HEMOPHILIE 2014

• identifier les patients

• reconnaître les urgences

• les prendre en charge

• quoi de neuf ?

Docteur Marie-Elisabeth Briquel

Médecin Coordonnateur Régional pour les soins aux hémophiles

Centre Régional de Traitement des Hémophiles

CHU de NANCY

APHAL, Nancy, 01/04/14

CRTH

CM du 09/10/89

missions :

• responsabilité directe : diagnostic et suivi clinico-biologique de

tous les patients adultes et enfants, conseil génétique,

collaboration avec pharmacies des ETS délivrant les médicaments

anti-hémophiliques

• réponse aux urgences 24h/24

• formation et information des intervenants

• coordination intra-régionale et pluri-disciplinaire

• participation aux programmes nationaux

moyens ?

RFC

depuis 2002: SNH, puis Réseau France Coag (INVS)

registre prospectif maladies hémorragiques constitutionnelles:

- hémophilies

- maladies de Willebrand

- déficits rares de la coagulation

genererCarte.jsp.jpg

en Lorraine

≈ 500 patients enregistrés au CRTH :

� hémophilie 290

� maladie de Willebrand 160

� autres déficits hémorragiques 30

origine : - 54 : 34%

- 57 : 36%

- 88 : 17%

- 55 : 13%

- 52 …

Lorraine

enfants : 82

adultes : 214

Hémophilie

• maladie hémorragique

• déficit FVIII (hémophilie A) entre 0 et 40%

FIX (hémophilie B) entre 0 et 40%

• constitutionnelle (mutation gène F8/F9 sur chr X)

– 70% des cas = transmission récessive liée à l’X

– 30% des cas = sporadique (néomutation)

�1 nouveau-né pour 5000 naissances de garçons

�40 naissances hémophiles majeurs / an

cascade de la coagulation

Facteur Tissulaire

VIIFT- VIIa

X

XII XII a

XI XI a

IX

VIIIa,IXaVIII

Voie ExtrinsèqueVoie Intrinsèque

Xa

II IIa

V VaFibrinogène

Fibrine

Voie Commune

TCATCATPTP

diagnostic biologique

• TCA : allongé

avec num plaq, TS, TQ, fibrinogène = normaux

• confirmation : dosage FVIII/FIX

– < 40%

– 2 contrôles

– doser le F Willebrand si FVIII diminué

gravité : liée au degré de déficit

• H majeure : FVIII ou FIX < 1%saignements spontanés (20-50/an)

• H modérée : FVIII ou FIX 1-5%saignements parfois spontanés ou après trauma mineurs (4-6/an)

• H mineure : FVIII ou FIX 6-40%saignements post-traumatiques ou chirurgicaux

hémophilie A : la plus fréquente

• pas de limitation ethnique

• même type et même gravité dans une famille

(45% de formes majeures)

Hémophilie A Hémophilie B vWD DHPC*

France 4225 931 1067 328

DHPC* : déficit héréditaire en protéine de la coagulation

hémophilie = hémorragies

• hémarthroses

• hématomes musculaires et tissus mous

(≠ maltraitance)

• saignements des muqueuses

• hémorragies internes (SNC, digest…) ou extériorisées

(plaies)

saignements caractéristiques

• imprévisibles

• pas toujours en relation avec l’importance du trauma

• retardé et aggravation progressive (24h)

• trauma pas toujours retrouvé

→ y penser chez le jeune enfant

(hématome, hémarthrose, hémorragie cordon, HIC

nouveau-né)

reconnaître rapidement

1. hémarthrose : saignement intra-articulaire

- les plus fréquents (80%)- à partir de 1-3 ans - grosses articulations

� diagnostic = douleur, impotence, gonflement, déformation+ précoce chez patient « éduqué »parfois échoradio : NON (sauf suspicion fracture)

– ttt urgent– récidives → arthropathie hémophilique

L’hémarthrose

Principales localisations des hémarthroses

Les accidents hémorragiques peuvent mettre en jeu- Le pronostic vital- le pronostic fonctionnel de l’appareil locomoteur(arthropathie)

2. hématomes

- musculaires ou profonds = URGENCE MEDICALE

- ou superficiels ± étendus

�douleur, gêne à la mobilisation, gonflement

- risque : volume + localisation (sites dangereux)

- intérêt écho / TDM +++

- pronostic vital (spoliation)

fonctionnel (compression vasculo-nerveuse, rétraction tendineuse)

- ttt urgent

reconnaître rapidement

• 1-Orbite• 2-Plancher de la bouche• 3-Aisselle• 4-Grand droit de l’abdomen• 5-Face antérieure de l’avant

bras• 6-Paume de la main• 7-Aine• 8-Muscles releveurs du pied• 9- Cou• 10-Paquet vasculo-nerveux• 11-PSOAS• 12- Nerf médian• 13-Quadriceps• 14- Creux poplité• 15- Mollet• 16-Muscle fessier

sites dangereux

3. saignements muqueux

plus rares

– hémorragies buccales (plaies langue, gencives,

dents, frein langue) = risque +++ chez l’enfant

– épistaxis

– hématuries

– hémorragies digestives (cause ?)

reconnaître rapidement

4. hémorragie intra-crânienne

– retardée après trauma banal ou inaperçu

– fréquence néo-nat (5%)

enfance > adulte

– gravité +++

� décès

� séquelles

reconnaître rapidement

ne pas méconnaitre une autre pathologie

appendicite…

une complication à rechercher lors du suivi : ANTICORPS ANTI FVIII

complication iatrogène chez l’hémophile traité = alloAc anti FVIII (IX) neutralisant l’activité coagulante du FVIII (FIX) injecté � ttt par Facteur VIII inefficace� ttt difficile (risque vital)

� qualité de vie ↓↓

� coût +++ (hémorragies et éradication anticorps)

15-30% H A majeurssurtout jeune enfant, avant 50 JCPA

dépistage régulier, titrage si Ac présent

l’hémophile aux urgences

quelques principes• ne pas faire attendre (surtout si notion de chute, choc, malaise)• croire le patient (et sa famille)

– il connait sa maladie (« éduqué »)– sa maladie est chronique (ATCD)– il connait son ttt (= urgent)

• accepter sa participation + celle de sa famille

en pratique

tout événement clinique = saignement très probable

pronostic vital/fonctionnel engagé (crâne, abdo, orbite…)

� évaluer et intervenir rapidement

TRAITEMENT HABITUEL?

nomdose

desmopressine6-40% mineure

ANTICORPS ?

TITRE ?

contacter systématiquement le CRTH qui suit le pati ent

Nancy : 03 83 15 37 84 (24H/24)

et le dire!!!

Source: http://www.afh.asso.fr

ce qu’il faut faire…

traiter d’abord…réfléchir ensuite

1. corriger imm édiatement le déficit (ttt substitutif)

– AVANT ex complémentaires (radio, écho, TDM cérébral…)

– AVANT tout geste invasif (PL, VVC, P art, fibro, intubation, ponction évacuatrice), suture, chirurgie

– TOUJOURS si trauma important crâne, rachis, abdo, AVP, sites dangereux, ou dans circonstances non précisées

– MEME SI DOUTE ! mieux vaut substituer par excès (attention au saignement retardé !)

ce qu’il faut faire…

2. comprimer localement10 mn après ponction veineuse (ou échec !) + bandage semi-compressif + surveillance

3. respecter les veines !

4. moyens locaux d’hémostase :compression, glace, froid, immobilisation brève, Exacyl ® (bouche), mèche résorbable

5. traiter la douleur

6. noter poids

ce qu’il ne faut pas faire…

1. dosage de facteur ?• NON si patient suivi (CRTH) et carte• OUI si patient se dit hémophile

si patient sans document→ bilan de dépistage (NF, TQ, TCA, Fg)

2. pas d’ASA, ni d’AINS

3. pas d’injection IM

4. pas de VVC

5. pas de plâtre circulaire

les traitements habituels

• ttt substitutif : apporte le facteur manquant

– délivrance : pharmacies hospitalières

– produit « habituel » (en principe)

– peut être apporté par le patient (urgence)

– 2 types de ttt :

patient en ttt à la demande (précoce < 2h)

patient en ttt prophylactique (systématique régulier)

autotraitement

• intérêt : prise charge rapide des accidents hémorragiques

• principes : détecter très tôt le saignement (connaissance de la maladie)arrêter rapidement le saignement (moins de séquelles)

• à chacun son rythme !parents, puis enfant 11-13 ans

� plus d’autonomie� meilleure qualité de vie

traitements substitutifs injection IV, souvent autotraitement à domicile,

conservation à + 4°C, kits complets

• Facteur VIII

– plasmatique : Factane®

Octanate®

– recombinant : Advate®

Helixate NexGen® / Kogenate Bayer®

Refacto AF®

� récupération = 2% / UI / kg

plus basse chez l’enfant

� ½ vie variable = 8 - 12h

traitements substitutifs

• Facteur IX

– plasmatique : Betafact®

Mononine®

Octafix ®

– recombinant : Benefix®

� récupération = 1% / UI /kg (Benefix = <1%)

� ½ vie = 12-18h

traitements substitutifs

• hémophile avec anticorps

– arrêter le saignement : by pass

• facteur VII activé : Novoseven® (½ vie 2h) 90µg/kg / 2-3h

• complexe prothrombique activé : Feiba® 80-100 IU/kg / 8-12h

ttt difficile +++ � contact CRTH

_ éradiquer l’Ac : induction de tolérance immune

(avec fortes doses de FVIII)

cas particulier : ttt par desmopressine(hémophilie A mineure)

• IV (Minirin® injectable) ou spray nasal (Octim spray®)

• après test d’épreuve

– 0,3-0,4 µg/kg dans 50 ml serum phy

– correction 6-8h• précautions

– tachyphylaxie– restriction hydrique– selon âge

� uniquement en cas de pb hémorragique mineur

• ttt substitutif en pratique (délai < 1h)

1. respect de la prescription et du mode de reconstitution (notice)

2. pas de dilution

3. pas de minipoche

4. rien en dérivation

5. reconstitution des flacons au fur et à mesure des besoins

6. injection en IVD lente à la seringue

perfusion continue possible en cas de ttt intensif (chir)

assurer l’urgence thérapeutiqueen lien avec le CRTH

7. ne pas gaspiller8. traçabilité habituelle pharmacie + carnet de ttt d’hémophile

• qq situations- hémarthrose

vue tôt : 1 injection immédiateconstituée : 1 injection immédiate, à renouveler 12-24hhanche : ponctionner

- hématome musc : au début injection de FVIII 2 ou 3x/j puis ↓FIX 2x/j puis ↓

corticoïdes 3 - 5jsurveiller NF

assurer l’urgence thérapeutique en lien avec le CRTH

- hématurie : pas de ttt substitutif en 1°intention

repos, diurèse, ex compl

PAS D’EXACYL®

traiter si échec

- saignement muqueux : moyens locaux

EXACYL®

traiter si persiste

assurer l’urgence thérapeutique en lien avec le CRTH

situations à risque (1)

• douleur abdopsoas ? hématome rétropéritonéal ? hématome paroi tube digestif ?

• certains hématomes (syndrome des loges)

• trauma crânien, rachis, cou, violent� injection immédiate 50 UI/kg FVIII

100 UI/kg FIXscanner « facile »surv + avis neurochir

• transfuser ?non spécifique

• hospitaliser ?discussion SAU – patient

� OUI si trauma ++ ou crâniensi hématome profond ou site dangereuxsi tableau abdo

� sinon : suivi du ttt après avis CRTH

ttt efficace si précocetout retard → complications graves

situations à risque (2)

prophylaxie

injection systématique et régulière pour maintenir untaux résiduel minimal > 1% (H majeur � H modéré) et éviter les hémarthroses spontanées

� protège le capital articulaire à long terme

1994 = ttt de référence OMS chez l’enfant hémophilemajeur- P primaire, avant 2 ans, longue durée- P secondaire, début > 2 ans ou > 2 hémarthroses

en F : reco COMETH en 2002 et 2006

- début précoce et intensification progressive par paliers

- « individualisée »

objectif: zéro hémarthrose

contraintes : accès veineux

durée ???

adhésion / lassitude

mais � efficacité coût / bénéfice +++

� qualité de vie et intégration

résultats à réévaluer (R France Coag) + études médico-économiques

Priorité( patients, médecins, industriels)= sécurité / agents infectieuxquelle que soit leur nature

ContrôlesANSM (F)

EMA (EU)

FDA (USA)

le sang contaminé : un tournant de la santépublique

• 1983 virus LAV transmissible par les PS, intérêt du chauffage

• dépistage des contaminations 1985 VIH (40%)

1990 VHC

• sécurisation des produits

• 1993 Agence du médicament : les PS ont le statut de médicament

� nécessité d’une AMM (sécurité + efficacité)

• 1999 AFSSAPS puis ANSM

• 2010 indemnisation ONIAM (contamination VHC)

• vMCJ ? GB :1 cas suspect chez un hémophile dcd

France : ANSM � risque théorique, principe de précaution

03/2014 : dispositif de surveillance neuro des patients

traités par produits plasmatiques

ORIGINE PLASMATIQUE

• sélection DDS, DGV

• précipitation protéines éthanol à froid

• chromatos pour séparer et purifier (EI, IA)

• filtrations

• inactivation (chauffage, solvant-détergent, pasteurisation)

et réduction virale (nanofiltration 15-35 nm)

outils: virus modèles + surveillance épidémiologique

• lyophilisation

ORIGINE RECOMBINANTE

• introduction gène FVIII/FIX (vecteur) dans cell animale CHO ou BHK

• culture dans bioréacteurs

• secrétion et production FVIII/FIX

• étapes: filtrations, purification par chromatos, inactivation virale

• stabilisation et formulation finale

efforts considérable pour sécurisation max

� 3° génération : pas de composé origine animale ou humaine

aucune transmission après administration de produits …

choix du produit ? médecin + patient(en F : 80% recombinants, 20% plasmatiques)

choix stratégique dans certains pays : seulement produits recombinants

intérêt génie génétique : conférer des propriétés avantageuses aux molécules

retrait de lots (médicaments plasmatiques)à la demande de l’ANSM

retrait de lots de MDS du LFB issus du plasma d’un DDS ayant développéun cas probable de MCJ (FVIII / FIX /…)

� PRINCIPE DE PRECAUTION

2 alertes AFSSAPS en 2004-2005 : 2 cas de vMCJ (DDS) autres : cas probables de MCJ sporadique

(dernière alerte en octobre 2013)mais : aujourd’hui risque « théorique » et non avéré

élimination des prions (étapes du process de fabrication)pas d’info nominative si lots déjà reçus, à mentionner dans dossiermais info sur motif du retrait aux patients détenteurs des produits

pb de l’information des receveurs ?

inhibiteurs : quels facteurs de risque ?

complication ++ du ttt substitutif

► ttt habituel inefficace

► ttt difficile

► ↓ QOL

alloAc neutralisant activité procoagulante du FVIII

20 – 30% hémophiles A majeurs5% hémophiles B majeurs

5% hémophiles modérés/mineurs

titre variable (Ac ±±±± puissant)persistant ou transitoire

délai ? patient à fort risque (surveillance ++ PUPs)patient à faible risque

pic à > 60 ans

représentation schématique de la formation des inhibiteurs chez l’hémophile après la 1°exposition au FVIII

FR liés - au terrain génétique- environnement- ttt

1 - FR génétiques

Xq28 186Kb 26 exons

► mutation gène F8 +++ (base HAMSTeRS)anomalie quantit ou qualitrisque +++ si absence de production FVIII (HA sévère)

inversions, délétions, non sens

Profil de mutation du gène F8 (%) chez 753 patients hémophiles A sévères

Mutation non sens

14%

Large délétion5%Mutation

site d'épissage4%

Mutation faux sens15%

Petite délétion/ insertion

15%

Inversion intron 12,5%

Inversion intron 2245%

Prévalence de survenue d'un inhibiteur (%) en fonction des différents types

de mutation du gène F8

16% 17%

22%

31%

41%

5%

17%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Large

délétion

Mutation

non sens

Inversion

intron 22

Inversion

intron 1

Petite

délétion/

insertion

Mutation

faux sens

Mutation

site

d'épissage

Analyse effectuée auprès de 912 patients hémophiles A de la base de

données HAMSTeRs

Pré

vale

nce d

e s

urv

enue d

'inhib

iteurs

(%

)

► ATCD familiaux RR x 3

► HLADR 15 + DQ 06 RR x 2-4autres (C2, DR13..) � RRcorrélations faibles, non établies dans toutes les études

► ethnie afro-américain et latinos 55% / caucasien 27% RR x 2avec un spectre de mutations identique

► polymorphismes des gènes de la réponse immune

favorisant le dévt des inhibiteurs :interleukine 10 : activation Lc B et production Ac

RR x 4,4TNFα : cytokine immunomodulatrice

RR x 4 à RR x 19 si H sévère

protecteurs (CTLA-4)

« immunogénotype » individuel

2 - FR environnementaux

► âge au 1° ttt

risque si ttt précoce à < 6 mois

études ultérieures : pas de corrélation âge / inhib après ajustement autres FR

rôle ++ du début de l’exposition au FVIII

(H sévère exposé + jeune)

(CANAL 2007)

3 - FR liés au ttt► intensité et durée du ttt pendant les 50 1° JCPA

RR x 3,3 si dose > 50 UI/kg vs dose < 35 UI/kg

et si durée > 5j consécutifs vs 1 ou 2j

► 1° ttt pour chirurgie

RR x 3 vs 1° ttt pour accident hémorr ou prophylaxie

en particulier hémophile mod/min

► intervalle entre 2 séquences de ttt < 10j

RR x 2 vs intervalle de 10 à 50j

(CANAL 2007)

► type de concentré pdFVIII / rFVIII

rôle controversé depuis … ans !

incidence inhib + faible avec pdFVIII dans plusieurs études

pdFVIII contient vWF, serait – immunogène ???

(pas démontré dans étude CANAL)

switch pdFVIII� rFVIII : pas d’ des inhib

pb: études hétérogènes !

(CANAL 2007)

► prophylaxie précoce débutée < 3 ans

facteur protecteur : � de 60% le risque dévt inhib

RR x 0,4 vs ttt à la demande

(CANAL 2007)

signaux de danger = associés aux conditions dans lesquelles le FVIII

est présenté au syst immunitaire

contexte hémorragique ou chirurgical

� nécrose cellulaire et réaction inflammatoire

� activation du syst immunitaire

prophylaxie entraine une diminution des signaux

de danger (en évitant les saignements)

étude pilote …

plateformes à faible ou à fort potentiel de dévt d’inhibiteur (= interaction génotype F8 et immunogénotype individuel)+ facteurs environnementaux responsables du dépassement du seuil

début 2013 : registre RODIN

rétrospective 574 PUPs

surrisque de dévt d’inhibiteur avec r FVIII BHK 2°génération

(Kogenate Bayer - Helixate NexGen) / rFVIII 3°génération

� mars 2013 arrêt de l’utilisation en initiation de ttt chez les

enfants

attente décision PRAC

(Pharmacovigilance Risk Assessment Comittee)

réanalyse des études

� début 2014 : rétablissement de l’indication ???

facteurs non modulables (liés au patient)

facteurs partiellement modulables (environnement)

éviter surtraitement avant 50 JCPA

différer chir non urgente

étudier génotype

éviter stimulation immunologique

débuter prophylaxie ?

� score individuel de risque d’apparition d’un Ac

prévention possible ???

comorbidités

âge espérance de vie 71 ans H sévère (HIV- et HCV-)

74 ans hémophile modéré/mineur< 1997 SIDA +++>1997 VHC +++

tendance hémorrag∩ patho typiques

∩ nouvelles patho âge (MCV, cancer, rein,…)

maladies cardiovasculaires

mortalité cardiopathie ischémique et AVC

+ pb des médic antithrombotiques ?

- épidémio: peu de données (cohortes rétrospect, mal définies)

► FR attendus MCV : HTA ++ dyslipid diabèteobésité…

résultats discordants

► AVC : pas de données

cardiopathie ischémique mortalité +cohortes rétrospect 1972-2006 : SMR faibles (0,2 - 0,6) protection relative ?

hémophiles « protégés » contre IDM

pathologies CV décrites chez patients hémophiles :

- IDM (56 cas, H âgé, après ttt substit..)

- atteinte valvulaire (�chir cardiaque)

- FA : risque TE ?

- CAT : no reco !corriger déficit puis même stratégie que pop non hémophile ? risque hémorr ++ des anticoag et AAP si H sévère, à discuter si SCA stents ?place prophylaxie prolongée ?

hémato + cardio � évaluer profil individuel du patientrisque TE > risque hémorr ???

cancer

- épidémio spécifique / pop générale ?

� < 1997 VIH+ lymphomes et baso-cellul

> 1997 ttt antiviral � incidence

mais VHC+ chronique incidence hépatocarcinomemortalité

� autres cancers chez patients VIH- VHC-

pas de différence / pop gale

� âge et nb cas attendus

- prise en charge risque hémorr :

- gestes invasifs lors du diagnostic

- toxicité chimio et radiothér

prophylaxie indiquée en cas de thrombopénie ?

- ttt anticoag préventif si cancer à risque TE ?

-greffe hépatique

- pas d’essai clinique en cancéro chez les hémophiles

maladies rénales

fréquence, aiguës et choniques

surveillance US = 3500 hémophiles hospitalisés à partir de 1998 3 fact

- VIH+ et coinfection VIH-VHCnéphrotoxicité antiviraux

- hématuries..- HTA prévalence augmentée chez hémophiles

► surveillance TA

IR : dialyse péritonéale mieux que HD ?

nouveaux traitements

pdFVIII pdFIX … rFVIII rFIX rFVIIa …

en 20115 firmes 14 milliards USD 600 millions € en F

sécurisation max + confort utilisationcadres réglementaires� coûts ?

� nouvelles molécules + performantes� autres alternatives� thérapie génique

1- longue durée d’action

PK variables doses répétées pour maintenir un taux thérapeutique

objectif

obtenir des FC qui restent en circulation à un taux protecteur

buts

espacement des injections (prophylaxie 1 inj / 1-2 semaines ?)

� coûts (selon molécule de support)

� efficacité ?

� tolérance à long terme ?

• pégylation

protéine à l’abri

- FIX glycopégylé : essai N9-GP16 patientsPK ½ vie x 5 93h réponses linéaires (3 doses)

indic ? prophy 1 x /sem et ttt demande

- FVIII glycopégylé

- FVIIa glycopégylé : essai N7-GP½ vie x 5

effet à long terme de l’accumulation du PEG ???

• polysialylationdévt préclinique

• liposomesou polymères de PEG dans liposomes

… échecs

• protéines de fusionfixation sur protéine dont la ½ vie est + longue albumine, ou fragment Fc des Ig

rFIX Fc : 1 molécule FIX attachée au Fc (ph 1-2)½ vie x 3

rFIX FP : 1 molécule de FIX attachée à alb½ vie x 5

rFVIII Fc : 1 molécule FVIII BDD attachée au FcPK = ½ vie x 1,5

rFVIIa FP : ½ vie x 4 dévt préclin

2 - produits à immunogénicité réduiteexprimé dans cellules humaines rh FVIII

hybride rh – porc FVIII

3 - molécules à activité fonctionnelle

élevéemutagénèse dirigée � mutations ponctuelles ciblées permettant de

maintenir une activité + longtemps

analogue du rFVIIa : action + rapide

4 - autres molécules ?

TFPI: principal inhibiteur naturel de la voie TF / FVIIa

anti TFPI � restaure la génération de thrombine

aptamères = oligonucléotides bloquent le TFPI

Ac antiTFPI

fucoïdans = activ procoag à 1 conc définie

per os ou SC

dévt préclin

produits court-circuitant le FVIII ou le FIX : variants du FX

5 - thérapie génique : demain ?

intérêt depuis > 20 ans � correction du défaut génétique en

introduisant une copie saine du gène dans les cellules

hémophilie : bon candidat

- monogénique

- augmentation modeste du taux suffisante

- régulation précise des taux d’expression pas nécessaire

échecs …

� 22 déc 2011

6 patients hémophiles B majeurs

vecteur AAV

1 injection vecteur viral

� maintien taux FIX 5 à 10% pendant 1 an

� réduction ou arrêt des injections de FIX

mais atteinte hépatique

Nombreuses questions en suspens

choix du quel vecteur viral ?

effets à long terme ?

comment procéder pour le gène du FVIII ?

…

difficultés +++ des essais cliniques

pour les équipes médicales

pour les patients

et encore ?

� animaux transgéniques lapin chèvre porc

� taux élevé de FC ds lait

� autres voies d’administration

voie orale ?

voir nasale ?