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Hôpitaux Universitaires de Genève Production en série et nouvelle stabilité Sandrine FLEURY-SOUVERAIN Laboratoire contrôle qualité Pharmacie HUG Séminaire MAS: « La préparation des médicaments parentéraux à l’hôpital » 9-11 avril 2014

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Hôpitaux Universitaires de Genève

Production en série et nouvelle stabilité

Sandrine FLEURY-SOUVERAIN Laboratoire contrôle qualité Pharmacie HUG

Séminaire MAS: « La préparation des médicaments parentéraux à l’hôpital » 9-11 avril 2014

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17.3.Généralités “ Un médicament est considéré comme stable lorsque ses propriétés

essentielles ne changent pas ou changent au plus dans des proportions tolérables jusqu’à sa date de péremption; pour ce faire il est nécessaire de choisir une formulation et un conditionnement adaptés. De plus, il est entendu que le médicament doit être conservé dans des conditions appropriées et prescrites de température et d’humidité et d’exposition à la lumière.”

Ph. Helv.

17.3 Stabilité des médicaments

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Instabilités

Chimiques Facteurs impliqués Physiques Microbiologiques

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Instabilités

Chimiques Facteurs impliqués Physiques Microbiologiques

Instabilités chimiques Hydrolyse: gp esters, amide... Oxydoréduction: gp hydroxyle, nitrile… Photolyse Racémisation et épimérisation

Facteurs impliqués pH O2

Lumière T°C

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Instabilités

Chimiques Facteurs impliqués Physiques Microbiologiques

Instabilités physiques Précipitation Sorption Relargage

Facteurs impliqués pH T°C

Contenu Contenant

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Instabilités

Chimiques Facteurs impliqués Physiques Microbiologiques

Instabilités microbiologiques Contamination initiale Contamination durant la conservation

Facteurs impliqués Contenant

T°C Lumière

Humidité Instabilité physico chimique

formulation

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Demande US

Nouvelle production de série

Oui

Nouvelle formulation

Faisabilité

Date de péremption?

Test de stabilité

Alternative

Littérature: Même pa

Mêmes excipients Mêmes concentrations

Mêmes contenants

Non Comment effectuer un test de stabilité

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Directives internationales ICH International Conference on Harmonisation of Technical

Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

Directives Tests de stabilité

Q1A Stability testing of new drug substances and products

Q1B Stability testing: photostability testing of new drug substances and products

Q1C Stability testing for new dosage forms

Q1D

Q1E Evaluation for stability data

Q1F Stability data package for registration applications in climatic zones III and IV

Bracketing and matrixing designs for stability testing of new drug substances and products

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html

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Q1A: Stability testing / Drug product 3 lots différents et dans l’emballage final: pa de lots différents si possible

Paramètres physiques, chimiques, biologiques, microbiologiques, de pharmacotechnies utilisation de méthodes analytiques validées

Fréquence des analyses: • Etudes à long terme (min. 12 mois) tous les 3 mois la 1ère année, tous les 6 mois la 2ème année et tous les ans • Etudes accélérées 3 points minimum • Etudes intermédiaires 4 points minimum

Conditions de stockage:

Etudes Conditions de stockage Durée min

Long terme 25°C±2°C, 60±5% RH Ou 30°C±2°C, 65±5% RH

12 mois

Intermédiaire 30°C±2°C, 65±5% RH 6 mois

Accélérée 40°C±2°C, 75±5% RH 6 mois

Test de

photosensibilité sur un lot minimum

+ Q1B

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Applicabilité

ICH

Hôpitaux

Moyens

Coût Temps

http://ejhp.bmj.com/content/19/3/278.full.pdf+html?sid=bc82eeba-0b24-497a-af97-e6d705ed0d8c

http://www.gerpac.eu/IMG/pdf/guide_de_stabilite_vf_avril2013.pdf

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Mise en place d’une étude de stabilité

Définir les tests à effectuer

Tests physico-chimiques

Dosage du principe actif (ou des principes actifs)

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Dosage du principe actif = méthode indicatrice de stabilité

Méthode séparative: • le principe actif (ou les pa) • les excipients • les produits de dégradation

Choix de la méthode basé sur: • la littérature • les propriétés physico-chimiques des molécules à séparer

LC CE

HPTLC Disponibles sur le marché

Dégradation forcée

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Dosage du principe actif = méthode indicatrice de stabilité

Méthode séparative: • le principe actif (ou les pa) • les excipients • les produits de dégradation

LC CE

HPTLC Disponibles sur le marché

Dégradation forcée

http://www.gerpac.eu/IMG/pdf/guide_de_stabilite_vf_avril2013.pdf

Protocole proposé pour la dégradation forcée:

Méthode validée (pour le pa): • Spécificité/sélectivité • Fonction • Fidélité • Exactitude • Intervalle de dosage

• Spécificité/sélectivité • LOD

+ Produits de dégradation

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Mise en place d’une étude de stabilité

Définir les tests à effectuer

Tests physico-chimiques à chaque t de l’étude

Dosage du principe actif (ou des principes actifs) Autres tests fonction de la formulation

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Autres tests physico-chimiques à effectuer Pour les formulations liquides

Particules

Injectable

Collyre

Buvable

Topique

OUI OUI

oui

oui

pH

OUI OUI

oui

oui

Osmolarité

OUI OUI

-

-

Aspect/ couleur

OUI OUI OUI OUI

Autres formulations

Consistance (viscosité), essai de désagrégation, essai de dissolution, dose/masse délivrée…

La mesure du volume des formulations est fortement recommandée.

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Mise en place d’une étude de stabilité

Définir les tests à effectuer

Tests physico-chimiques

Dosage du principe actif (ou des principes actifs) Autres tests fonction de la formulation

Tests microbiologiques

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Tests microbiologiques Test de stérilité:

Détermination des endotoxines

Quand? Au minimum à t = 0 et t = fin de l’étude Combien? Se référer à la Ph Eur

Quand? Au minimum à t = 0 et t = fin de l’étude Combien? Au minimum 3 unités/t

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Mise en place d’une étude de stabilité

Définir les tests à effectuer

Définir les conditions de conservation

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Condit ions de stockage « mimer la réal i té »

Température ambiante

Réfrigérateur

Congélation

Etude accélérée Température

A quelle TC seront stockées les formulations dans les US? (1 seule condition ou plusieurs)

Lumière

Emballage final

Humidité

Enceinte climatique

Enregistrement: • température • taux humidité

OU

Si produit non photosensible ou si emballage protecteur

Si pas de réf. sur photosensibilité et pas d’emballage protecteur

Local pharmacie Conditions de stockage ICH:

Etudes Conditions de stockage

Long terme 25°C±2°C, 60±5% RH Ou 30°C±2°C, 65±5% RH

Intermédiaire 30°C±2°C, 65±5% RH

Accélérée 40°C±2°C, 75±5% RH

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Mise en place d’une étude de stabilité

Définir les tests à effectuer

Définir les conditions de conservation

Définir les fréquences d’analyses

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Fréquence d’analyse

Fréquence des analyses ICH: • Etudes à long terme (min. 12 mois) tous les 3 mois la 1ère année, tous les 6 mois la 2ème année et tous les ans • Etudes accélérées 3 points minimum • Etudes intermédiaires 4 points minimum

Quelle étude choisir

Durée de stabilité prédéfinie? (littérature, formulation similaire)

t = 1/24 , 1/12, ¼, ½, ¾ durée max.

Attention! Prévoir suffisamment d’unités pour analyse à chaque t!

http://www.gerpac.eu/IMG/pdf/guide_de_stabilite_vf_avril2013.pdf

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Mise en place d’une étude de stabilité

Définir les tests à effectuer

Définir les conditions de conservation

Définir les fréquences d’analyses

Fabrication de lot(s)

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Fabrication de lot(s)

Selon ICH: 3 lots indépendants (MP avec numéros de lots ≠)

Conditions de fabrication identiques à celles prévues pour la routine (environnement, procédure, conditionnement).

Fabrication d’un lot (possibilité de faire plusieurs lots – MP différents lots)

Nbre d’unités par lot : • Suffisant pour effectuer analyses - physico-chimiques: en triplicat (3 unités différentes / cond./t) - microbiologiques: fonction des t choisis et de la taille du lot; • Taille de lot similaire à la routine.

Ne pas ré-utiliser les emballages entamés

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Mise en place d’une étude de stabilité

Définir les tests à effectuer

Définir les conditions de conservation

Définir les fréquences d’analyses

Fabrication de lot(s)

Commencer l’étude

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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%

min 2 4 6

mAU

0

10

20

30

40

Ibuprofen (IS)

Cefuroxime

Produits de dégradation

Electropherogramme obtenu lors de l’analyse CE-UV analysis des seringues de cefuroxime produite par la pharmacie des HUG

Définition des tests à effectuer:

Développement et validation d’une méthode indicatrice de stabilité pour le dosage du céfuroxime

Theoretical Trueness Repeatability Intermediate conc. (%) (CV) precision (CV)

80 100.7% 1.3% 1.4% 100 100.9% 1.3% 1.6% 120 99.0% 1.5% 1.6%

Résultats de la validation de la méthode CE-UV

Prophylaxie endophtalmie post-

opératoire après chirurgie de la

cataracte

+ Indication

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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%

Définition des tests à effectuer:

Développement et validation d’une méthode indicatrice de stabilité pour le dosage du céfuroxime

Mesure du pH Mesure de l’osmolarité Mesure des particules non visibles Tests de stérilité et détermination des endotoxines à t = 0 et t = fin

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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%

Définition des conditions de conservation

Instabilité du cefuroxime en solution aqueuse à température ambiante

Conditions de stockage à basse température: 4°C (réfrigérateur) et - 18°C (congélateur)

Après décongélation à température ambiante

A l’abri de la lumière

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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%

Définition des fréquences d’analyses …31 jours à 4°C EJHP 2006, 12, 32-34

3 mois à -30°C puis 15 jours à 4°C EJHP 2005, 11, 23-25…

Max 3 mois avec fréquences:

0 15 j 1 m 2 m 3 m 1 j 1 s 2 s 3 s 1 m +

Après Décongélation

A basse température: 4°C et -18°C

Pas de congélateur au bloc!

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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%

Fabrication de lot(s)

Combien d’unités? 16 u pour analyse/t 5*2 (4;-18°C) t + 5 t (ap decong.) = 15 t soit 15*16 = 240 unités + 46 unités pour analyse microbiologique TOTAL = 286 unités minimum Prévision routine 450 unités/lot

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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%

Etude de stabilité

50 60 70 80 90

100 110 120

0 10 20 30 40 50

60

70

80

90

100

110

120

0 20 40 60 80 100 T (j) T (j)

Céf

urox

ime

%

Céf

urox

ime

%

50 60 70 80 90

100 110 120

0 10 20 30 40

Céf

urox

ime

%

T (j) 0

2

4

6

8

10

12

0 10 20 30 40 T (j) Prod

uits

de

dégr

adat

ion

%

Les

autre

s ré

sulta

ts s

ont c

onst

ants

(pH

, osm

olar

ité) e

t co

nfor

mes

aux

nor

mes

en

vigu

eurs

(mic

robi

olog

ie e

t pa

rticu

les)

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Comment interpréter les résultats

2.2 Drug product …“Significant change” for a drug product is defined as: A 5% change in assay from its initial value; or failure to meet the

acceptance criteria for potency when using biological or immunological procedure;

Any degradation product’s exceeding its acceptance criteria; Failure to meet the acceptance criteria for appearance, physical attributes,

and functionality test (color, phase separation, resuspendibility,…); however, some changes in physical attributes /(softening of suppositories, melting of creams) may be expected under accelerated conditions;

and as appropriate for the dosage form: Failure to meet the acceptance criterion for pH; or Failure to meet the acceptance criteria for dissolution for 12 dosage

units…” http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html

“ S tab i l i t y t es t ing o f new dr ug substances and p r oducts

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Comment interpréter les résultats La majeure partie des études de stabilité utilise une limite de 10% en teneur de

PA:

Cas 1: si 90%<PA<110% formulation stable

Cas 2: si PA<90% ou PA>110% formulation instable

Autres paramètres doivent être pris en considération!

Formation de produits de dégradation et toxicité Ex: les PD du 5FU (fluoromalonaldehyde et fluoroacétaldehyde) augmentent la cardiotoxicité

Index thérapeutique Ex: les anticancéreux hémato-neurotoxiques intervalle ramené à 5%

Voie d’administration Ex: voie IT intervalle ramené à 5%

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Comment interpréter les résultats Si PA augmente Evaporation Produit de dégradation/produit issu d’une réaction ou du contenant non séparé

Dégradation chimique du PA avec formation de PD pouvant s’accompagner d’une variation de pH, de couleur. Mise en place de technique analytique permettant leur détection si possible Instabilité physique: formation d’agrégats, complexes se manifestant par une augmentation des particules (turbidité- variation de couleur) Interaction contenu/contenant souvent phénomène d’adsorption Evaluation de la perte / Modifier le contenant

Si PA diminue 100%

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Produits de dégradation

PD sont déjà présents à t = 0

PD apparaissent au cours de l’étude et augmentent avec le temps

PD connus : rechercher valeurs tolérées (seuil de toxicité)

Si toxicité inconnue: t=0 préparation à risque = instabilité

PD connus : rechercher valeurs tolérées (seuil de toxicité)

Si toxicité inconnue: t=0 préparation à risque = instabilité

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Exemple d ’é tude de s tab i l i té : Seringue prête à l ’emploi de céfuroxime Seringue de 1 mL remplie avec 500 µL de solution de céfuroxime à 10 mg/mL dans NaCl 0.9%

50 60 70 80 90

100 110 120

0 10 20 30 40

Céf

urox

ime

%

T (j) 0

2

4

6

8

10

12

0 10 20 30 40 T (j) Prod

uits

de

dégr

adat

ion

%

Les

autre

s ré

sulta

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ont c

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ants

(pH

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ité) e

t co

nfor

mes

aux

nor

mes

en

vigu

eurs

(mic

robi

olog

ie e

t pa

rticu

les)

Après décongélation à température ambiante: les seringues doivent être administrées immédiatement

Agitation Eur J Hosp Pharm 2013;20:117-121

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Deux types de tests de stabilité à l’hôpital

Test rétrospectif

Test prospectif

Nouvelle formulation

Etude de stabilité

Mise à disposition

Formulation produite et administrée

Définir / Augmenter la date d’expiration

Réduction des coûts

Modification des conditions de conservation

Nouvel emballage, modification de la formulation…

Prélèvement d’unités du lot produit pour les analyses (identiques aux tests prospectif)

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Indispensables Définir la date d’expiration d’une formulation dans des conditions d’emballages et de conservations définies.

En résumé

Selon des normes/recommandations Destinées aux industries pharmaceutiques – adaptation à la pharmacie hospitalière

Sécurité

Index therapeutique PD

Teneur en PA

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MERCI (de votre attention)

Lot: ETUDESTAB Exp: 10.04.2014

30aine diapositives