HBPM et prothèses HBPM et prothèses valvulaires valvulaires

mécaniquesmécaniques

Quelles situations ? Quels Quelles situations ? Quels risques ?risques ?

Post opératoire Post opératoire

Chirurgie extra Chirurgie extra cardiaquecardiaque

GrossesseGrossesse

Kearon C, Hirsh J. N Engl J Med 1997; 336 : 1506-11

8/365 : 0.02 % d’événement thromboembolique par jour sans traitement ?

Prothèse valvulaire mécanique : 8%

Pourquoi pourrions nous nous Pourquoi pourrions nous nous méfier des HBPM ?méfier des HBPM ?

• Parce qu’elle sont administrées par Parce qu’elle sont administrées par voie sous cutanée ?voie sous cutanée ? Non : biodisponibilité très proche de Non : biodisponibilité très proche de

100%100%11

Les HBPM doivent donc être comparées à Les HBPM doivent donc être comparées à l’UH administrée par voie IVl’UH administrée par voie IV

(1)Hirsch et al.7th ACCP conference. Chest 2004; 126 : 188 S-203 S

•Parce qu’elle ont des effets indésirables ?

•Parcequ’elles sont mal évaluées ? Plus mal que l’UH ?

•À cause des risques de més-usage

HBPM : HBPM : Avantages/inconvénientsAvantages/inconvénients

HBPM : avantagesHBPM : avantages– Pas de perfusionPas de perfusion– Pas d’ajustement Pas d’ajustement

de posologiede posologie1.21.2

Sauf….Sauf….

– Moins de TIHMoins de TIH– Moins Moins

d’ostéoporosesd’ostéoporoses

HBPM : HBPM : inconvénientsinconvénients– Moins facile à Moins facile à

neutraliserneutraliser– Biodisponibilité en Biodisponibilité en

période instablepériode instable33 ? ?– Insuffisance rénaleInsuffisance rénale– Problèmes Problèmes

médicolégauxmédicolégaux(1)Hirsch et al.7th ACCP conference. Chest 2004; 126 : 188 S-203 S

(2) Goldhaber. Circulation 2006; 113 : 470-72

(3) Dorffler-Mely J. Lancet 2002;101 : 1083-86.

Ces inconvénients sont surtout présents dans les périodes aigues (réa)

Peut-on utiliser les HBPM en Peut-on utiliser les HBPM en réanimation ?réanimation ?

Pas chez l’insuffisant rénal (cl créat < Pas chez l’insuffisant rénal (cl créat < 30)30)

Attention chez le malade susceptible Attention chez le malade susceptible de saignerde saigner

Biodisponibilié chez le patient Biodisponibilié chez le patient oedemateux ?oedemateux ?

Biodisponibilité chez le patient sous Biodisponibilité chez le patient sous drogues vaso-activesdrogues vaso-actives

patients porteurs d’oedèmes diffus

•7 patients par groupe, hospitalisés en réanimation avec ou sans oedèmes

diffus (prise de poids > 10% du poids corporel)

• Anti Xa après 2500 ui de daltéparine (Fragmine®)

Rommers Mk et al; Critical Care 2006; 10(3) : 1-7

Patients sous drogues vaso-actives

3 h 6 h 9 h 12 h

Hors réa

Réa sans vasopresseurs

Réa avec vasopresseurs(dopa,ad,nad)

15 malades par groupe

Activité anti Xa après 2850 ui de nadroparine (fraxiparine®)

Biodisponibilité-rapidité Biodisponibilité-rapidité d’action : comparaison à d’action : comparaison à

l’UHl’UH

Montalescot G. Circulation 2001; 101 : 1083-86.

Calciparine J2

Calciparine J13

UH-IV

Omran H. Tromb Haemost 2003 90(2) : 267-71 : comparaison

Le post-opératoireLe post-opératoireAvant d’atteindre l’INR cibleAvant d’atteindre l’INR cible

Faut-il administrer une Faut-il administrer une héparine avant d’obtenir un héparine avant d’obtenir un

INR efficace ?INR efficace ?« The use of heparin early after prosthetic valve replacement « The use of heparin early after prosthetic valve replacement

beforebeforewarfarin achieves therapeutic levels is controversial warfarin achieves therapeutic levels is controversial 11 » »

«Although there is no consensus….. intravenous heparin enables effective anticoagulation to be obtained before the INR rises2 »

« At some centers,anticoagulation is initiated with warfarin as monotherapy so thatBridging does not even become necessary3 »

1°) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231.2°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 : 230-683°)Goldhaber Sl.Circulation 2006; 113 : 470-724°) Kulik A et al. J Heart Valve Dis 2006; 15 : 581-7

Registre Canadien4 : 9 à 16 % des chirurgiens utilisent une anticoagulation par AVK seuls en post-opératoire

Comment les HBPM ont-elles Comment les HBPM ont-elles été évaluées ?été évaluées ?

Petits registres retroPetits registres retro1,31,3 ou prospectifs ou prospectifs2,42,4

HBPM débutée après UH pendant 5HBPM débutée après UH pendant 511 à 16 à 1622 jours ou immédiatement en post jours ou immédiatement en post opératoireopératoire3.43.4

Incluant un total de 400 patients sous HBPMIncluant un total de 400 patients sous HBPM

Comparaison indirecte à calciparineComparaison indirecte à calciparine11 ou UH- ou UH-IVIV33

– Nombre d’évènements indésirables sous HBPM et Nombre d’évènements indésirables sous HBPM et sous UH comparablessous UH comparables

1°)Montalescot G et al. Circulation 2001; 101 : 1083-86.2°) Meurin P, Tabet et al. Circulation 2006; 113 : 564-69. 3°) Fanikos JAm J Cardiol 2004; 93 : 247-50.4°)Tornos P et al. Heart 2007. In Press

Target INRPOCRC arrival

LMWH

VKA

Operation

Day 0

UH

VKA

Monitoring :Monitoring :– INR three times a weekINR three times a week– Platelet count twice a weekPlatelet count twice a week– Anti Xa activity in :Anti Xa activity in :

Obese patients (BMI >30)Obese patients (BMI >30)

Anticoagulation management

PatientsPatients

Selected : n = 695Selected : n = 695 Excluded : n = 445 :Excluded : n = 445 :

– VKA treament already fully effective : VKA treament already fully effective : 425425

– Creatininemia >150 : n = 16Creatininemia >150 : n = 16– Suspected HIT : n = 4Suspected HIT : n = 4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

D 3-5 D 5-10 D 11-15 D 16-20 D 21-25 D > 25

LMWH beginning time

Pat

ien

ts (

n)

Patients Included : n = 250

16 ± 11 days after surgery

VKA treatment :

-started before inclusionn = 190INR = 1.5± 0.4

-started at inclusionn = 60

3 months follow-up3 months follow-up

N = 247 (98.8 %)N = 247 (98.8 %)

1 transient ischaemic attack1 transient ischaemic attack– Normal transoesophagal Normal transoesophagal

echocardiographyechocardiography– 70 % carotid stenosis70 % carotid stenosis

Comment l’UH a-t-elle été évaluée ?Comment l’UH a-t-elle été évaluée ?

Nombreux registresNombreux registres Mais dont le but n’était pas d’évaluer l’héparineMais dont le but n’était pas d’évaluer l’héparine

Ex : étude AREVAEx : étude AREVA11

– Objectif : comparer 2 INR cibles au long cours après PVMeObjectif : comparer 2 INR cibles au long cours après PVMe 433 PVMe433 PVMe Malades à haut risque exclus (FA,ATCD d’AVC…); 4.3 % de PVMe mitralesMalades à haut risque exclus (FA,ATCD d’AVC…); 4.3 % de PVMe mitrales

– 30 premiers jours post op sous UH30 premiers jours post op sous UH– IV puis IV ou SCIV puis IV ou SC

Puis randomisation pour 2 INR cibles sous AVKPuis randomisation pour 2 INR cibles sous AVK Utilisation comme registre pour évaluer l’UH en post-opératoire :Utilisation comme registre pour évaluer l’UH en post-opératoire :

– À 30Jours : 12 TE (2.7%) et 9 mortsÀ 30Jours : 12 TE (2.7%) et 9 morts

(1)Acar J, Iung B, Boissel JP et al. Circulation 1996; 2107-12

Revue des registresRevue des registres11

nn TETE Saignements Saignements (total)(total)

Mortalité Mortalité par par hémorragiehémorragie

UH-IVUH-IV 25325355

1.1%1.1% 7.2%7.2% 0.8%0.8%

HBPMHBPM 418418 0.24%0.24% 2.9%2.9% 00

(1) Kulik. Ann Thorac Surg 2006; 770-81

Limites : -UH : - études dont le recueil des évènements en post-opératoire précoce n’était pas l’objectif

- HBPM : faibles effectifs,début tardif de l’HBPM

En conclusion

En Conclusion, les études publiées :

• Ne prouvent pas l’efficacité de l’UH

•Ne prouvent pas l’efficacité des HBPM

•Ne permettent pas de les comparer entre elles

•Ne les évaluent surtout pas en post-opératoire précoce

Mais il semble hors de question de se passer d’une anticoagulation parentérale• En post op précoce

•Et jusqu’à équilibration de l’INR

Evaluation des Evaluation des héparines en post-héparines en post-

opératoire immédiatopératoire immédiat

HNF dans un CHU Parisien : HNF dans un CHU Parisien : protocoleprotocole

H0 J2-3

Dose efficace (TCK X 2-3)

H6

100 ui/kg/j

UH IV SE

J3-4

AVK Début

218 patients (suivi rétrospectif) 218 patients (suivi rétrospectif) TE : n = 17 (8%)TE : n = 17 (8%)

8 thromboses de prothèse dont une 8 thromboses de prothèse dont une obstructiveobstructive

4 thrombi intra-OG4 thrombi intra-OG 5 AVC ischémiques5 AVC ischémiques

19 Evts hémorragiques19 Evts hémorragiques

HNF dans un CHU Parisien : HNF dans un CHU Parisien : résultatsrésultats

HBPM en Espagne : HBPM en Espagne : protocoleprotocole

Rivas N. Heart 2007; in press

140 pts (dont 111 PVMe) suivi 140 pts (dont 111 PVMe) suivi prospectif de 3 moisprospectif de 3 mois

6 TE (4.2%)6 TE (4.2%)– Dont 2Dont 2

avant H24 (avant Enox)avant H24 (avant Enox) Chez patients ayant reçu de la vitamine K à Chez patients ayant reçu de la vitamine K à

J-1J-1

6 hémorragies (4.2%)6 hémorragies (4.2%)

HBPM en Espagne : HBPM en Espagne : résultatsrésultats

GuidelinesGuidelines

ACCPACCP11 20042004

AHA/AHA/ACCACC22

20062006

ESCESC33

20052005ESCESC44

20072007

HBPM ou UH HBPM ou UH (IV ou sc)(IV ou sc)

ajustéesajustées

2C2C

?? -UH IV : -UH IV : « probably « probably safer than sc safer than sc LMWH or UH »LMWH or UH »

-si HBPM : -si HBPM : monitorer anti monitorer anti Xa surtout si Xa surtout si IR ou obésitéIR ou obésité

IV-UH IV-UH « enables « enables effective effective anticoagulationanticoagulation » »

HBPM : non HBPM : non évoquéesévoquées

1°)Salem DN et al. Chest 2004; 126 : 457-82 . 2°) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231.

3°) Butchart E et al. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 2463-71

4°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 : 230-68

Finalement en post-Finalement en post-opératoireopératoire

L’UH-IV est utile tant que la perfusion L’UH-IV est utile tant que la perfusion est nécessaireest nécessaire

Plus facile à neutraliser si hémorragiePlus facile à neutraliser si hémorragie Biodisponibilité non altérée par drogues inotropesBiodisponibilité non altérée par drogues inotropes

Après quelques jours, « invasive Après quelques jours, « invasive procedures such as intravenous lines procedures such as intravenous lines should be avoided unless absolutely should be avoided unless absolutely essential essential 11»»

Une HBPM peut être utilisée après Une HBPM peut être utilisée après ablation de la perfusionablation de la perfusion

Mais attention aux mésusagesMais attention aux mésusages Tout schéma d’anticoagulation nécessite une Tout schéma d’anticoagulation nécessite une

procédure précise et évaluéeprocédure précise et évaluée

(1)Butchart E et al .Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 2463-71

Chirurgie extra-Chirurgie extra-cardiaquecardiaque

Chez les Chez les patientspatients sous AVK au long sous AVK au long cours :cours :

– En fonction des riques thromboemboliques et En fonction des riques thromboemboliques et hémorragiques :hémorragiques : Faut-il poursuivre ou arrêter les AVK ?Faut-il poursuivre ou arrêter les AVK ? Faut-il introduire une Héparine ?Faut-il introduire une Héparine ?

– Revue de 1868 patientsRevue de 1868 patients11 : : TE : 1.6%TE : 1.6%

– Poursuite avk : 0.4%Poursuite avk : 0.4%– Stop avk sans héparine : 0.6%Stop avk sans héparine : 0.6%– Stop avk et UH-IV : 0%Stop avk et UH-IV : 0%– Stop avk et HBPM : 0.6 %Stop avk et HBPM : 0.6 %

– Stratégie non précisée : 8%Stratégie non précisée : 8%

(1) Dunn A, Turpie A. Arch Intern Med 2003; 901-908

Comment l’UH a-t-elle été Comment l’UH a-t-elle été évaluée ?évaluée ?

En fait elle n’a pas été évaluée dans En fait elle n’a pas été évaluée dans des essais thérapeutiques avant des essais thérapeutiques avant l’apparition des HBPM l’apparition des HBPM 11

– Car le besoin ne s’en faisait pas sentir :Car le besoin ne s’en faisait pas sentir : Pas de concurrentPas de concurrent

Finalement les essais réalisés Finalement les essais réalisés concernaient plutôt les tentatives concernaient plutôt les tentatives d’opération sans relaisd’opération sans relais22

(1) Katholi. Am Heart J 1976; 92 : 162-167. (2) Tinker.JAMA 1978; 239 : 738-739

Comment les HBPM ont Comment les HBPM ont elles été évaluées ?elles été évaluées ?

Registres prospectifsRegistres prospectifs

KovacsKovacs11 DouketiDouketiss22

FerreiraFerreira33

nn 224224 650650 8282

PVMePVMe 112112 215215 8282

TETE FA : 2.7%FA : 2.7%

PVMe : PVMe : 4.5%4.5%

0.3 à 0.6% 0.3 à 0.6% 00

HemorragieHemorragiess

FA : 6.3%FA : 6.3%

PVMe : PVMe : 7.1%7.1%

0.92%0.92% 1%1%

HBPMHBPM dalteparinedalteparine dalteparinedalteparine enoxaparinenoxaparinee

(1) Circulation 2004; 110: 1658-63 (2) Arch Intern Med 2004; 164: 1319-26 (3) Heart 2003; 85(5) : 527-30

Comparaison UH-Comparaison UH-HBPMHBPM

2 publications2 publications

(1) Omran H. Tromb Haemost 2003 90(2) : 267-71 : comparaison

•69 patients devant subir un KT après arrêt des AVK•Randomisation UH-IV (bolus de 80ui/kg puis schéma classique)contre enoxaparine sc

Une étude randomisée1

Temps d’anticoagulation Temps d’anticoagulation efficace :efficace :

UH : 53.7%UH : 53.7% Enox : 93.3%***Enox : 93.3%***

Modifications de posologies Modifications de posologies ::

UH : 3.3 UH : 3.3 1.151.15 Enox : 0.18 Enox : 0.18 1.15*** 1.15***

Pas d’évènementPas d’évènement

Un registreUn registre11

Etude prospectiveEtude prospective 901 patients901 patients

– 246 PVMe246 PVMe– 349 FA ,230 indications veineuses…349 FA ,230 indications veineuses…

(1) Spyropoulos . J Thromb Haemost 2006; 4 : 1246-52

ModeMode PVMePVMe FAFA AnesthésiAnesthésie e généralegénérale

HémorragiHémorragieses

majeuresmajeures

TETE

ArtérielsArtériels

UHUH

n = 180n = 180IV : 72%IV : 72% 7272

(40%)(40%)6060

(33%)(33%)7777

(42.8%)(42.8%)99

(5.5%)(5.5%)44

(2.4%)(2.4%)

HBPMHBPM

N = 721N = 721Enox :83%Enox :83%

Dalt : 14%Dalt : 14%174174

(24%)(24%)289289

(40%)(40%)223223

(30.9%)(30.9%)2222

(3.3%)(3.3%)44

(0.6%)(0.6%)

Guidelines (patients chez qui un relais Guidelines (patients chez qui un relais héparinique est jugé nécessaire)héparinique est jugé nécessaire)

ACCP ACCP 20042004

AHA/ACCAHA/ACC

20062006ESCESC

20052005ESCESC

20072007

HBPM ou UH HBPM ou UH (IV ou sc)(IV ou sc)

2C2C

UH-IV : IBUH-IV : IB

HBPM ou UH sc : HBPM ou UH sc : IIbBIIbB

UH IVUH IV

HBPM : safety HBPM : safety non establishednon established

UH IV : IIaCUH IV : IIaC

LMWH: IIbCLMWH: IIbC

Monitoring Monitoring antiXaantiXa

Chirurgie extra-cardiaque Chirurgie extra-cardiaque : conclusion: conclusion

Un arrêt des AVK n’est pas Un arrêt des AVK n’est pas toujours nécessairetoujours nécessaire

Si une héparine est nécessaire :Si une héparine est nécessaire :– UH-sc probablement risquéeUH-sc probablement risquée– UH-IVUH-IV– HBPMHBPM

En suivant précisément le protocole En suivant précisément le protocole des études publiées des études publiées

L’existence d’une procédure est L’existence d’une procédure est fondamentalefondamentale

GrossesseGrossesse

Étude FrançaiseÉtude Française11 : 95 patientes avec : 95 patientes avec 108 PVMe108 PVMe

16 accidents thromboemboliques16 accidents thromboemboliques Facteurs de risque :Facteurs de risque :

– Traitement héparine sous cutanée / AVK : x 4.5Traitement héparine sous cutanée / AVK : x 4.5– Prothèse mitrale/aortique : x4Prothèse mitrale/aortique : x4– FA ?FA ?– Type de prothèse ? (ailettes : 7%,bille : Type de prothèse ? (ailettes : 7%,bille :

15%,disque : 26%;NS)15%,disque : 26%;NS)

(1) Hanania et al. Arch mal Cœur 1994; 87 : 429-37

Période à très Haut risquePériode à très Haut risque

(1) Butchart E et al.Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 2463-71.(2) Chan WS et al.Arch Intern Med 2000; 160 : 191-96.(3) Vitale. J Am Coll Cardiol 1999; 33 : 1637-41

Mais si dose de warfarine<5mg,le risque d’embryopathie est très faible3

5/33 (4 avortements spontanés,1 retard de croissance) vs 22/25

Les EvènementsLes Evènements1,21,2

RégimeRégime AvortemenAvortementsts

spontanésspontanés

Embryo-Embryo-

-pathies-pathiesMorts Morts fœtalefœtaless

TE TE maternelsmaternels

Morts Morts maternellesmaternelles

UH totalUH total 23.8%23.8% 0%0%

(n = 17)(n = 17)

43%43% 33.3%33.3%

(n = 21)(n = 21)

15% (n = 15% (n = 20)20)

UH UH premier premier trimestretrimestre

24.8%24.8% 3.4%3.4%

(n = 174)(n = 174)26.5%26.5% 9.2%9.2%

(n = 230)(n = 230)4.2%4.2%

AVK totalAVK total 24.7%24.7% 6.4%6.4%(n = 549)(n = 549)

33.6%33.6% 3.9%3.9%(n = 788)(n = 788)

1.8%1.8%

Evaluation des HBPMEvaluation des HBPM

76 cas publiés76 cas publiés11

– Évènements thromboemboliques : 22%Évènements thromboemboliques : 22%– Morts : 4%Morts : 4%

51 grossesses avec monitoring de 51 grossesses avec monitoring de l’antiXal’antiXa22

– 1 TE1 TE

(1) James AH.J Matern Fetal Neonatal 2006; 19 : 543-9(2) Oran B.THromb Haemost 2004; 92 : 747-51

L’essai Sud AfricainL’essai Sud Africain

Essai ouvert randomisé comparant Essai ouvert randomisé comparant l’utilisation de l’enoxaparine et de l’UHl’utilisation de l’enoxaparine et de l’UH

110 patientes prévues110 patientes prévues Essai stoppé prématurément car 2 morts dans le Essai stoppé prématurément car 2 morts dans le

groupe enoxaparine (sur 8)groupe enoxaparine (sur 8) Mais chez les deux patientes l’activité antiXa était Mais chez les deux patientes l’activité antiXa était

infra thérapeutique (sur 2 dosages sur 3)infra thérapeutique (sur 2 dosages sur 3)

« The use of LOVENOX® has not been « The use of LOVENOX® has not been adequately studied for thromboprophylaxis adequately studied for thromboprophylaxis in pregnant women with mechanical in pregnant women with mechanical prosthetic heart valves (See WARNINGS.) » prosthetic heart valves (See WARNINGS.) »

GuidelinesGuidelines

ACCPACCP11 20042004

AHA/ACCAHA/ACC22

20062006ESCESC33

20052005ESCESC44

20072007

HBPM ou UH (IV HBPM ou UH (IV ou sc)ou sc)

ajustéesajustées

ICIC

HBPM ou UH-IVHBPM ou UH-IV

ajustéesajustées

ICIC

UH IVUH IV

HBPM et calci : HBPM et calci : « similar high « similar high risk »risk »

« UH safe for « UH safe for fœtus but fœtus but thrombosis thrombosis risk »risk »

« LMWH limited « LMWH limited and and controversial controversial data »data »

1°)Salem DN et al. Chest 2004; 126 : 457-82 . 2°) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation 2006;114e : e84-e231.3°) Butchart E et al. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. Eur Heart J 2005; 26 : 2463-714°) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007; 28 : 230-68

Grossesse : conclusionGrossesse : conclusion

Pas de bonne solutionPas de bonne solution Information éclairéeInformation éclairée

Conclusion (1)Conclusion (1) Pas d’argument formel pour promouvoir ou Pas d’argument formel pour promouvoir ou

interdire UH-IV ou HBPMinterdire UH-IV ou HBPM L’utilisation de la calciparine semble L’utilisation de la calciparine semble

périlleusepérilleuse Les HBPM sont utilisables si on sait les Les HBPM sont utilisables si on sait les

utiliser :utiliser :– Post-opératoirePost-opératoire

Après quelques jours d’ UH-IVAprès quelques jours d’ UH-IV

– Chirurgie extra-cardiaqueChirurgie extra-cardiaque En suivant précisément les protocoles publiésEn suivant précisément les protocoles publiés

– GrossesseGrossesse Information éclairée +++Information éclairée +++

Conclusion(2)Conclusion(2)

En l’absence de donnée claire on En l’absence de donnée claire on peut conseiller.peut conseiller.– De ne faire que ce que l’on sait De ne faire que ce que l’on sait

fairefaire– D’évaluer ses résultatsD’évaluer ses résultats– D’avoir des protocoles précisD’avoir des protocoles précis

Le risque majeur des HBPM : le Le risque majeur des HBPM : le més-usagemés-usage