HÉMOPATHIES MALIGNES : LA BIOTHERAPIE - … · Plus de la moitié des cas d’hémopathies...

HÉMOPATHIES MALIGNES :

LA BIOTHERAPIE

Dr Chauchet

Hématologie - CHU Besançon

27/01/2016

Hémopathies malignes

Proliférations clonales malignes des cellules hématopoïétiques :

lignée myéloïde, lignée lymphoïde

• Leucémies aiguës (myéloïdes LAM, lymphoïdes LAL)

• Syndromes myéloprolifératifs (SMP) : Leucémie

Myéloïde Chronique (LMC), Polyglobulie de Vaquez

(PV)..

• Myélodysplasies (SMD)

• Lymphomes, Leucémie lymphoïde chronique (LLC)..

Généralités

DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES GÉNÉRALES SUR LES

HÉMOPATHIES

35 000 nouveaux cas d’hémopathies malignes estimés en 2012 en France métropolitaine (19 400 hommes et 15 600 femmes).

1/10ème des nouveaux K en France

Plus de la moitié des cas d’hémopathies malignes surviennent après 60 ans.

4 sous-types représentent 50 % de l’ensemble des hémopathies malignes :

LNH (12000) / le lymphome diffus à grandes cellules B (4 096)

myélome multiple (4 888)

la leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique 4 464)

syndromes myélodysplasiques (4 059)

Données InVS 2013

Rapport INCA 2012

* Incidences entre 1992 et 2001 aux Etats-Unis d’Amérique.

(1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006 Jan 1; 107(1): 265-76

Répartition des hémopathies malignes

5

INCIDENCE DES LNH SELON L’ÂGE

Roman E & Smith A G (2011) Histopathology 58, 4–14

AML: EPIDEMIOLOGY

INCIDENCE OF AML INCREASES WITH AGE

Facteurs de risque

Facteurs de risque établis :

• Exposition aux radiations ionisantes à forte dose ou benzène

• Les chimiothérapies anti‐cancéreuses (alkylants, inhibiteurs de

topo‐isomérases, anthracyclines)

• Certains syndromes génétiques (Li‐Fraumeni, neurofibromatose,

ataxie‐télangiectasie, Fanconi, trisomie 21)

Facteurs suspectés :

• Infections virales (EBV, VHC), les radiations à faible dose,

exposition à des facteurs chimiques (tabac, pollution, pesticides et

prédisposition génétique)

HÉMOPATHIES MALIGNES

Comprendre

Classer

Identifier

Formation des cellules sanguines dans la moelle osseuse

Les cellules souches

hématopoïétiques (CSH) sont à l’origine des

3 lignées cellulaires sanguines. (1)

1. Solary E et Fontenay M. Les syndromes myélodysplasiques. LA REVUE DU PRATICIEN 2010;60: 1408-12.

Moelle osseuse

Cellule souche

hématopoïétique

« mère » de toutes les

cellules du sang

Cellule souche

hématopoïétique

lymphoïde

Cellule

souche myéloïde

Lymphocytes

B et T

Plasmocyte

Cellule NK

Basophile

Eosinophile

Neutrophile

Monocyte

macrophage

Erythrocyte

Plaquette

Gra

nulo

cyte

s

1. Globules

blancs

2. Plaquettes

3. Globules

rouges

HÉMATOPOÏÈSE

CSH

CSL

CSM

PEM

PGM

PLB

PLT

Mégacaryocytes

Erythroblastes

Précurseurs granuleux

(Promyélo/Myélocytes/Métamyélocytes)

Précurseurs monocytaires

Précurseurs lymphoïdes T

Précurseurs lymphoïdes B

Lymphocytes

T

Lymphocytes

B

Plaquettes

Hématies

Granulocytes

Monocytes

SANG MOELLE OSSEUSE

THYMUS

Circulation des lymphocytes

Moelle osseuse Sang Organes lymphoïdes secondaire

Lymphocytes B naïfs Lymphocytes B « activés »

Lymphe

Ganglion

Lymphocytes tumoraux (ç lymphomateuses)


GÉNÉRALITÉS

Présentation clinique

Adénopathies Isolée / Multiples

Périphériques: Profondes:

- cervicales - mediastinales

- axillaires - lombo-aortiques

- inguinales - mesenteriques

- iliaques

Splénomegalie

Tumeurs extraganglionnaires - peau

- tube digestif

- cérébral / orbitaire

Epanchement pleurale / péricardique

Diagnostique de lymphome

Symptomes cliniques

- Perte de poids

- Fièvre

- Asthénie

LYMPHOME

MYÉLOME

LEUCÉMIE AIGÜE : INSUFFISANCE MÉDULLAIRE

http://www.ac-grenoble.fr/disciplines/sti/biotec/img/Imagerie_Medicale_ST2S/TOMODENSITOMETRIE/IBricault_81_TDM_thorax_aspergillose.jpg

Leucémides

Hypertrophie

gingivale

Paralysie faciale droite

LEUCÉMIE AIGÜE : SYNDROME TUMORAL


GÉNÉRALITÉS

Traitements

PRINCIPAUX TRAITEMENTS EN HÉMATOLOGIE

Chimiothérapie

Orale /IV

Séquentielle /continue

Doses filées / Intensive (aplasiante++)

Radiothérapie

Irradiation corporelle totale / loco-régionale

Soins de support médicamenteux

Facteurs de croissance hématopoïétique

EPO / TPO

Transfusions

Chirurgie et Hormonothérapie


Thérapeutiques ciblées

Acide rétinoique (ATRA) / Arsenic

Imatinib (glivec)

Ibrutinib, idelalisib

Biothérapies

Thérapie cellulaire (autologue / allogénique)

Anticorps monoclonaux (rituximab, brentuximab, myloatarg, zevalin, etc…)

(Vaccins anti-tumoraux)

Thérapie génique

LES CIBLES

CELLULAIRES

- Cibles

membranaires

- Cibles

cytoplasmiques

- Cibles

nucléaires


Thérapeutiques ciblées +++


Imatinib (glivec)

Ibrutinib, idelalisib

LA GRANDE REVOLUTION

L’IMATINIB : INHIBITEUR DE TYROSINE KINASE

SURVIVAL OF PATIENTS WITH PH-POSITIVE CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN

CHRONIC PHASE. (M. D. ANDERSON DATA; 1810 PATIENTS FROM 1965 TO 2005.)


Thérapeutiques ciblées


Imatinib (glivec)

Biothérapies

Thérapie cellulaire (autologue / allogénique)

Anticorps monoclonaux

Vaccins anti-tumoraux

Thérapie génique

Définition = La biothérapie représente l'emploi de produits issus

d'organismes vivants ou d'animaux, dans le but de traiter des

maladies ou de garder une bonne santé.

Thérapies cellulaires

(=biothérapie)

Greffes de cellules hématopoïétiques

Autologues

Intensifications thérapeutiques

Allogéniques

Immunothérapie adoptive

Greffe de cellules souches

hématopoïétiques (CSH)

Définition Ré-injection par voie intra-veineuse de CSH

Différents types de greffons

- greffon autologue:

les cellules proviennent du patient

2 sources possibles : la MO ou le sang périphérique

- greffon allogénique:

donneur HLA compatible apparenté (fratrie) = géno-identique

donneur HLA compatible sur fichier = phéno-identique

3 sources : MO, sang périphérique et sang placentaire 29

30

LA GREFFE DE CSH

Principales sources de CSH :

Moelle osseuse

Sang périphérique (après mobilisation)

Sang placentaire

Comment obtenir un greffon ?

Moelle Osseuse :

- sous anesthésie générale (1h à 1h30) par ponction dans l’os

iliaque postérieur avec un trocard spécifique. MO recueillie dans poche

stérile.

- s’il s’agit d’un donneur, la MO est réinjectée le jour même au

malade qui aura reçu un conditionnenment pré-greffe.

- s’il s’agit d’un patient (autogreffe), la MO sera conservée en

azote liquide (-196°C) et sera décongelée le jour où le patient sera prêt.


hématopoïétiques (CSH)

31

Cellules souches de sang périphériques: - Prélèvement par technique de cytaphérèse = circulation extra-corporelle permettant de séparer les cellules par centrifugation, avec 2 voies d’abord veineux, une pour l’extraction et l’autre pour le retour. - Le patient reçoit dans les 5 jours qui prècèdent, des facteurs de croissance hématopoïétiques par voie sous cutanée. Le but est de stimuler la moelle et faire sortir les cellules souches dans le sang.

- Le marqueur des CSH = CD34 que l’on dose dans le sang avant prélèvement.

- Plusieurs cytaphérèses souvent nécessaires (séance de 3/4h). - Puis le greffon est congelé ou utilisé le jour même.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

32

Les cellules de sang de cordon placentaire

- Information de la mère par écrit au moment de la déclaration de

grossesse et consentement écrit au 8ème mois - Le prélèvement ne modifie en rien la procédure d’accouchement. Le sang est prélevé dans la veine ombilicale après clampage et séparation de l’enfant (80 à 140 ml) - Cryopréservation du greffon si les tests de maladies transmissibles sont nég lors accouchement et à la visite du 2ème mois. - Indications limitées par quantité de CSH faible : enfants et ado < 40 Kg ; mais possibilité de greffer 2 cordons simultanément


33

AUTOGREFFES ou GREFFES AUTOLOGUES

Permettent de réaliser des chimio ou radio-chimiothérapies lourdes = intensifications thérapeutiques qui détruisent la maladie résiduelle

mais aussi la MO. La greffe n’est pas un Ttt,

juste une astuce pour régénérer la moelle détruite.

Indications = Myélome, lymphome et certaines leucémies en fin de schéma thérapeutique et en cancérologie parfois dans certaines tumeurs :

testicule et pédiatrie (neuroblastome…)

Différents types de greffes et leurs indications


34

ALLOGREFFES ou GREFFES ALLOGENIQUES

Permettent de remplacer la moelle d’un malade et d’induire une réaction immunitaire de la moelle greffée contre l’hémopathie.

Cet effet immunologique vient compléter les effets des chimios précédentes.

L’allogreffe permet de traiter des hémopathies malignes comme certaines leucémies aiguës,

et d’autres non malignes mais graves comme des déficits immunitaires, thalassémies graves, aplasies …

Compatibilité donneur et receveur dans le groupe tissulaire

= groupe HLA (ou CMH). Soit D et R sont apparentés (frères et sœurs : 1 chance/4 d’être compatible). Soit il est non apparenté = donneur sur listing nationaux et internationaux

(env. 5 Millions de donneurs volontaires dans le monde).


35

Modalités de greffe


hématopoïétiques

36

Conditionnement à la greffe = Ttt qui précède la greffe

- Dans l’autogreffe pour détruire la maladie résiduelle = polychimiothérapies - Dans les allogreffes pour éradiquer la maladie + détruire le système immunitaire du receveur pour éviter le rejet de la greffe = Chimiothérapies +/- irradiation corporelle totale et prévention des réactions immunitaires par immunosuppresseur (ciclosporine ++)


37

Aplasie médullaire - durée environ 15 j à 6 semaines au total - Effets secondaires principaux : infections, mucites, besoins transfusionnels

Complications immunitaires de la greffe allogénique

- Déficit immunitaire prolongé = risque infectieux surtout la 1ère année qui suit la greffe - Réaction du greffon contre l’Hôte = GvH (érythème, diarrhée, ictère) - Non prise de greffe (rejet du greffon par le receveur)


38

Epidémiologie internationale,

nationale et régionale

des greffes de cellules souches

hématopoïétiques

Epidémiologie de la greffe de cellules hématopoïétiques

New Engl J Med. 2007. 357:1472-75

DONNÉES NATIONALES : NOMBRE DE GREFFE

Agence biomédecine 2013

AUTOGREFFE : AGE

Agence biomédecine 2013

INDICATION D’AUTOGREFFE

INDICATIONS D’ AUTOGREFFE

ÉVOLUTION DU NOMBRE DE GREFFES

RÉALISÉES PAR AN

E. Gorris

L’ALLOGREFFE :

Epidémiologie

Allogreffe : type de donneurs

Allogreffe : type de greffon

INDICATION D’ALLOGREFFE DE CH

L’allogreffe permet de guérir 50% des

patients

ÉVOLUTION DU NOMBRE DE GREFFES

RÉALISÉES PAR AN

E. Gorris

ACTIVITÉ DE GREFFE 2014

Besançon :

24

Dijon : 21

Chalon : 2

Mulhouse : 1

NOMBRE

ALLOGREFFES

RÉALISÉES / AN

2014

50 allogreffes pour 48 patients

(double-allo pr 2 non-prise)

10 geno 8 CSP

2 MO

32 pheno

17 CSP

13 MO

2 USP

8 haplo

10 DLI

1 injection de CSH

2013

49 INJECTIONS DE GREFFON

( 44 allo + 5) dt 3 réinjections CSP dt 2eme allo

pour 1 patient

14 geno 9 CSP

5 MO

30 pheno

18 CSP

9 MO

3 USP

5 DLI

2012 55

(48 + 7) dont 5 enfants

16 geno

32 pheno

16 CSP

13 MO

3 USP

7 DLI E. Gorris

CONCLUSION

Hématologie : discipline jeune, complexe mais fascinante

Patients fragiles

Pathologie souvent grave et d ’évolution rapidement

défavorable

Progrès thérapeutiques +++

Thérapies ciblées et biothérapies

Greffe de CSH : biothérapie relativement spécifique à

l’hématologie

Votre rôle

Essentiel pour les patients SMD

• Parce que vous êtes au plus près des patients et de leur traitements

Ecoute, conseil, éducation du patient

Prévention de l’inobservance

Relais auprès du médecin référent

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