Hyperactivité vésicale rebelle (non neurologique)

Traitement médical

Dr Marianne de Sèze

Unité d’Evaluation et de Traitement du Handicap Urinaire

Service de Médecine Physique et de Réadaptation, CHU Bordeaux

Première journée de FMC Sifud-PP, Institut Pasteur, Paris 2008

Traitement médical de l’hyperactivité vésicale rebelle

Les enjeux

Préjudices de l’hyperactivité vésicale rebelle

-Fonctionnel: conséquences des troubles mictionnels irritatifs sur la qualité de vie

-Mixte: fonctionnel et organique, si association de l’HAVR à un mode mictionnel à

risque ou de hautes pression du détrusor.

Prise en charge thérapeutique guidée par l’impératif de répondre à l’un et/ou

l’autre de ces enjeux, et harmonisée autour du choix d’un mode mictionnel adapté

et sécurisant.

Traitement médical

- Répond majoritairement au préjudice fonctionnel: arsenal riche de moyens oraux,

endovésicaux, fonctionnels.

- Peu d’arguments pour garantir effet préventif et efficacité à long terme si

pronostic organique mis en jeu: recours aux moyens chirurgicaux

Pharmacologie orale de l’hyperactivité vésicale rebelle

Dépassement des doses maximales autorisées d’anticholinergiques

Intérêt de la titration individuelle de dose suggéré par études multicentriques 1-5

augmentation hebdomadaire posologie jusqu’à meilleur ratio efficacité/tolérance

# 2 à 3 X posologie usuelle: >80 % d’efficacité incluant continence complète

(Oxybutynine IR/ER/TDS, Tolterodine IR,Darifenacine, Solifenacine)

Risque majoration aux effets secondaires 1-5

ES majoré avec oxybutynine IR, mais peu d’arrêt de ttt. Tolérance satisfaisante pour

formulation ER

HAV neurogène: tolérance superposable aux posologies usuelles (Ceris )6

Surveillance ++ rétention urinaire recommandée

Surveillance interaction chez sujets polymédiqués

Adaptation du traitement anticholinergique

1 Mc Diarmid 2003, Cur Urol Rep 4:446; 2 Andersson 1999, J Urol 161:1809; 3Gleason 1999, Urology 54:420; 4

Dmochowski 2002, J Urol 168:580. 5 Hay-Smith 2007, Cochrane. 6 Menarini 2006, Int J Clin Pharmac Ther 44:623.6

Pharmacologie orale de l’hyperactivité vésicale rebelle

Association d’anticholinergiques

Intérêt rapporté chez le neurologique en sondages intermittents 1

Peu de données chez le patient non neuro en miction spontanée: envisageable avec

titration et surveillance résidu chez sujet sans risque interactions

Fenêtres thérapeutiques: intérêt d’une resensibilisation des récépteurs

cholinergiques après sevrage thérapeutique. Travaux en cours (P Raibaut, G Amarenco et al)

Combinaisons thérapeutiques

Agents adrénergiques: Quelques travaux supportant intérêt association

anticholinergiques /alpha-bloquants dans HAVR post-obstructive ou non 3-5

… mais pertinence de l’association non validée par méta-analyses 6

Reprogrammation mictionnelle ou rééducation périnéale: supériorité association aux

anticholinergiques vs monothérapies 7

Adaptation du traitement anticholinergique

1 Horstmann 2006, NeuroUrol Urodyn 25:441 ; 3 Lee 2004, BJU Int 94:817; 4 Abrams 2007, BJU Int 100: 987; 5 Serels 1998, NeuroUrolUrodyn 17:31; 6 Novara 2006, Eur Urol 50:675); 7 Alhasso/Cochrane 2007

Tricycliques/alpha-bloqueurs/ inhibiteurs calciques

Revue Cochrane 2007: Pas d’évidence pour intérêt > anticholinergiques 1 ,

… mais pas d’essai dans population purement HAVIR.

Gabapentine:

Etudes de faible niveau de preuve,

Efficacité clinique rapportée chez près de 50% de patients HAVR et nyctiurie

(moyenne 600 mg, progressivement, 100 à 3000), tolérance acceptable 2

Mécanisme d’action supposé déafférentation fibres C (modèle animaux douloureux) 4

Hormonothérapie:

Pertinence thérapeutique encore controversée

Méta-analyse : bénéfice sur troubles mictionnels irritatifs et CVF versus placebo,

voie locale>systémique3.

Effet thérapie combinée peu documenté.

1 Cochrane Roxburgh 2007; 2 Kim 2004 Int Braz J Urol, 30:275; 3 Cardozo 2004 Acta Obstet Gynecol Scand 83:892;

4Stanfa 1997, Neuroreport, 8:587.

Alternatives orales aux anticholinergiques dans l’HAVR

Sérotoninergiques:

Duloxetine (inhibiteur recapture sérotonine et noradrénaline): 1 RCT, 306 femmes,

HAV sans IU d’effort, 2x40 à 60 mg, 12 sem [4 puis 8 semaines, poso croissante).

Supériorité clinique (délai intermictionel, IUI, Plk, I-Qol) vs placebo,

pas modification significative RPM, nyctiurie,CVF et VR ni RPM

Même efficacité si symptomatologie clinique pure ou associée à hyperactivité

détrusor (pas de profilométrie).

Efficacité croissante au fil du temps, max réponse à partir 5ème semaine (effet dose, effet temps?)

ES> placebo (79% vs 56%), max 4 semaines (nausée/30%, séch b/16%, vertige 14%,

constipation,, insomnie,fatigue). Arrêt de ttt sous duloxetine>placebo (41% vs 22%)

Doses moindres (20 à 40mg/j) sans bénéfice vs placebo ou vs 10 mg oxybutynine.

Pas de données dans HAV strictement ‘rebelle’ 1 .

Non disponible en France

Antagonistes spécifiques 5-HT1A-7: pas de preuve d’efficacité dans l’HAV2

1 Steers 2007 BJU Int,100:337; 2 Lazzeri 2006;Int Braz J Urol 32:620.

Alternatives orales aux anticholinergiques dans l’HAVR

Antagonistes NK1 (tachykinines) RCT Aprepitant vs placebo: amélioration

troubles irritatifs mais non continence dans HAV postménopausique.1

Ouvreurs canaux potassiques (réduction influx calcique et contractilité détrusor)

Premier essai contrôlé vs placebo dans l’HAVR (ZD09467), multicentrique, 189

patients, : tolérance satisfaisante mais pas de bénéfice clinique ni qualité de vie2

(effet in vitro et urodynamique démontré chez l’animal)

Molécules en développement 3: résultats précliniques ou phases 2 encourageants

Inhibiteur sélectif recapture norepinephrine (reboxetine)

AINS (anti-prostaglandines et anti-glutamate)

Beta-3 agonistes (solabegron)

Tramadol (opioïde, inhibiteur recapture sérotonine et NE)

Agonistes gabaergiques (tigabine): interaction récepteurs gaba B médullaires et

fibres C sous/urothéliales 2

Perspectives thérapeutiques

1 Green J Urol 2006,176:2535. 2 Chapple Eur Urol 2006:49:879.3 Lazzeri 2007, Eur Urol 5:250.

Alternatives orales aux anticholinergiques dans l’HAVR

Pharmacologie intravésicale de l’hyperactivité vésicale rebelle

Anticholinergiques:1-3

Bénéfice clinique et urodynamique rapporté dans l’HAVR neurogène , mais validation pauvre

chez patient non neurologique

Tolérance meilleure que voie orale (moindre passage hépatique),

…Efficacité brève nécessitant instillation pluriquotidienne et absence de formulation

commercialisée en France ttt marginal de l’HAVR

Anesthésiques:1-3

Blocage des CNID induite par stimulation chimique et électrique démontré in vitro.

Dispositifs d’instillation commercialisé, effet bref et inconstant: ttt marginal

Opioïdes:4-5

Nociceptine, agoniste récepteurs OP4, désensibilisant afférences vésicales exprimant TRPV1.

Intérêt à court terme dans l’HAVR neurogène (clin et urodyn > au placebo), mais pas dans

l’HAVR non neurogène.

1Fowler 2000, Urology 55:60; 2 Ouslander 2004, N Eng J Med 350:786. 3 Lose 2000, BJU Int 87:767.

4 Lazzeri 2006;Int Braz J Urol 32:620 5Lazzeri 2001, J Urol 166:2237.

Pertinence thérapeutique non établie dans l’HAVR non neurogène

Nouveaux mode de délivrance et vecteurs endovésicaux à l’étude

Pharmacologie intravésicale de l’hyperactivité vésicale rebelle

Neurotoxiques des fibres afférentes peu/pas myélinisées impliquées dans

l’exagération du réflexe mictionnel après irritation chimique, obstruction sous

vésicale ou lésion neurologique.

Action désensibilisante sans abolition des capacités contractiles: intérêt pour

préservation contractilité détrusor.

Indication princeps: HAVR neurogène. Pertinence thérapeutique établie si

indication ciblée

Résultats dans l’HAVR non neurogènes moins probants et protocoles

thérapeutiques encore mal définis.

Vanilloïdes (Capsaïcine, Resiniferatoxine)

Pharmacologie intravésicale de l’hyperactivité vésicale rebelle

Résiniferatoxine

Bénéfice supérieur au solvant sur impériosité et continence dans HAVIR après instillation

unique à forte dose (100 ml RTX 50nM/10% éthanol)1-3

et sur continence après instillations répétées (1/sem/4sem) à faibles doses (populations

disparates, pb techniques…) 4

Possible valeur prédictive du taux de TRPV1 muqueux et sous muqueux 4

Capsaïcine: intérêt démontré dans HAVR neurogène mais pas de validation dans l’HAV

idiopathique ni secondaire

En pratique…

Avantages: faisabilité instillation intravésicale ambulatoire, 60 minutes; Respect de la

contractilité du détrusor;

Inconvénients: Tolérance imparfaite si administration en solution alcoolique, molécules

hors AMM réservées à certains CHU.

1.Silva 2007, BMC Urol, 7:9; 2.Kuo 2004, J Urol 176:641; 3.Apostolidis 2006, Eur Urol 50:1299;

4. Liu 2007, BJU Int 100:1086.

Vanilloïdes

Vanilloïdes plutôt réservés aux patients neuro, protocoles thérapeutiques

• Intérêt thérapeutique de la stimulation électrique périphérique en urologie connu

depuis près de 30 ans

– Sites et modalités multiples (Stimulation implantée pudendale ou sacrée,

stimulation endocavitaire, stimulation transcutanée, Stimulation magnétique

sacrée…

– Effets aigus cliniques ou urodynamiques majoritairement rapportés

– Mais

• pertinence fonctionnelle et maintien à long terme encore rarement

démontrés

• faisabilité des modes de stimulation souvent contestable

• Développement récent de modalités de stimulation externe non invasive

administrable à domicile ou en cabinet médical simple

Arguments croissants en faveur intérêt neurostimulation tibiale postérieure

Electrostimulation externe et hyperactivité vésicale rebelle

Principe

Stimulation du nerf tibial postérieur à la cheville

à l’aiguille percutanée ou électrode adhésive transcutanée

Nerf mixte, contingent de fibres L4-S3, originaires de

segments impliqués dans l’innervation périnéale et vésicale.

Mode d’actionInhibition centrale motoneurones vésicaux préganglionnaires,

Interaction sur inter neurones segmentaires

Action sur voies lemniscales de la colonne médiane dorsale

Suppression phénomènes d’amplification centrale (noyau caudé)

Neurostimulation tibiale postérieure et hyperactivité vésicale rebelle

Voie percutanée à l’aiguille électrode implantée

Séances de 30 minutes, 1à 3/semaines, au moins 12 séances

Milieu médicalisé, Appareillage non disponible en France

Voie transcutanée par électrodes adhésives

Stimulation quotidienne (20’) à domicile, auto-administrée,

3 mois.

Appareil disponible et inscrit à la LPR, location ou achat

Stimulation aigue

Effet cystomanométrique démontré

dans l’HAVR idiopathique et neurogène1,2

CVF/volume réflexe

1 Amarenco 2003, J Urol,169:22102Andrews 2003, J Urol 170:926;3 Soomro 2001,J

Urol 166:146;4Van Balken 2001, J Urol

166:914;5Govier 2001, J Urol 165:1193; 6VanVandoninck 2003, NeuroUrol 22:227. 7Van

Balken 2006 Eur Urol 49:360;2006

Neurostimulation tibiale postérieure et hyperactivité vésicale rebelle

Stimulation chronique3-7

Résultats convergents des études cliniques

multicentriques, adultes/enfants

Bénéfice significatif continence et HAV 60 à 80% (jusqu’à 55% continents)

Amélioration qualité vie, // à garnitures

CVF/volume réflexe,

Rares disparitions CNID

Meilleures réponses si symptomatologie

essentiellement clinique 6

Moindre réponse si altération ++ qualité

vie (particulièrement items santé mentale)7

• Peu de données sur le suivi à long terme après une session thérapeutique

• Intérêt suggéré des traitements séquentiels dans l’HAVIR 1

• Réapparition des troubles après 6 semaines d’arrêt chez 2/3 des patients,

• Efficacité du renouvellement des séances chez 82% patients

• En pratique…

Traitement simple, atraumatique, conservateur, adaptable

Pas d’ES systémiques ni interactions médicamenteuses (grossesse, âge, enfant)

Rares contre-indications rares (pace maker)

Appareil transcutanée disponible et pris en charge en France

A retenir en seconde intention avant toute prise en charge invasive dans l’HAVR

• Modalités des répétitions des cycles à préciser

Faisabilité ++ si transcutanée

Perspective amélioration voie percutanée : Etude pilote 2

électrode implantée + stimulation magnétique externe, 3 par

semaine à domicile: 70% maintien efficacité clinique à 1 an

Neurostimulation tibiale postérieure

1 Van der Paal 2006, BJU Int 97:547; 2 Van der Paal 2006, Int Neuromod Soc, 9(2): 163.

Stimulation magnétique externe:

Siège avec aimant et système refroidissant induisant un champ

magnétique sacré. Anus au centre de l’aimant (contraction).

Effet urodynamique aigu: suppression CNID volo-induite 3

Stimulation chronique (2/sem/6sem): Effet urodynamique

(CVF, PD), mais pas de bénéfice clinique et contraintes ttt50% arrêt 4

Pas d’intérêt thérapeutique mais aide possible pour prise de conscience muscles périnéaux 5

Electrostimulation externe et hyperactivité vésicale rebelle

1 Malm-Buatsi 2007, Urology 70:980; 2 Bower 2001, J Urol 166:2420. 3 Mc Farlane 21997, Brit J Urol 80:734;

4 Bradshaw 2003; 91:810; 5 Van der Zalm 2006, BJU Int 97:1035;

Stimulation électrique transcutanée sacrée 1,2

Electrodes adhésives en regard foramen sacré. Stimulation biquotidienne 20 à 60’.

Bénéfice clinique sur urgenturie/pollakiurie mais moindre sur continence dans

HAVR de l’enfant.

Maintien à long terme et intérêt chez l’adulte méconnu.

Traitement médical de l’hyperactivité vésicale rebelle

Algorithme

Préalable à tout traitement médical de l’HAVR:

Analyse facteurs environnementaux et comportementaux

Définition des objectifs thérapeutiques

Première ligne de traitement= pharmacologie orale

Titration individuelle des anticholinergiques

Pas d’argument probant en faveur agent oral efficace de seconde ligne , gabapentine

Association alpha-bloquants/gabapentine

Intérêt de l’association à agents visant cibles non-cholinergiques à définir

Stimulation tibiale postérieure transcutanée

En première ligne si risque intolérance pharmacologie

En seconde si échec thérapies orales

Place des thérapies endovésicales encore marginale chez patient non neurologique:

perspectives d’amélioration faisabilité et durée d’efficacité en développement.

Recours au traitement chirurgical demeure de troisième ligne si préjudice organique

mal contrôlé et/ou retentissement fonctionnel persistant après échec modalités médicales.