Maladies alcooliques du foie : les principales

nouveautés

BONNIVARD SophieInterne Reims

Hépatite Alcoolique Aïgue Sévère : HAA

Définition HAA Une des manifestations d’ hépatopathie

alcooliqueEthylisme chronique, >120g/jContexte de cirrhose fréquentIncidence 20% chez éthyliques chroniquesForme grave : risque mortalité 30- 40%

dans les 6 mois suivant le diagnostic

Intérêt diagnostic / traitement adapté et efficace

Lucey MR et al, N Engl J Med 2009

Définition Diagnostic HISTOLOGIQUE

Ponction biopsie hépatique

- Nécrose hépatocytaire :Clarification / ballonisation- Infiltrat à PNN- Corps de Mallory

- Fibrose plus ou moins importante

Physiopathologie

I. l'oxydation de l'éthanol en acétaldéhyde

Ethanol

OH DSHase

Acétaldéhyde

TOXIQUE

NAD NADH

MEOS

NADP NADPH

Catalase

AcétateAldéhyde DHSase

II. Oxydation de l’acétaldéhyde en acétate

NAD NADH

Métabolisation de l’ éthanol

Physiopathologie

I. l'oxydation de l'éthanol en acétaldéhyde

Ethanol++++

OH DSHaseAccumulatio

n Acétaldéhyd

e

TOXIQUE

NAD NADH

MEOS

NADP NADPH

Catalase

AcétateAldéhyde DHSase

II. Oxydation de l’acétaldéhyde en acétate

NAD NADH

Toxicité hépatique

Physiopathologie

Activation cellules Kupffer

cytokines pro inflammatoires

TNFa

Chimiokines IL8

Radicaux libres Stress oxydatif

Formes mineures : ++Parfois asymptomatiquesHMG - perturbation du BH

Formes graves : SFD: douleur hypochondre droit, nauséeFièvre 38, 38°5Ictère (< 3 mois)HMG ferme et sensible !

Eliminer un tableau infectieux

Présentation clinique

- Cytolyse modérée 2-4N, ASAT/ALAT>1- GGT jusqu’à 20N- Bilirubine élevée, à prédominance

conjuguée- TP et FV diminués en cas de forme grave

ou de cirrhose avancée- Hyperleucocytose à PNN

Anomalie des tests hépatiques

Evaluation de la sévérité Score de Maddrey :

Identifie formes sévères HAA associées à un risque de décès à court terme

TP / Bilirubine totale

Score = 4,6 x [ TP (sec) – 12,5] + (Bilirubine (µmol/l)/17)

Score > ou = 32 :- Défini HAA sévère- Indication à une corticothérapie

Maddrey WC et al. Gastroenterology 1978

Autre score de sévérité Score de MELD :MELD = 3,8 x loge (bilirubine totale en mg/dl) + 11,2 x loge (INR) + 9,6 x loge (créatinine en mg/dl) + 6,4

Fonction bilirubine totale, INR, créatinine

Forme sévère si MELD > 21 / Taux mortalité 20% à 3 mois

Autre score de sévérité

Utile dans nombre de situations cliniques en hépatologie

Prise en charge HAA sévère

Obtention d’une ABSTINENCE +++

Corticothérapie :

- Considérée comme traitement de référence

- Modalités de traitement :Prednisolone 40 mg/j - Durée 28 jours

- Indiquée devant suspicion clinique HAA sévère :- score Maddrey > ou = 32- Ictère récent apparu depuis moins de 3 mois

Corticothérapie :

Survie à 28J HAA sévère

Améliore la survie à court terme des patients atteints d’HAA sévère Mathurin P et al,, Gut 2011

Corticothérapie Bilan pré thérapeutique systématique :

- Sérologies VHB VHC VIH- Bilan étiologique de cirrhose : élimine autres causes d’ hépatopathie- Echographie abdominale : élimine dilatation des

voies biliaires, recherche des signes de cirrhose, élimine CHC

- Taux d’AFP- Bilan infectieux systématique (hémocultures, ECBU,

RT, Ponction d’ascite exploratrice)

- Ponction biopsie hépatique transjugulaire : fortement recommandée (diagnostic de certitude)

CI aux Corticoïdes : INFECTION

- Suivi prospectif 246 HAA sévère

25% infection à l’admission (63 patients) 28 ILA / 20 IU / 8 Pneumonies / 7 autres

- Intérêt bilan infectieux systématique à l’arrivée- Antibiothérapie adaptée- Corticothérapie initiée qu’ après obtention

du contrôle de l’infectionLouvet A et al. Gastroenterology 2009

CI aux Corticoïdes : INFECTIONEvènement associé à une survie à 2 mois identique à celle des patients non infectés

CI aux Corticoïdes : INFECTION

24% infection après l’initiation de la corticothérapie (57 patients)23 pneumonies / 16 ILA / 10 IU / 8 autres

Médiane 14 jours de traitement (10-23jrs IC 95%)

Evènement le plus souvent lié à une absence de réponse aux corticoïdes : - 42,5% des patients non répondeurs à la corticothérapie - 11,1% chez les répondeurs p< 0,00001

Louvet A et al. Gastroenterology 2009

57 PATIENTS

24 INFFECTIONS

SOUS CORTICOIDES

23 INFECTIONS APRES FIN

CORTICOIDES

10 : POURSUITE TTT

Profil d’infection non sévère (IU +

++)

14 : ARRET PREMATURE TTTProfil d’infection

sévère (pneumonies, ILA,

septicémies)

10 DC

4 REPRIS ET

TERMINE TTT

infection après l’initiation de la corticothérapie

CI aux Corticoïdes : INFECTIONEvènement associé à une diminution de la survie

Louvet A et al. Gastroenterology 2009

Identification de la réponse à la corticothérapie Score de Lille :Score pronostique / score prédictif de mortalitéPrend en compte l'impact thérapeutique au 7e jour de

traitement.Le meilleur modèle pour prédire la mortalité à 6 mois

Fonction :AgeBilirubine totale J0 et J7Albumine J0Créatinine J0TP J0

Louvet, et al. Hepatology 2007

www.lillemodel.com

Score entre 0 et 1

Identification de la réponse à la corticothérapie

Valider 3 groupes de réponse aux corticoïdes en utilisant la distribution en percentiles du modèle de Lille:◦Réponse complète◦Réponse partielle◦Réponse nulle

≤0,16 0,16-0,56 ≥0,56

Identification de la réponse à la corticothérapie

0

25

50

75

100

0 33 67 100 133 167 200Temps en jours

Surv

ie (

%)

Lille ≤ 0,1689,4±2,2%

0,16 < Lille < 0,5669,5±3,3%

Lille ≥ 0,5620,7±3,1%

p<0,00001

Identification de la réponse à la corticothérapie

Identification de la réponse à la corticothérapie

La division en percentiles du modèle de Lille permet d’identifier un sous-groupe de patients ayant une réponse intermédiaire à la corticothérapie (0,16-0,56)

L’amélioration de la fonction hépatique est plus lente chez ces patients et on observe 2,5 fois plus de décès dans ce groupe par rapport aux répondeurs complets

Cette stratification permet de mieux prédire la mortalité et d’affiner la prise en charge des patients avec HAA

Calcul du score de Lille à J7 du ttt par

corticoide

Score de Lille ≤0,16

Réponse complète

0.16> Score de Lille < 0.56 Réponse

partielle

Score de Lille ≥0,56 Non réponse

Poursuite du ttt par corticoide durée totale d’1 mois

Population cible pour évaluation de

nouvelles molécules

Arrêt des corticoïdes

Discussion TH chez certains patients très sélectionnés

Louvet JFHOD 2011Maddrey >

ou = 32

CTC

Optimisation du modèle de Lille

Les non-répondeurs

79% des non-répondeurs décèdent à 6 mois

Tester d’autres options thérapeutiques

Association N-acétylcystéine et corticoïdes

Étude multicentrique, randomisée, contrôléeMenée dans 11 centres français

Objectif primaire : survie à 6 mois et facteurs pronostiques de survie à 6 mois

Critères d’inclusion : Ethylique chronique, consommation > 50 g/j les 3 à 6 derniers moisHAA sévère : Ictère < 3mois - Maddrey > ou = 32Confirmé par biopsie transjugulaire

Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011

Association N-acétylcystéine et corticoïdes

Groupe corticothérapie + NAC : - Solupred 40mg/j- NAC IV :J1 : 150mg/kg puis 50mg/kg puis 100mg/kgJ2 à J5 : 100mg/kg/j

Groupe placebo : - Solupred 40mg/j- G5% pdt 5 jours

Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011

Association N-acétyl Cystéine et corticoïdes

Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011

174 HAA sévère

89 Corticothérapie

seule

85 Corticothérapie

+ NAC

Survie à 1 mois

8% 24% p = 0,006

Survie à 3 mois 22% 34% p = 0,06

Survie à 6 mois 27% 38% p = 0,06

Association N-acétyl Cystéine et corticoïdes Diminution significative de la mortalité à court

terme lors de l’ association NAC - corticoïde en cas d’HAA sévère

Mais pas différence significative à 3 et 6 mois

Défaut de puissance ?Durée de traitement de 5 jours = trop court ?

(mêmes modalités de traitement que dans l’hépatite au paracétamol et le SHR)

Association NAC-corticoïdes : «  Affaire à suivre »

Nouvelle étude : multicentrique, randomisée en double aveugle contre placebo

Objectif : démontrer un gain de survie à 6 mois d’une association NAC + Corticoïde

Modalités de traitement : NAC durée 28 jours

Transplantation hépatique :Seuls les patients devenus abstinents sont actuellement considérés comme candidats à une transplantation

Plupart des centres français et internationaux retiennent une durée minimale de 6 mois d’abstinence avant l’inscription sur liste de transplantation

Taux de mortalité à 6 mois 76% HAA sévère non répondeuse Seule une transplantation hépatique en procédure accélérée pourrait être efficace

Remet en question la « règle des 6 mois »

Brown RS et Al. N Engl J Med 2011

Recommandation HAS 2005 :«La durée de 6 mois d’abstinence avant TH

ne doit plus être une règle intangible et ne doit pas être considérée comme une condition à elle seule de l’accès à la greffe»

HAS. Indications de la transplantation hépatique. Texte des recommandations, 2005

Transplantation hépatique

Etude pilote Franco Belge / 7 centres de transplantation

Mathurin P et al. N Engl J Med 2011

Transplantation hépatique

26 HAA sévère

Non répondeurs

à la CTC

- Première décompensation de la maladie hépatique, 1° HAA

- Consensus absolu au sein des équipes médicale et paramédicale

- Absence de comorbidité

- Intégration sociale et familiale

SELECTION

STRICTE

Mathurin P et al. N Engl J Med 2011

Transplantation hépatique Amélioration significative de la survie à 6 mois :

- 76,9% dans le groupe transplanté - 23,1% dans le groupe contrôle de patients non-

répondeurs non transplantés, appariés selon l'âge, le sexe, le score de Maddrey et score de Lille

Maintien du bénéfice de survie à 2 ans

Aucune récidive de consommation d’alcool observée dans les 6 mois suivant la transplantation3 récidives observées durant le suivi

Conclusion : HAA sévère problème thérapeutique majeur- Maladie fréquente- Mortalité élevée 40 - 60% à court terme dans les formes

sévères

Importance évaluation par scores de gravitéScore Maddrey / Score Lille

Traitement : Abstinence /Corticothérapie améliore la survie à court terme

HAA sévère / Non répondeurs : Place Nouvelles moléculesAssociation NAC – Corticoïdes, nouvelles études …Indication TH? Sélection stricte