Hormonologie - Association des Etudiants en Médecine … · La synthèse et la sécrétion de GnRH...

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Hormonologie - Reproduction Physiologie de l'axe gonadotrope

14/04/16CAUBIT LucyCHARLES Marie CR :Paul SEISSONHormonologie-ReproductionDr BOULLU24 pages

Physiologie de l'axe gonadotrope

Plan

A. GénéralitésI. Fonction exocrine et endocrineII. Axe gonadotropeIII. Principales actions gonadiques

B. Différenciation sexuelleI. IntroductionII. Différenciation sexuelle in uteroIII. Différenciation post natale

C. Fonction gonadique masculineI. SécrétionII. ActionIII. Effets d'un déficit en testostérone

D. Fonction gonadique féminineI. Particularités de la fonction gonadique féminineII. Généralités sur les hormones ovariennesIII. ŒstrogènesIV. ProgestéroneV. Épisode de la vie génitale d'une femme

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A.Généralités

I. Fonction exocrine et endocrine

Les gonades ont une double fonction. La fonction exocrine correspond à la production de gamètes qui sont libérées dans le tractus uro-génital et

permettent la fonction de fécondation.La fonction endocrine consiste à synthétiser et sécréter des hormones gonadiques nécessaires à des grandes

fonctions de l'organisme, et pas uniquement à la reproduction.

II. Axe gonadotrope

Système d'axe à trois étages.

Les hormones hypothalamiques sont synthétisées dans le noyau arqué. C'est la GnRH (ou LHRH) qui va agir auniveau de l'anté-hypophyse sur les cellules gonadotropes. Celles ci sécrètent deux types d'hormones : FSH et LH.Ce sont des gonadostimulines qui agissent sur les gonades pour permettre la mise en place des fonctions exocrineset endocrines des gonades.

Le rétrocontrole hormonal est le plus souvent négatif, mais chez la femme le rétrocontrole devient positif à unmoment du cycle. Il s'effectue à partir des gonades sur les hormones hypophysaires et hypothalamiques.

L'axe gonadotrope est très influencé par des facteurs externes.

1) La GnRH

Elle sécrétée par les neurones du noyau arqué. C'est une sécrétion pulsatile ; si elle ne se fait pas normalementcela induit des pathologies. Une fois sécrétée elle va passer dans la circulation porte hypophysaire pour aller at-teindre les cellules gonadotropes pour stimuler la sécrétion de LH et FSH.

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La synthèse et la sécrétion de GnRH vont être influencées par des facteurs qui vont modifier la fréquence ou l'am-plitude des pulses : - stress physique ou lié à des problèmes psychologiques- variations pondérales (anorexie mentale, obésité)- sur-entrainement physique (puissant inhibiteur de l'axe)- stimuli sensoriels

2) Gonadotrophines : LH et FSH

Elles sécrétées de façon pulsatile aussi sous l'effet de la GnRH. Ce sont des hormones glycoprotéiques forméesde deux sous unités : une alpha commune et une beta spécifique. L'action est stimulante des gonades pour leurpermettre les fonction exocrine et endocrine.

3) Hormones gonadiques

Il y en a deux types.

Les stéroïdes sexuels sont largement majoritaire. Dérivés du cholestérol, ce sont essentiellement les androgèneschez l'homme (testostérone) et les estrogène (17 β estradiol) et progestérone chez la femme.

Les autres hormones gonadiques : Celles qui sont sécrétées uniquement pendant la grossesse, in utero, et puis deshormones comme l'inhibine qui ont un rôle plus accessoire mais important dans la spermatogenèse.

Le rétrocontrôle par les stéroïdes sexuels est un phénomène très important. Il est toujours négatif pour la testosté-rone et la Progestérone, il est biphasique pour les oestrogènes. Il se fait à l'étage hypothalamus et hypophysaire.

L’inter-conversion des stéroïdes est un phénomène très important :

III. Principales actions gonadiques

L'action est locale ou à distance. Les hormones gonadiques vont permettre d'exercer de grandes fonctions.

• La fonction sexuelle : elles sont indispensable pour la différentiation in utero, l'acquisition des caractèressexuels secondaires à la puberté, l'activité sexuelle...

• Gamétogenèse

• Croissance osseuse

• Composition corporelle : expliquent les différences de masse maigre et masse grasse entre homme etfemme.

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B. Différenciation sexuelle

I. Introduction

Le déterminisme est primitivement génétique. Toutes les étapes ultérieures sont dépendantes des hormones desgonades foetaux.

2 étapes de différenciation :

• in utéro : formation des gonades, acquisitions Caractères Sexuels (CS) Iaires présents à la naissance : OGIet OGE

• post natale : acquisition CS IIaires au moment de la puberté

II. Différenciation sexuelle in utero

Le sexe gonadique déterminé par la nature des gonades : il est dépendant du chromosome y, en particulier dugène sry. A 4 semaines la gonade est indifférencié. Vers S8 elle va se différencier. Si on est porteur du chromosome y lagonade va devenir un testicule, sinon il y a évolution spontanée vers un ovaire.

Le sexe gonophorique correspond à la nature des OGI. Leur nature est déterminé par le fait qu'il y ait présence ouabsence d'un testicule et de ses hormones qui guident l'évolution des canaux indifférencié à partir de S8.

2 systèmes de canaux indifférenciés :

• canaux de Wolff : formation des OGI masculins : épididyme, déférent, vésicule séminale• canaux de Muller : formation des OGI féminins : trompe, utérus, tiers supérieur du vagin.

Le testicule foetal produit deux types d’hormones :

• Testostérone (synthétisée par les cellules de Leydig) et son dérivé DHT permet la persistance des canauxde Wolff et donc le développement des OGI masculins

• HAM (Hormone anti mullérienne, synthétisée par la cellule de Sertoli) permettant la régression des ca-naux de Muller c'est à dire le non développement des OGI féminins.

Le sexe phénotypique correspond à la nature des OGE. Il est déterminé par la présence ou absence de T et DHTproduites par le testicule foetal. Présence -> phénotype masculin. Absence ->phénotype féminin

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III. Différenciation post natale

C'est l'acquisition CS II à la puberté. Elle se fait sous l'influence des stéroïdes sexuels et surrénaliens.

Chez l'homme la testostérone permet, à la puberté, de modifier les OGI et OGE, d'acquérir une pilosité de typemasculin, la mue de la voix, la virilisation des comportements et les modifications de la composition corporelle.

Chez la femme l’œstradiol surtout et la progestérone permettent les modifications des OGE et OGI, le développe-ment mammaire, l'acquisition de la pilosité de type féminin, l'apparition des règles, ainsi que la féminisation ducomportement et de la composition corporelle.

C. Fonction gonadique masculine

I. Sécrétion

Le principal androgène testiculaire est latestostérone, synthétisée sécrétée enquantité importante par les cellules deLeydig (4 à 9mg/jour chez l'hommeadulte).

La testostérone peut être transformé en undérivé encore plus actif, la DHT dans lestissus contenant la 5 α réductase. LaDHEA et la Δ4 androstenedione. Ce sontdes androgènes moins actifs produit parles testicules et surrénales.

Il existe des mécanismes d’inter conver-sion des androgènes.

Chez l'homme c'est exclusivement la LHqui permet d'assurer la fonction endocrinede la gonade c'est à dire la production de testostérone. Celle ci effectue un rétrocontrôle négatif sur la LH et surla GnRH.

Il y a beaucoup de variations de sécrétions au cours de la vie d'un individu.

• Au cours de la période foetale la sécrétion débute des S8. Elle est indispensable pour permettre la forma-tion des testicules et CS I.

• Pendant l'enfance, la sécrétion basse car il y a une mise au repos de l'axe.

• Période pubertaire : reprise progressive de l'activité de l'axe avec une sécrétion pulsatile des hormones(d'abord la GnRH puis la LH) permettant le développement pubertaire (apparition des CS II vers 12-13 anschez le garçon)

• A l'age adulte concentrations importantes et indispensables pour la spermatogenèse et le maintien des CSII.

• Vieillissement : diminution mais persistance de sécrétion avec l'age (andropause pas équivalent de la mé-nopause car diminution mais pas d'extinction de la sécrétion)

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La FSH permet la fonction exocrine. Le rétrocon-trôle négatif sur cette FSH se fait par la testosté-rone mais surtout par inhibine.

II. Actions

• acquisition des CS I

• acquisition des CS II à la puberté :

➔ développement des OGE : la verge s'allonge et s'épaissie, pigmentation au niveau des parties génitales etle scrotum qui va devenir plissé.

➔ développement des OGI : prostate et vésicule séminale augmentent de volume➔ augmentation et modification de la pilosité : poils deviennent épais et pigmentés : pilosité pubienne (losan-

gique), axillaire, facial, des membres et du torse.➔ modifications de la peau qui va devenir plus épaisse avec hyper séborrhée et mue de la voix➔ accélération croissance puis arrêt (soudure des cartilages de conjugaison)

• activité sexuelle : érection et éjaculation

• acquisition de la fertilité : spermatogenèse efficace.

Chez l'homme on a un modèle bicompartimental : la cellulede Leydig possède le récepteur à la LH. Lorsque la LH s'y fixecela induit la production de testostérone. La cellule de Sertolipossède le récepteur à la FSH et lorsque la FSH s'y fixe cela in-duit la production d'inhibine et d'ABP (permet le transport desandrogène).

Il y a une communication entre ces deux compartimentspuisque l'ABP traverse la barrière hémato-testiculaire (BHT)pour rejoindre la testostérone et la testostérone peut traverser laBHT dans l'autre sens pour venir participer à la gamétogenèse.

Les autres actions :

• effets sur la composition corporelle ➔ augmentation de masse et force musculaire (mécanisme d'anabolisme protidique.) ➔ répartition androïde des graisses

• effets psychiques ➔ libido masculine➔ caractères plus agressifs

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III. Effets d'un déficit en testostérone

C'est ce qu'on appelle hypogonadisme ou hypotestostéronémie. Retrouvé dans différentes circonstances :

• orchidectomie bilatérale : on enlève chirurgicalement les deux testicules (origine basse)• orchidectomie chimique (castration chimique)• pathologies hypothalamo-hypophysaire avec une destruction ou une compression empêchant la sécrétion

de LH et donc de testostérone (origine haute)

Signes cliniques

Si on a un déficit de survenue précoce :- anomalie de différenciation des OGE et OGI- un retard pubertaire.

Si survenue à l'age adulte :

- troubles de l'érection, impuissance, atrophie testiculaire- troubles de fertilité : hypo ou infertilité- diminution de la pilosité et de la masse musculaire, voix aiguë.

Sémiologie biologique

Si on suspecte un hypogonadisme on fait une prise de sang. On retrouve donc une testostérone basse. Pour s'orien-ter et trouver une étiologie, on se sert du taux de LH.

• Si la LH est très élevé, il y a une levée du rétrocontrôle et donc c'est une origine basse. Le testicule dys-fonctionne.

• Si la LH est basse, c'est probablement une cause centrale hypothalamo-hypophysaire ; il faudra aller faireune IRM de cette région.

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D. Fonction gonadique féminine

I.Particularités de la fonction gonadique féminine

Les différences par rapport au testicule :

On a une structure unique mais bifonctionnelle. Cette structure unique est le follicule ovarien qui se transformeultérieurement en corps jaune (CJ) en deuxième partie de cycle.

De plus il y a une activité cyclique et discontinue : le cycle menstruel.

L'ovaire assure la production exocrine (ovocyte tous les 28j) et la fonction endocrine : production double (estro-gènes et progestérone), cyclique des hormones ovariennes modifiant de façon cyclique les organes sexuels.

Un cycle normal fait 28 voir 30 jours. Lepremier jour est le premier jours desrègles, le 14ème jour est l'ovulation. Le28ème jour est le dernier jour du cycle.

La phase folliculaire correspond à la pé-riode ou on va avoir un développementcyclique des follicules.

L a phase lutéale correspond à la forma-tion du corps jaune qui va dégénérer s'iln'y a pas de grossesse : c'est la lutéolyse.

Il y a des modifications en miroir en fonc-tion de la période du cycle. Il y a d'abordles règles, puis une prolifération de l'endo-mètre et dans la deuxième partie du cyclel'endomètre devient sécrétoire.

Pendant le cycle on a des variations cy-cliques des gonadotrophines induisantdes modifications des hormones ova-riennes et en retour ces variations in-fluences celles de la LH et de la FSH.Tout ceci nécessite une régulation trèsfine.

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II. Généralités sur les hormones ovariennes

1) Deux types d'hormones

• Oestrogènes : le représentant principal est le 17beta oestradiol (E2) est le principal produit par l'ovaire endehors de la grossesse. Il y a d'autres estrogènes moins actifs E1 : estrone est stockée en grande quantitédans le tissu adipeux et peut être converti en E2 si besoin. L'E3 joue un rôle important pendant la gros-sesse.

• Progestérone : Hormone de la phase lutéale + mécanisme d’inter conversion des stéroïdes.

2) Variation de sécrétion et action au cours de la vie

• Période foetale : pas de sécrétion ovarienne et le développement en ovaire est due à l'absence de gène sry.L'acquisition des CS I féminins se fait grâce à l'absence de testostérone et d'AMH. Par contre la folliculo-génèse débute très tôt, à la 16ème semaine

• Enfance : axe gonadotrope fonctionnel à la naissance et persistance jusqu'à 2 ans puis mise au repos.

• Puberté : augmentation progressive de l'activité de l'axe (GnRH puis LH FSH, puis la sécrétion estrogé-nique). La sécrétion oestrogénique permet la puberté à 10-11 ans. Le début, l'initiation des cycles se faitgrâce aux oestrogènes. (Ce n'est pas la progestérone : pour avoir de la progestérone, il faut avoir descycles)

• Age adulte : période d'activité génitale. La sécrétion est importante avec cette particularité d'activité cy-clique.

• Vieillissement : diminution progressive puis arrêt total des sécrétions d'oestrogènes et progestérone ; c'estla ménopause.

3) Régulation de la sécrétion

Au niveau de l'axe gonadotrope, il y adouble commande hypophysaire : on a be-soin de la LH et de la FSH pour assurerles fonctions exocrine et endocrine. Celanécessite une coordination importante dessécrétions.

Les oestrogènes et la progestérone as-surent un rétrocontrôle négatif sur l'anté-hypophyse et l'hypothalamus.

Il va pouvoir devenir positif à un momentdu cycle pour les oestrogènes.

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III. Œstrogènes

1) Synthèse

Elle se fait principalement par le follicule ovarien. De la périphérie vers lecentre, on a : - cellules de la thèque

- cellules de la granulosa- ovocyte au centre.

Avant l'ovulation ce sont les follicules en croissance qui assurent la synthèse etla sécrétion des oestrogènes grâce à une coopération des cellules de la thèque etde la granulosa.

Après l'ovulation le follicule devient le CJ et ce sont les cellules lutéales qui vont prendre le relai et sécréter lesoestrogènes.

Pendant la grossesse ils sont synthétisés en très grande quantité par le placenta.

Il y a la possibilité de conversion des androgènes produits par la thèque en oestrogènes dans la granulosa grâce àl'aromatase.

2) Sécrétion

Elle est importante mais elle est plus faible quantitativement que la sécrétion de testostérone chez l'homme. Il y aune production journalière d'E2 de 0,1 à 1 mg/jour en fonction des variations cycliques chez la femme adulte.

La différence c'est le contrôle par les gonadotrophines hypophysaires à la fois LH et FSH.

La thèque exprime le récepteur à la LH. Quand elle sefixe sur son récepteur cela induit la sécrétion d'andro-gènes qui vont traverser la barrière pour arriver dans lescellules de la granulosa qui vont lier la FSH. Grace àcette dernière, l'aromatase peut transformer la testosté-rone en E1(qui peut ensuite être transformée en E2).

On a donc la aussi un modèle bi-compartimental maisavec la nécessité de coopération de la LH et de la FSH.

3) Actions

Sur les voies génitales

➔ Utérus• myomètre : prolifération et développement des cellules musculaires. A la puberté il augmente de taille. Fa-

vorisent la contractilité de l'utérus• endomètre : prolifération et épaississement de la muqueuse utérin, la multiplication et l'allongement des

glandes, l'oedème du chorion et la prolifération des vx droits (1ere phase du CM)• trompes : augmentation sécrétions glandulaire et péristaltisme tubaire• col utérin : développement des glandes sécrétion abondante de la glaire cervicale (fluide et filante), ouver-

ture de l'orifice externe du col utérin.

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➔ Vagin : développement épithélium, desquamation cellules, sécrétion glandulaires permettant l'humidifica-tion et la lubrification (frottis vaginal évalue l'imprégnation oestrogénique)

➔ Vulve : développement des petites lèvres, augmentation des sécrétions des glandes de Bartholin

Sur les seins

• augmentation globale de volume des seins à la puberté• multiplication, allongement et ramification des canaux galactophores, augmentation de vascularisation et

perméabilité des vx, épaississement et oedème du tissu conjonctif glandulaire.

Sur l'os

• au moment de la puberté : action sur les cartilages de conjugaison, augmentation de la vitesse de crois-sance des os en longueur puis permettent l’arrêt de la croissance par la structure des cartilages.

• après la puberté : accroissement de la masse osseuse et minéralisation

Sur les vaisseaux sanguins : action relaxante sur le muscle lisse artériel (effet protecteur)

Sur la muqueuse vésicale, la peau, les cheveux : effet trophique

Sur les métabolismes et la composition corporelle

Les oestrogènes naturels et synthétiques ont des effets différents.

• Lipides : les oestrogènes naturels permettent l'augmentation du HDL cholestérol (effet protecteur) alorsque les oestrogènes de synthèse diminuent le HDL et augmentent les LDL (effets néfastes). Les oestro-gènes à forte dose peuvent parfois augmenter les TG, globalement c'est pendant la grossesse (par contreles oestrogènes synthétisent augmentent fortement les TG)

• Glucides : augmentation modérée de la glycémie (effet plus marqué avec oestrogènes de synthèse)• Rétention hydro-sodée modérée (+ avec synthétique)• Effet sur la répartition du tissu adipeux (favorisent la silhouette gynoide avec un dépot des graisses sur la

partie inférieure du corps)

Sur le métabolisme et l'action des stéroïdes

• Augmentation des protéines de transport plasmatique des stéroïdes et donc des taux plasmatiques totaux deces hormones

• Régulation de leurs propres récepteurs• Régulation des récepteurs de la progestérone : potentialisation des effets de la progestérone. La présence

d'oestrogène est indispensable à l'apparition des récepteurs de la progestérone. Pour que la progestéronemarche, il faut donc qu'il y ait eu au préalable une imprégnation par les oestrogènes.

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La régulation de la sécrétion d’œstrogène est la plus complexe car elle a un rétrocontrôle biphasique. Lerétrocontrôle s'exerce à l'étage hypophysaire sur la LH et FSH, et à l'étage hypothalamique.Lorsque les concentrations en œstradiol sont faibles ou moyennes (en dessous de 150 pg/ml), en début de cycle,le rétrocontrôle sera négatif.Lorsque les valeurs de ces concentrations augmentent (en deuxième partie de cycle), lorsqu'elles dépassent 150pg/ml, le rétrocontrôle va devenir positif: plu s il y a d’œstrogènes, plus ça va stimuler, plu s le système vas'emballer. Cela explique pourquoi juste avant l'ovulation, on a un pic important de LH et pas des valeurs trèsbasses.

5) Effet d'un déficit en œstrogènes

Hypogonadisme - Hypoestrogénie : peut se voir physiologiquement à la ménopause ou en cas d'ovariectomiebilatérale, de pathologie hypothalamo-hypophysaire avec un déficit en LH-FSH.

-Si déficit de survenue précoce :pas d'influence sur l'acquisition des CS I (in utero, c'est la présence ou absence de testostérone qui dictel'évolution) mais anomalies de développement au niveau des CS II à la puberté.

-Si déficit à l'âge adulte (après une puberté normale): on aura tous les signes à la ménopause :

• aménorrhée (arrêt des règles), bouffées de chaleur• sécheresse vaginale, troubles urinaires• diminution de la masse osseuse (peut aller jusqu'à l'ostéoporose)• augmentation du risque cardiovasculaire (perte de l'effet protecteur)• modification du morphotype (moins gynoïde et plus androïde)

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Sémiologie biologique :

Quand on a un hypogonadisme féminin, les taux d’œstradiol (c'est ce qu'on dose généralement) sont très bas dans le sang que l'origine soit basse ou haute.-Dans la cause basse (ovarienne), le taux de gonadotrophines va être élevé car on a une levée du rétrocontrôle.-Dans l'origine haute, le taux de gonadotrophines va être bas : pas d’œstroG car pas de stimulation par FSH etLH.

IV. Progestérone

1) Synthèse et sécrétion

Sa synthèse ne se fait qu'en deuxième partie du cycle principalement par le CJ (formé à ce moment là) :ce sont les cellules lutéinisées après l'ovulation (acquisition des récepteurs à la LH) issues de la thèque et de la granulosa.Elle est aussi synthétisée par le placenta en grande quantité lors de la grossesseSa production journalière est de 2 à 25 mg, elle est contrôlée par les gonadotrophines hypophysaires : la LH et FSH augmentent la sécrétion de progestérone. Elle est précurseur des autres stéroïdes sexuels

2) Actions

La progestérone a des effets multiples sur de nombreux tissus qui sont des effets fréquents sur la différenciationcellulaire et souvent des effets anti-prolifératifs (anti-œstrogènes).Pour que la PG puisse agir, il faut qu'il y ait eu une imprégnation préalable ou conjointe par les œstrogènes. Lesoestrogènes induisent l'apparition des récepteurs de la PG puis leur augmentation.

Actions sur les voies génitales

La PG prépare la grossesse et sert au maintien de la grossesse. Les antagonistes de la PG provoquent l'avortement(on peut les utiliser dans l’IVG).

• U t érus :Myomètre : effet anti-prolifératif et relaxation utérine (évite l'expulsion de l’œuf). La PG permet la

mise au repos du myomètre pendant la grossesse.Endomètre : la PG entraîne une modification morphologique et fonctionnelle afin de favoriser la

nidation: Les glandes vont devenir contournées et sinueuses et vont sécréter du mucus. Augmentation de lavascularisation (les vaisseaux deviennent spiralés et il y a formation de véritables lacs veineux).

• T ro m pes : diminution du péristaltisme (effet opposé aux œstrogènes).• Col u t ér i n : coagulation de la glaire, fermeture de l'orifice externe.• V ag i n : effet anti-prolifératif au niveau des cellules.•

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Actions sur les seins Différenciation des extrémités des canaux galactophores en acini, permet la préparation à la lactation. Mais letaux de PG très élevé pendant la grossesse bloque la synthèse des protéines du lait (pas de lactation possible tantque la PG reste élevée). Elle bloque la synthèse des protéines du lait.

Actions sur le système nerveux central

Effet relaxant, sédatif, apaisant (les femmes enceintes à fort taux de PG tendent à avoir tout le temps sommeil).Augmentation de la température du corps (décalage de la courbe thermique dans la 2ème partie ducycle: augmentation de la température) : utile pour savoir où une femme se situe dans le cycle menstruel, quandelle a ovulé.

Autres actions

Effet natriurétique modéré (anti-minéralocorticoïdes). • La PG diminue les récepteurs des œstroG et augmente ses propres récepteurs.


Le rétrocontrôle de la PG est toujours négatif et a lieu dans la deuxième partie du cycle sur la LH, la FSH et la GnRH, quand elle est sécrétée de façon importante.

4) Effet d'un déficit en progestérone

C'est ce qu'on appelle l'insuffisance lutéale. Elle peut être associée à un déficit en œstrogènes : ovariectomie bilatérale, ménopause, pathologie hypothalamo-hypophysaire.

Elle peut être isolée : insuffisance lutéale isolée. Pas de survenue précoce possible (la sécrétion de PG ne se fait que quand les cycles menstruels sont réguliers et ovulatoires).

Survenue à l'âge adulte : signes de la ménopause◦ Troubles de l'humeur (anxiété et dépression)◦ Si isolée : infertilité (absence de nidation)

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Sé mi o l og i e b i o l og i que :

Que l'origine soit basse ou haute, la PG dans le sang va être basse, mais toujours interpréter les taux d’œstradiol etde PG en fonction du moment du cycle.-La FSH et la LH vont aussi être basses si l'origine est haute (dysfonctionnement de la commande centrale)-Quand l'origine est basse, les taux vont être variables en fonction des concentrations en œstroG :• S'il y a une carence en œstroG, la FSH et la LH vont être élevées.• S'il y a une insuffisance lutéale isolée, dans ce cas là, l'élévation va être un peu plus modérée.

V . Épisode de la vie génitale d'une femme

1) Puberté

Mod i f i ca ti ons hor m ona l es :

Pendant la puberté, il y a beaucoup de modifications hormonales qui vont permettre l'acquisition des CS II. Avantla vraie puberté, on a la pré-puberté.

– La pré-puberté (7-8 ans): durant laquelle on a la première poussée de pilosité axillaire et pubienne appeléeadrénarche, due à la sécrétion d’androG surrénaliens.

– Puberté (10-11 ans):

Reprise d’activité des neurones à GnRH hypothalamiques qui vont sécréter GnRH de manière pulsatile.• Sécrétion pulsatile régulière de LH d'abord (+++) puis FSH• Ensuite, on a une augmentation progressive de sécrétion d’œstradiol (+++)• Par contre, le taux de PG va rester bas jusqu’aux premiers cycles ovulatoires (quelques mois à 2

ans après l’apparition des premières règles car avant ça les cycles ne sont pas ovulatoires).

Déroulement de la puberté (lié à l’augmentation des œstrogènes +++)• Augmentation de taille et de l'activité des ovaires.• Le développement mammaire (appelé télarche) : C'est le plus précoce. Il se fait progressivement

jusqu'à un développement complet en 2-3 ans. Il est dû au rôle trophique des oestroG qui vontpermettre le développement d'un système de canaux au niveau des seins.

• La pilosité pubienne (appelé pubarche). Elle apparaît 6 mois après le début de la puberté mais defaçon plus précoce que la pilosité axillaire qui est généralement constituée à mi-puberté. Elle est detype triangulaire. Elle implique principalement les androgènes

• Le développement utérin. Il a lieu dès le début de la puberté. On a une croissance du myomètre etun épaississement de l’endomètre (E2). L'apparition des menstruations s'appelle la ménarche et seproduit en général 2 ans après début de la puberté, cycles d’abord irréguliers et anovulatoires, puisovulatoires 2 ans après (PG).

• Modifications de la vulve: humide et pigmentée• Féminisation de la silhouette, apparition de la libido et de l’activité sexuelle

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2) Cycle menstruel

E f fe t s des var i a ti ons cyc li ques des hor m ones ovar i enne s :On a des modifications cycliques des tissus cibles (endomètre, seins), expliquant l’apparition les règles(desquamation de l'endomètre). Les modifications des hormones ovariennes vont impliquer des modifications des rétrocontrôles centraux : variations cycliques de FSH et LH

Réciproquement rô l e m a j eur des var i a ti ons cyc li ques de L H et FSH sur:Le déroulement de la croissance folliculaire et de l’ovogenèseLe contrôle des fonctions endocrines ovariennes

P hase f olliculaire: J1- J14

On a une phase de croissance folliculaire cyclique: on a d'abord recrutement de plusieurs follicules puis sélection d'un seul follicule dominant. C'est l'ovocyte contenu dans ce follicule là qui sera ovulé. Pendant toute cette phase, on a des:

Var i a tions de sécrétion des gonadotrophines :

• En début de phase, les taux de FSH et de LH sont bas, il n’ya pas de rétrocontrôle négatif (levée du rétrocontrôle négatif du cycleprécédent). Ils vont commencer à augmenter progressivement. Ce quiinduit les règles, c'est la chute brutale d’œstroG et de PG. Cette chutebrutale va induire la levée du rétrocontrôle. Donc ici, la FSH et LH commencent à augmenter.- L'augmentation de la LH favorise la sécrétion d’androG par la thèque- La FSH va favoriser le recrutement du follicule dominant et stimulel'aromatase qui va transformer les androG en œstradiol E2, donc augmente la production d’E2.

• En fin de phase folliculaire, on a une diminution de la sécrétion de FSH et LH par mise en jeu du rétrocontrôle (le taux d’œstroG augmente mais modérément, donc il y a un rétrocontrôle négatif et LH et FSH vont baisser). Ce phénomène de diminution surtout de la FSH va permettre de sélectionner le follicule dominant, les autres vont subir l'atrésie. Ce follicule dominant va se développer et va sécréter de plus en plus d’œstradiols.

Variations de sécrétion des hormones ovariennes :

Les œstroG sont bas en début de cycle et vont augmenterprogressivement (production exponentielle d’E2). Vers J10-12, on ades concentrations importantes en œstroG surtout œstradiol (pic àJ13). Cela permet les modifications des organes sexuels :– U t éru s : épaississement de l'endomètre et œdème du chorion,allongement des glandes et vaisseauxdroits, contractilité et péristaltisme des trompes, sécrétion de glairecervicale fluide, ouverture orifice externe du col.– V ag i n : sécrétions ++, muqueuse épaisse, desquamation des cellules mortes.– Se i n s : discrète augmentation de volume (croissance des canaux galactophores)

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P ériode péri- ovulat oire : J13- J15

C'est la fin de la phase de croissance folliculaire cyclique

Variations de sécrétion des gonadotrophines:

-Rôle important du pic ovulatoire de LH, lié à l’inversion du rétrocontrôle de l’E2 qui devient positif en fin de première phase car exposition prolongée à destaux élevés (> 150 pg/ml) d’E2.-Récepteurs de LH toujours présents sur cellules de thèque, apparition aussi desrécepteurs de la LH sur les cellules de la granulosa en fin de phase.

– Transformation morphologique des cellules de la thèque et de lagranulosa → cellules lutéales.– La maturation ovocytaire va se terminer (méiose) car jusque là elleétait bloquée.

Variations de sécrétions ovariennes:

PROGESTERONE

On a un pic d’œstroG avant l'ovulation qui induit la modification du rétrocontrôle et ainsi le pic de LH et FSH.Ensuite on a une rediminution transitoire de synthèse d’œstradiol. Une fois l'ovulation passée, le follicule peut setransformer en CJ qui va commencer à sécréter la PG.

Phase lutéale: J16- J28

T ransformat i on p r og r ess i ve du follicule en CJ cyclique : Si fécondation: maintien du CJ et processus de grossesse, sinon lutéolyse (dégénérescence fibreuse du CJ qui va progressivement disparaître).

V ar i at i ons de sécrét i on des gonadot r oph i nes: On a vu qu'il y a eu un pic très important pré-ovulatoire et ovulatoire et ensuite on a une forte diminution de laFSH et la LH car il y a un rétrocontrôle négatif qui revient pour les œstroG et un rétrocontrôle négatif puissant quiapparaît pour la PG. Donc en début de phase, la FSH et LH sont très basses.

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LH

FSH

A la lutéolyse: destruction du CJ, donc diminution très forte de la sécrétion d’œstroG et de PG qui va induire les règles. La FSH et la LH vont réaugmenter. On commence un autre cycle.

V ar i at i ons de sécrét i on des hormones ovar i ennes:

Reprise d’une biosynthèse stéroïdienne importante :• inférieure à phase folliculaire pour les œstroG• Surtout de PG entraînant des modifications des organes sexuels:◦ U t érus: l'endomètre devient sécrétoire et favorable à la nidation (glandes contournées, artérioles spiralées etlacs veineux), relaxation du myomètre; coagulation de la glaire cervicale ( pour empêcher la pénétration desspermatozoïdes); fermeture de l'orifice externe du col.◦ Se i n s : croissance des acini mammaires◦ Augmentation de température corporelle (plateau thermique de 2ème partie de cycle due à la quantitéimportante de PG).

Les modifications hormonales sont complexes et ce sont ces modifications cycliques avec le jeu des rétrocontrôles(positif et négatif) qui vont expliquer les modifications au niveau des organes sexuels et qui vont faire quel'endomètre va être propre au développement d'une éventuelle grossesse

A la fin de la phase lutéale: lutéolyse avec baisse brutale E2 et PG :=> Modifications des organes sexuels:• Vasoconstriction des vaisseaux endométriaux,• Desquamation des cellules de l’endomètre (car il n'y a plus d'irrigation par les vaisseaux) → règles(hémorragies dues à la privation hormonale)

Quand on prend une pilule, on la prend 3 semaines puis on arrête une semaine. Et quand on arrête, c'est cettebaisse brutale des taux d’œstroG et de PG qui va induire les règles.

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3) Grossesse

Les hormones ont un rôle majeur dans toutes les étapes de la grossesse :

• Fécondation: union d'un gamète mâle et femelle dans le premier tiers de la trompe de Fallope.

• Implantation: transit du zygote dans les trompes et la cavité utérine, puis implantation dans l'endomètre préparé grâce à la PG et transformation en blastocyste.

• Interactions foeto-maternelles (placenta) dans le déroulement de la grossesse

• Accouchement: des sécrétions hormonales sont indispensables pour l'expulsion du fœtus et du placenta.

• Lactation

Il y a beaucoup de modifications hormonales pendant la grossesse parce d'une part, le placenta est une véritableusine à hormones et d'autre part, parce qu'il y a des adaptations physiologiques de l'organisme et les hormonessécrétées par la mère vont varier au cours de la grossesse.

Hormones secrétées par le placenta:

Sécrétion d'hormones essentielles au bon déroulement d e la grossesse (β HCG, PG, ŒstroG et autres). Cessécrétions sont non régulées (pas de régulation de la sécrétion d'E2 et PG par l'axe hypothalamo hypophysaire).Le placenta est autonome. Cette sécrétion varie en fonction du stade de la grossesse.

• HCG : hormone chorionique gonadotrophique : (Question à l’exam +++)

C'est une hormone glycoprotéique avec 2 sous-unités α et β. Elle a une parenté structurale avec FSH et LH(TSH aussi), α commune β spécifique.

Sa sécrétion varie et on se sert de cette variation pour dater la grossesse.L'HCG est détectable dans le sang maternel dès le 9ème jour post-ovulation. Le dosage de l'HGG dans le sangpermet donc de faire un diagnostic précoce de la grossesse (on dose la sous unité β). Entre la 4ème et 8èmesemaine de grossesse, on a une ascension rapide de son taux (taux multiplié par 2 tous les 2 jours). A la 8èmesemaine, on aura un pic. Puis une phase de plateau entre la 8 et 12ème semaine où les taux sont stables. Ensuiteon a une diminution rapide (10 % des valeurs du pic) et enfin ça se maintient jusqu'à la fin de la grossesse.

Le dosage de HCG permet le diagnostic, la datation et le suivi de l'évolution de la grossesse. Si entre la 4 et8ème semaine, on n'a pas cette ascension rapide du taux, ça veut dire que la grossesse n'évolue pas.

Le rôle de l'HCG est de stimuler la stéroidogenèse (comme la LH) :

• Au n i veau ovar i en: elle allonge la durée de vie du CJ et augmente sa sécrétion d’œstroG et de PG, avant que le placenta puisse prendre le relais.• Au n i veau fœ t a l :◦ Sur la gonade en stimulant la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig du testicule fœtal, permettantainsi la différentiation masculine des OGI. Elle est inactive sur l'ovaire fœtal, car il n'y a pas de récepteur.◦ Sur les surrénales: stimule la sécrétion de DHEA et DHEAS (androgènes faibles) qui seront utilisés par le placenta pour la synthèse des œstroG.

L'HCG est très utile avant la formation du placenta pour produire des stéroïdes sexuels et surrénaliens ensuite transformés en œstroG.

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• H P L : Hormone Pl acen t a i r e Lac t ogène (spéc ifi que du p l acen t a)

Augmente à partir de la 4ème semaine de grossesse(tardivement et de manière régulière). Actions biologiquesproches de celles de l'hormone de croissance GH (parentéstructurale).Effet indirect : anabolisant (insuline like)Effet direct (anti-insuline) : augmentation des acides gras libres et du glucose dans le sang maternel, permettant l'apport des substances énergétiques au fœtus, d'où le diabètegestationnel.

• Œs t r ogène :

Hormone sécrétée par le CJ, puis par le placentaActions biologiques:- Augmentation du flux sanguin dans l'utérus avec effet favorable sur la maturation des organes fœtaux.- Préparation à l'accouchement avec augmentation de synthèse des prostaglandines (quifavorisent la contraction) et du nombre de récepteurs à l'ocytocine sur l’utérus.- Réparation des seins à la lactation (développement des canaux) mais inhibition de la production de lait.

• P r oges t é r one :

Sécrétée par le CJ puis dès la 8ème semaine de grossesse par le placentaActions biologiques multiples:◦ préparation de l'utérus à l'implantation du blastocyste.◦ diminution et prévention des contractions utérines.◦ inhibition du rejet du fœtus : diminution des phénomènes immunitaires empêchant le rejet du fœtus par inhibition de la réponse lymphocytaire.◦ préparation des seins à la lactation (développement des lobules et des alvéoles) maisinhibition de la production du lait.

NB : les oestrogènes et la PG préparent les seins à la lactation, tout e n inhibant la production de lait, et laprolactine va stimuler la synthèse de lait. Mais dans tous les cas il n'y aura pas de sécrétion de lait pendant lagrossesse car elle restera bloquée par les oestroG et la PG.

Cette augmentation de sécrétion de PG et œstroG par le placenta est capitale pour le maintien de la grossesse normale.

La sécrétion d'hormones augmente tout au long de lagrossesse jusqu'à terme surtout pour la PG. L’œstriol estl’œstrogène principal pendant la grossesse.

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Hormones dans la circulation maternelle :

Certaines hormones de la mère vont subir des modifications importantes (rôle physiologique):prolactine, insuline....

• P r o l ac ti ne (antéhypophyse)

Augmentation de la sécrétion pendant la grossesse (taux x10 en fin de grossesse)Stimule les structures lactogènes du sein et augmente la synthèse du lait mais n'a pas d'action sur la sécrétion du lait qui reste inhibée pendant toute la grossesse par les forts taux d'E2 et PG.

Ce schéma montre les différentes étapes qui se produisent au cours de la grossesse au niveau de la glande mammaire.

-Avant la grossesse, on a des petits canaux avec une lumière-En début de grossesse, on a l'apparition des alvéoles.-Au milieu de la grossesse, les alvéoles grossissent et acquièrent une lumière et elles vont petit à petit se dilater.Toutes ces modifications sont dues aux PG, œstroG et à la prolactine.

• Autres modifications physiologiques des hormones dans la circulation maternelle :

- Augmentation de la sécrétion d'insuline au 3ème trimestre: lutte contre l'insulino-résistance induite par HPL (si sécrétion insuffisante on peut voir l'apparition d'un diabète gestationnel)- Augmentation de la sécrétion d'aldostérone: favorise la rétention sodée (c'est pour ça que lesfemmes enceintes peuvent avoir beaucoup d’œdèmes en fin de grossesse au niveau des jambes).- Augmentation importante des concentrations plasmatiques de cortisol et de T4 (paraugmentation des protéines vectrices). - Augmentation de PTH puis Vit D → augmente la biodisponibilité du calcium pour que le squelette fœtal puisse se développer.- Diminution des sécrétions de FSH et LH (rétrocontrôles) et de GH.

4) Accouchement

• Les contractions utérines sont nécessaires aux trois phases de l'accouchement :– Dilatation du col– Expulsion du bébé– Expulsion du placenta

• Facteurs hormonaux impliqués dans l'initiation et l'augmentation des contractions utérines:– Baisse de la progestérone: permet l'augmentation de synthèse des prostaglandines par l'utérus– Augmentation de la sécrétion d'ocytocine favorisant les contractions, auto-entretenue de façon réflexe parpoussée de la tête fœtale sur le col.

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L'ocytocine est sécrétée par l'hypothalamus et est stockée dans la post-hypophyse. Elle intervient pourl'accouchement et la lactation. Les récepteurs de l'ocytocine apparaissent au cours de la grossesse et en fin degrossesse, l'ocytocine va favoriser les contractions utérines pour permettre l'expulsion du fœtus.Il y a un auto-entretien : plus il y aura de contractions, plus le bébé va descendre, et le fait que le bébé appuie surle col de l'utérus, ça va stimuler l'hypothalamus. Lorsque les contractions atteignent leur paroxysme, elles vontinduire l'expulsion du fœtus et ensuite du placenta.L’ocytocine favorise aussi la lactation, elle est stimulée par la succion du bébé.

5) Lactation

• Le déclenchement de la lactation se fait après l'accouchement. La production de lait est déclenchée par l'effondrement de la concentration plasmatique en E2 et PG du fait de l'expulsion du placenta.

• L'entretien de la lactation est due à une stimulation réflexe des sécrétions d'ocytocine et de prolactine(succion du mamelon).

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On voit que la succion du mamelon permet d'augmenter la sécrétion d'ocytocine et cette dernière va faire en sorteque les cellule s myoépithéliales au niveau du sein se contractent et cette contraction permet l'éjection du lait.Parallèlement, il y a un entretien de la sécrétion de prolactine qui permet la synthèse du lait.Le taux de prolactine très élevé pendant la lactation bloque l'ovulation par inhibition du pic LH/FSH.L'allaitement est un moyen de contraception naturel. Dès que la lactation s'arrête , il n'y a plus de blocage del'ovulation.

• Arrêt de la lactation: arrêt des tétées◦ arrêt progressif des sécrétions de prolactine/ocytocine◦ engorgement du lait dans les alvéoles.◦ arrêt de la production de lait.

6) Ménopause

Arrêt assez brutal et total des fonctions ovariennes exocrines et endocrines en quelques années.

• Pré-ménopause:Diminution de la production des œstrogènes , cycle anovulatoires: pas de CJ donc sécrétion de PG très réduite

• Ménopause (à 50ans)Arrêt des règles =aménorrhée (les règles s'espacent puis disparaissent complètement).Epuisement du stock folliculaire, vieillissement et altérations fonctionnelles des follicules restantElévation des gonadotrophines (FSH>LH) par perte du rétrocontrôle négatif par les hormones ovariennes

Si on veut savoir si une femme est ménopausée (par exemple en cas de suspicion de ménopause précoce), onregarde le taux d’œstradiol qui doit être diminué et le taux de LH et FSH qui doit être augmenté.

On a des possibilités de substitution d'oestroG et de PG durant la ménopause pour pallier aux désagréments liés àcelle-ci (prise de poids, ostéoporose, bouffées de chaleur...) mais ces molécules sont synthétiques donc onaugmente d'autres risques (cancers, … ).

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Hormonologie - Association des Etudiants en Médecine … · La synthèse et la sécrétion de GnRH...

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