Génétique

des anomalies de paroi

Dr Salima El Chehadeh - CHU de Strasbourg 8ème Journée du CPDPN de Strasbourg Octobre, 2017

Faculté de

Médecine

Les anomalies de paroi

COELOSOMIES (Kêlê: hernie, sôma: corps)

Supérieure: au max, pentalogie de Cantrell

Moyenne: omphalocèle

Inférieure: épispadias … extrophie cloacale

Association de coelosomies: OEIS

LAPAROSCHISIS

L’intestin primitif

Embryon de 5 SA

Problème vasculaire / hémodynamique pendant développement embryonnaire précoce?

Compression intrathoracique entraînant une obstruction jugulaire lymphatique?

Facteurs favorisant:

Age maternel

Fievre maternelle

Tabac

Pollution environnementale

Exposition prenatale aux vasoconstricteurs, drogues, aspirine…

Facteurs génétiques

Etiopathogénie des

coelosomies

Anomalie fusion ligne médiane (abdo + thorax)

Défaut sternal (costal) + protrusion variable: péricarde, coeur, poumons

Forme sévère = Pentalogie de Cantrell

1. Omphalocèle

2. Anomalie partie basse du sternum

3. Anomalie fermeture partie antérieure du diaphragme

4. Hernie péricardique voire cardiaque

5. Malformation cardiaque

Coelosomie supérieure

Pas de cause génétique bien identifiée

Défaut de fermeture et de migration de l’aire mediane pericardique, diaphragmatique et sternale

Dr Gaillard, Dr Gasser

Coelosomie supérieure

1/2500 à 1/4000 naissances

Hernie des viscères abdominaux entourés d’une membrane sur laquelle s’insere le cordon

Taille / Contenu variable

Associée à d’autres malformations dans 40 à 60 % des cas !

Cardiaques

Tube neural

Fentes

Genito-urinaire

Membres

Coelosomie moyenne ou

Omphalocèle

Omphalocèle

1/3 1/4 à 1/3

1/3 1/10

Série de 59 fœtus avec omphalocèle (IMG)

27% isolées

73% avec malformations associées : cœur (16), SNC (13), uro (9), digestif (7),

membres (12)

Foetopathologie

RCIU +++ et malformations multiples:

Cardiopathie: CIV, CIA, CAV (>75%)

Omphalocèle (20%)

Anomalies rénales/urinaires

Mains crispée, pieds en piolet

Kystes des plexus choroïdes

Le + souvent létal in utero

50% des Nnés vivants survivent au-

delà de 8 jours et 5-10% au-delà de

l’âge de 1 an

Trisomie 18

(Anna Cereda and John C Carey, 2012)

Malformations du SNC: holoprosencéphalie (70%)

Anomalies de la face: fente labio-palatine, micro-anophtalmie, proboscis, cyclopie

Microcéphalie avec aplasie du vertex

Hexadactylie post-axiale

Malformations cardiaques, digestives, rénales

Omphalocèle

95% des fœtus décèdent in utero

Trisomie 13

Si libre (75% des trisomies 13):

Risque de récurrence faible (mosaïque germinale)

Caryotype fœtal pour les grossesses suivantes indique si le couple le demande

Si par translocation (25 % des trisomies 13 robertsonienne +++):

Risque de récurrence élevé

Caryotypes parentaux et fœtal pour les grossesses suivantes indiques

Trisomie 13 et 18:

conseil génétique

En antenatal:

Omphalocèle

Macrosomie +/- hémihypertrophie

Macroglossie +++

Splénomégalie, néphromégalie

Excès de LA, gros placenta

Sporadique ++ (15% de formes familiales)

Pas de test génétique disponible en anténatal actuellement pour confirmer le diagnostic

Sd de Wiedemann Beckwith

Incisure du lobe de l’oreille Hémi-hypertrophie Tendance aux hypoglycémies néonatales Risque + de Néoplasie: 10 %: Néphroblastome, Hépatoblastome, T. surrénalienne Pas de déficit intellectuel +++ hypoglycémie

MFIU,1979, Dr GAILLARD

Sd de Wiedemann Beckwith

en postnatal

Kadouch et al., 2012

Chirurgie de la macroglossie

Perte de méthylation ICR2

(KCNQ10T1) 11p15 maternel

• Omphalocèle ++

• Risque tumoral bas (hépatob,

rhabdomyosarcome)

Disomie uniparentale paternelle

• Risque tumoral ↗

Gain de méthylation d’ICR1 (H19)

11p15 maternel

• Risque tumoral ↗ (Wilms)

• HMG/SMG, hemihypertrophie

Mutation de CDKN1C (transmise par la

mère)

• Omphalocèle ++

• Risque tumoral bas (neuroblastome)

• WB typique

Anomalies cytogénétiques

Translocation, duplication paternelles,

délétion ICR1 ou ICR2

P M

Région 11p15

IGF2

H19 ICR1

CDKN1C

KCNQ1

KCNQ10T1 ICR2

50-60%

20%

5-10% fmes spor

60% fmes fam

5%

1-2%

Sd de Wiedemann Beckwith

Confirmation moléculaire (postnatale) a un rôle pronostique +++

Cas clinique 1

Pas d’ATCD famx, 2 enfants en BS

Hydramnios + Omphalocèle à 19 SA

Caryotype et CGH array normaux

Naissance

Mauvaise adaptation intubation à H1

Pds: 3220 g, T: 46 cm, PC: 36 cm à terme

Hypotonie / difficultés alimentaires

Dysmorphie faciale

Anomalies des mains: fermées, déviation cubitales des doigts

Thorax anormal Radios : thorax en cloche

suspicion de disomie uniparentale du chrom 14 paternelle

confirmation moléculaire à 3 mois de vie, de novo

Risque de récurrence faible (<1%) pour futures grossesses

Disomie uniparentale du

chromosome 14

Ogata and kagami 2016

• Très rare • Os longs courts (humérus ++) • Omphalocèle • Thorax anormal • Dysmorphie faciale • Arhtrogryppose • Retard de développement et déficience intellectuelle De novo ou issue d’une translocation parentale t(13;14)

Père Mère

Cas clinique 2

Pas d’ATCD famx, 1 enfant en BS

Omphalocèle isolée à 17 SA + 4 jours

Caryotype: 46,XX,del(9)(p22)

CGH array: délétion 9p24.2p22.2 de 15,2 Mb incluant 49

gènes OMIM, de novo risque de récurrence faible (1%)

Demande d’IMG acceptée

Délétion 9p24

Délétion 9p24.2

Syndrome rare

Signes variables et non-spécifiques en anténatal:

Augmentation de la clarté nucale

Anomalie du développement sexuel

AOU

RCIU

Omphalocèle

En postnatal:

Déficience intellectuelle

Trigonocéphalie

Dysmorphie faciale

Oreilles anormales

Anomalies des OGE

Tassano et al., 2015

Cas clinique 3

Couple apparenté sans ATCD, 2 enfants en BS

Rein dysplasique

Omphalocèle

Anomalie des mains: syndactylies?

Microphtalmie unilatérale

Poumons hyperéchogènes, diaphragme plat

Demande d’IMG acceptée

Examen foetopathologique: cryptophtalmie ++

Susp syndrome de Fraser : confirmation moléculaire

Risque de 25% de récurrence à chaque grossesse

Possibilité de DPN/DPI

Très rare

Autosomique récessif, gène FRAS1

Cryptophtalmie

Syndactylies

Malformations des voies respiratoires

Malformations uro-genitales

Anom ombilic et omphalocèle (+ rare)

Tessier, 2016

Sd de Fraser

En bref….

Devant une omphalocèle en antenatal

Bilan malformatif complet (face, SNC, diaphragme, cœur,

membres, rachis et cotes, reins)

Conservation d’ADN fœtal (accord parental)

Caryotype / CGH array

Consultation de génétique si malfos associées

Si IMG: importance des radios + autopsie + cs génétique

Anomalie fusion ligne médiane (abdo + pubis)

Agénésie partie médiane pubis

+/- anomalies uro-rectales

De l’épispadias à l’extrophie vésicale jusqu’à

l’extrophie cloacale.

Pas relié à une origine génétique spécifique

Coelosomie inférieure

Dr GAILLARD, Dr GASSER

Coelosomie inférieure

Omphalocèle / Exstrophie cloacale / Imperforation

anale / anomalie Sacrée

Sporadique +++

Etiopathogénie:

anomalie isolée précoce de la blastogénèse?

défaut de migration mésodermique?

facteurs environnementaux, génétiques

Dr Gaillard, Dr Gasser

OEIS

Eviscération intestinale au travers d’un orifice pariétal antérieur, peu

étendu, sans sac, le plus souvent para ombilical droit

Physiopathologie encore mal comprise: phénomène ischémique?

influence des facteurs environnementaux: tabac - toxiques

Diagnostic aisé en antenatal

Pronostic variable lié aux conséquences digestives (volvulus, sténose…)

et à la prématurité

En général pathologie isolée (91%)

Pas de cause génétique retrouvée dans les formes classiques

Laparoschisis

Distension vésicale majeure

+ anomalies urologiques

Anomalie de la musculature abdominale

Diag différentiel:

séquence de Prune Belly

Omphalocèle = coelosomie la + fréquente et souvent syndromique

Rechercher des malformations associées

Echographie orientée

Conservation d’ADN fœtal (accord parental)

Caryotype/CGH-array

Pronostic dépend des associations malformatives

Peu de diagnostics génétiques confirmés en antenatal

Interêt de l’examen foetopathologique et de la cs de génétique en cas d’IMG pour le conseil génétique +++

Conclusion