des halogénés O2 100%

Arrêt de l’effort Arrêt des neuroleptiques

Arrêt des sustances sérotoninergiques

Prévention complications

Insuffisance rénale, maladie thrombo-embolique, pneumopathie d’inhalation

Ne pas faire Inhibiteurs calciques (verapamil)

- ECT Bromocriptine Dantrolène

A distance Tests de contracture Prévention Education

Réévaluer traitement neuroleptique

Réévaluer traitement psychotrope

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