Génétique de la maladie d’Alzheimer04/06/2018 6 Fréquence Allélique Taille d’effet 1,1 1,5...

Génétique de la maladie d’Alzheimer

Le point du vue du clinicien

04/06/2018 1

04/06/2018 La génétique de la Maladie d’Alzheimer / version 1.3 / Dr David Wallon 2

Sommaire

Introduction …………………………………………………………………………………….

Phénotypes des formes autosomiques dominantes précoces..………………………….

Les facteurs de risque génétiques..…………………………………………………………

Du diagnostic… ...à la recherche……………………………………………………………

Que retenir de cette présentation……………………………………………………………

Introduction- Déterminisme génétique- Cascades et physiopathologie

04/06/2018 3

Introduction

04/06/2018 4

MAJORITE

Déterminisme multifactoriel

Facteurs de risque génétiquesAPOE ε4, TREM2, PICALM, CLU, BIN1…

MINORITE

Transmission autosomique

dominante

PSEN1 PSEN2 APP

Maladie d’Alzheimer

� 23mutations(1)

ponctuelles

� 190 mutations (1) ponctuelles

� 27 mutations(1)

ponctuelles� Duplications(1)

(22 familles)

(1): Alzforum

Introduction

04/06/2018 5

MAJORITE

Déterminisme multifactoriel

Facteurs de risque génétiquesAPOE ε4, TREM2, PICALM, CLU, BIN1…

MINORITE

Transmission autosomique

dominante

PSEN1 PSEN2 APP

Maladie d’Alzheimer

� 23mutations(1)

ponctuelles

� 190 mutations (1) ponctuelles

� 27 mutations(1)

ponctuelles� Duplications(1)

(22 familles)

(1): Alzforum

Old School

Introduction

04/06/2018 6

Fréquence Allélique

Taille d’effet

1,1

1,5

3,0

50

0,001 0,005 0,05 0,1CommunFréq. faibleRareTrès rare

Très faible

Faible

Modéré

Fort

Variants fréquents à

effet modéré

Variants rares à faible effet

Variants fréquents à effet faible

D’après Manolio et al. 2009

Variants causaux

rarissimes

Introduction

04/06/2018 7


Taille d’effet

1,1

1,5

3,0

50


Très faible

Faible

Modéré

Fort


effet modéré




Variant rares à effet modéré

Variants causaux

rarissimes

Introduction

04/06/2018 8


Taille d’effet

1,1

1,5

3,0

50


Très faible

Faible

Modéré

Fort


effet modéré





PSEN1 PSEN2 APP

Variants causaux

rarissimes

Introduction

04/06/2018 9


Taille d’effet

1,1

1,5

3,0

50


Très faible

Faible

Modéré

Fort


effet modéré





APOEVariants causaux

rarissimes

Introduction

04/06/2018 10


Taille d’effet

1,1

1,5

3,0

50


Très faible

Faible

Modéré

Fort


effet modéré




Variants causaux

rarissimes


BIN1, PICALM

GWAS

Introduction

04/06/2018 11


Taille d’effet

1,1

1,5

3,0

50


Très faible

Faible

Modéré

Fort


effet modéré




Variants causaux

rarissimes


Introduction

β-

Maladie d’AlzheimerDe l’APP à la plaque amyloïde

PSEN1PSEN2

dup APPAPP

D’après Querfurth et al. 2010

Plaques amyloïdes

12

Phénotypes des formes autosomiques-dominantes précoces- Clinique typique et atypique- Imagerie- Biomarqueurs du LCR

04/06/2018 13

Que feriez vous ?

04/06/2018 14

62

61

54(44)

50 ans(47 ans)

59

III.

77II.

I

53

75

Diagnostic du phénotype

04/06/2018 15

62

61

54(44)

50 ans(47 ans)

59

III.

77II.

I

53

75

Evaluation clinique /

Neuropsychologique

Imagerie Cérébrale (IRM)Imagerie Fonctionelle

(PET-FDG / SPECT)

Biomarqueurs

Alzheimer du LCR

Diagnostic du phénotype

04/06/2018 16

62

61

54(44)

50 ans(47 ans)

59

III.

77II.

I

53

75


Neuropsychologique


(PET-FDG / SPECT)

Biomarqueurs

Alzheimer du LCR

Maladie d’Alzheimerprobable

(Mc Khann, 2011)

Une MA à transmission autosomique dominante

04/06/2018 17

62

61

54(44)

50 ans(47 ans)

59

III.

77II.

I

53

75


Neuropsychologique


(PET-FDG / SPECT)

Biomarqueurs

Alzheimer du LCR

Critères du diagnostic moléculaire

04/06/2018 18

1 patient MA Avec biomarqueurs LCR compatibles

Age début ≤ 50 ans

≥ 2 apparentés MAAvec biomarqueurs LCR compatible pour au moins un des patients


absence de linéaritéverticale

linéaritéverticale

APOE

E4/E4 dup APPPSEN2 APPPSEN1 sans anomalie identifiée

xpas E4/E4

Séquençage ciblé / QMPSF

Circuit du diagnostic moléculaire

04/06/2018 19

CNR – MAJ Rouen

MutationsAPP, PSEN1, PSEN2

CHU Local

Neurologue /Service de génétique

Patient

InformantPrincipal

DiagnosticmoléculaireRésultats

Aide à l’information

1

2

24 CMRR

www.alzheimer-genetique.fr

Autre cas…

04/06/2018 20

62

44

52(40)

40 ans

57

III.

77II.

I

43

75

Démence

Démence + Fauteuil roulant

• Paraparésie spastique depuis 3 ans• Syndrome anxio-dépressif chronique• Troubles de mémoire depuis 1 an

Phénotype : mutations de PSEN1

04/06/2018 21

PSEN1§ N= 115 Familles (50%)

§ Age de début : 44,4 ans [24 – 67]

• 50 % début avant 40 ans

• 1 seul patient début à 67

§ Phénotypes :

§ Syndrome amnésique : 78 %

§ Syndrome atypiques :§ Épilepsie précoce (avant 5 ans): 12,6% (1,2% inaugurale)

§ Paraparésie spastique : 11,3 % (début entre 0 ans et +5 ans)

§ Variants comportementaux : 8%

§ Ataxie cérébelleuse : 6 %

§ Syndrome extrapyramidal précoce : 2%

Phénotype : mutation de PSEN1

04/06/2018 22

(a) Epaisseur corticale ErA vs 18 contrôles. Atrophie < 2DS

(b) 18F-FDG ErA vs 11 MA. hypométabolisme < 2DS

(c ) 18F-AV45 PET ErA cs 11 MA patients. marquage amyloïde >2DS.

Phénotype : mutation de PSEN2

04/06/2018 23

• Beaucoup plus rare, 23 mutations pathogènes

• 9 patients (8 familles)

• Transmission autosomique dominante

• Age de début : 55,9 ans [47 – 69]

• Phénotype classique MA : 100 %

PSEN2

Phénotype : mutation d’ APP

04/06/2018 24

APP

24

• N= 35 Familles (15%)• Age de début : 50,9 ans

o [40 – 85]↳ 1 seule patiente début > 65 ans

• Syndrome Amnésique : 90 %• Association fréquente : angiopathie amyloïde cérébrale

mutation p.Ala713Thr

9 familles porteuses en France (Ouest++)

Age de début :

56,2 [49 – 85]

6 autres familles avec littérature

24 patients + porteurs âgés asymptomatiques

Pénétrance réduite ?

è conseil Génétique

64(59)

89(85)

79

MA variant comportemental

HématomeAAC

Lanoisellée et al., Plos Med 2017 (sous presse)

Calcifications corticales occipitales Hématomes

27 mutations ponctuelles (AlzForum)

Phénotype : duplications d’ APP

dup APP

04/06/2018 25

§ N= 18 familles (39 patients) (7%)

§ Âge de début : 51,1 ans § [41 – 69]

§ 1 patient début > 65 ans (69)

§ Syndrome amnésique : 71 %

§ Atypies associées :

§ Épilepsie précoce : 37% (Zarea et al. 2016)§ Hémorragie intracérébrale : 32 %

VS

LeucopathieDilatation des espaces

perivasculaires

Raresmicrosaignements

VS

NombreuxMicrosaignements Microsaignements

et hématome

> 30 duplications rapportées (AlzForum)


A B C

D E F

Chamard L, et al. JAD 2013

Initial

+ 2 ans


A B C

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

2.00

Individus

cognitivement sa

ins

n=58

MA sporadique

n=133

Trisomie 21

n=21

Mut. PSE

N1/APP

n=21

Quan

tité

rela

tive

d’ex

pres

sion

d’AP

P

***

***

Duplicatio

n d’APPn=9

Amyloid-β Protein Precursor GeneExpression in Alzheimer’s DiseaseAnd Other ConditionsCyril Pottier, David Wallon, Anne Rovelet-Lecrux, David Maltête, Stéphanie Bombois,Snejana Jurici, Thierry Frebourg, Didier Hannequin and Dominique Campion.

Journal of Alzheimer’s Disease 28 (2011) 1-6

04/06/2018 27

Phénotypes atypiques

A B C

04/06/2018 28

20 % sont des formes atypiques de MA

CLINIQUE ANAPATH (N=32) GENE

Paraparésie spastique + MA MA + « cotton wool »

Angiopathie amyloïde cérébrale MA + AAC

(AVC, hématomes)

Epilepsie précoce MA + AAC

Parkinsonisme précoce (DCL) : MA + corps de Lewy

Variant frontal de MA MA +

Variant ataxique MA +

PSEN1

dup APP APP

PSEN1dup APP

PSEN1

PSEN1

PSEN1

dup APP

APP

Pénétrance quasi-complète tous phénotypes confondus !

Validité des biomarqueurs du LCR

04/06/2018 29

Aβ42 Tau P-Tau+ +

68 patients prélevés(40 PSEN1, 7 PSEN2, 10 mutations

APP, 11 duplications APP)

74 % compatible

26 %non

compatible

IATI P-Tau/Aβ+

87 % compatible

13 %non

compatible

Aucune ponction lombaire normale

!

selonde Souza et al., 2011

The French Series of Autosomal DominantEarly Onset Alzheimer’s Disease Cases:Mutation Spectrum and Cerebrospinal FluidBiomarkersDavid Wallon, Stéphane Rousseau, Anne Rovelet-Lecrux, Muriel Quillard-Muraine,Lucie Guyant-Maréchal, Olivier Martinaud, Jérémie Pariente, Michèle Puel,Adeline Rollin-Sillaire, Florence Pasquier, Isabelle Le Ber, Marie Sarazin, Bernard Croisile, Claire Boutoleau-Bretonnière, Catherine Thomas-Antérion, Claire Paquet, Olivier Moreaud, Audrey Gabelle, François Sellal, Mathilde Sauvée, Annie Laquerrière, Charles Duyckaerts, Marie-Bernadette Delisle, Nathalie Streichenberger,Béatrice Lannes, Thierry Frebourg, Didier Hannequina,b,1, Dominique Campiona,b,1,∗ and The collaborators of the GMAJ project

Journal of Alzheimer’s Disease 29 (2012) 1-10

2014

Algorithme et résultats

A B C

04/06/2018 30

≥ 2 apparentés MA(NINCDS-ADRDA ou critères de recherches)


absence de linéaritéverticale

linéaritéverticale

x

x

APOE

E4/E4dup APPPSEN2 APPPSEN1 sans anomalie identifiée


x

168 familles

N=7543%

N=106%

N=169%

N=127%

N=3017%

N=3218%

78 % mutations

Algorithme et résultats

A B C

04/06/2018 31

1 patient MA (critères de recherches OU LCR compatible

avec MA)


APOE

E4/E4 dup APPPSEN2 APPPSEN1 sans anomalie identifiée


N=81

N=11 N=2 N=1N=11 N=114%

N=16 (20%)

N=5466%

Les questions à (se) poser dans l’enquête familiale

04/06/2018 32

« Existence dans la famille »

- difficulté de mémoire >>> MCI…autres cas MA

- difficulté à la marche, chutes >>> paraparésie, parkinsonisme

- tremblements >>> parkinsonisme

- épilepsie >>> épilepsie précoce

- AVC ou « attaques » >>> AAC ; hématome

- troubles psychologiques >>> psychoses, dépressions résistantes

- trouble du langage, parole >>> aphasie progressive

Poser des questions ouvertes !


04/06/2018 33


04/06/2018 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 34


Consentement Patient symptomatique (téléchargeable PDF)


36Consentement Patient symptomatique (téléchargeable PDF)

Les apparentés & le conseil génétique

04/06/2018 37

62

61

54(44)

50 ans(47 ans)

59

III. 3

77II. 3

I

53

75

?

??????

?

34 27 23 21 18 13

• Maladie d’Alzheimer• À partir des familles

identifiées en France• N théorique = 300• 100 individus identifiés• Conseil génétique possible• Protocole de recherche


04/06/2018 38

D. Hannequin et I. Le Ber In Alzheimer, Ethique et Société. Espace National de Réflexion Ethique sur la maladie d'Alzheimer. 2012, Paris.


04/06/2018 39

Informer les apparentés sur les « recherches actuelles »


04/06/2018 40Consentement Individu asymptomatique (téléchargeable PDF)

Les facteurs de risque génétiques

04/06/2018 41

04/06/2018 42


Taille d’effet

1,1

1,5

3,0

50


Variant rare à effet modéré


Variants rares causaux(trans.

Mendelienne)


effet modéré


APOE

BIN1, PICALM

GWAS

Facteurs de risque génétiques

04/06/2018 43

62

59

84(74)

70(65)

II.

81(79)

I.

75

E4/E4 E4/E4 E4/E4 E3/E4

73(70)

66(54)

65(59)

APOE :

Définition d’un facteur de risque

• Un facteur de risque :§ ni nécessaire

§ ni suffisant

… au développement de la maladie

§ Il revient à augmenter le risque d’être malade chez les porteurs par rapport aux non-porteurs

04/06/2018 44

Genotypes APOE

04/06/2018 45

e4e42%

e3e421%

e2e43%

e4e417%

e3e441%

e2e41%

Autres74%

Autre41%

Contrôles Alzheimer

Génotype APOE et risque de développer la MA

Hommes Femmes

Génin et al., Mol Psy, 2011

LTR = risque cumulé au long de la vie (Life Time Risk)

APOE4/4 APOE4/4

APOE3/4APOE3/4

APOE3/3APOE3/3

Génotype APOE et risque de développer la MA

Hommes Femmes

Génin et al., Mol Psy, 2011

LTR = risque cumulé au long de la vie (Life Time Risk)

APOE4/4 APOE4/4

APOE3/4APOE3/4

APOE3/3APOE3/3

PA

Courbes de risque cumulé (LTR)

Fréquence du génotype APOE E4/E42% en population générale

Les autres facteurs de risques

04/06/2018 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur 48

SNP FAM Gène le plus proche Localisation OR P valuers 6733839 0.41 BIN1 intergénique 1.22 (1.18-1.25) 6.9x 10-44

rs10792832 0.64 PICALM intergénique 1.15 (1.12-1.18) 9.3x10-26

rs9331896 0.62 CLU intronique 1.16 (1.12-1.19) 2.8x10-25

rs6656401 0.20 CR1 intronique 1.18 (1.14-1.22) 5.7x10-24

rs983392 0.60 MS4A6A intergénique 1.11 (1.08-1.15) 6.1x10-16

rs4147929 0.19 ABCA7 intronique 1.15 (1.11-119) 1.1x10-15

rs11218343 0.60 SORL1 intronique 1.30 (1.22- 1.39) 9.7x10-15

rs28834970 0.37 PTK2B intronique 1.10(1.08-1.13) 7.4x10-14

rs11771145 0.66 EPHA1 intergénique 1.11 (1.08-1.15) 1.1x10-13

rs9271192 0.28 HLA-DRB5 intergénique 1.11(1.08-1.15) 2.9x10-12

rs10948363 0.27 CD2AP intronique 1.10 (1.07-1.13) 5.2x10-11

rs1476679 0.61 ZCWPW1 intronique 1.10 (1.07-1.13) 5.6x10-10

rs17125944 0.09 FERMT2 intronique 1.14 (1.09-1.19) 7.9x10-9

rs10498633 0.78 SLC24A4/RIN3 intronique 1.10 (1.07-1.13) 5.5x10-9

rs2718058 0.63 NME8 intergénique 1.08 (1.05-1.11) 4.8x10-9

rs35349669 0.49 INPP5D intronique 1.08 (1.05-1.11) 3.2x10-8

rs190982 0.59 MF2C intergénique 1.08 (1.05-1.11) 3.2x10-8

rs7274581 0.92 CASS4 intronique 1.14 (1.09-1.19) 2.5x10-8

rs10838725 0.31 CELF1 intronique 1.08 (1.05-1.11) 1.1x10-8

http://www.ebi.ac.uk/gwas

04/06/2018 Titre de la présentation / N° version / Nom Auteur


Taille d’effet

1,1

1,5

3,0

50



Variants rares causaux(trans.

Mendelienne)


effet modéré



• TREM2• SORL1• ABCA7

TREM2 p.Arg47His

04/06/2018 50

• Etude cas-témoins (Thorlakur et al. 2012)§ Donnée de séquençage tout génome de 2260 islandais§ Imputation variants rares à

• 3550 patients

• 110,050 contrôles

• 1 seul variant associé : p.Arg47His

• OR global de 5,05 (Guerreiro et al. 2012)

• Autres variants discutés mais pas de significativité GWAS• Formes tardives & précoces concernées (Pottier et al., 2013)• Fréquence allélique rare : 0,63% (pop. Europ)

Les variants de SORL1

04/06/2018 51

• Etude cas-témoins sur données de séquençage d’exome

§ Menée par CNR-MAJ (patients réseau CMRR)

§ 484 cas MA précoce (dont 205 familiaux)

§ 498 contrôles sains

• 24 variants modifiant biologiquement fonction de SORL1 associés à la

MA

• OR = 5,03 [2,02-14,99] (8,86 si uniq. cas familiaux)

• Réplication dans autres cohortes (Vardarajan et al. 2015, Verheijen et al., 2015)

• SORL1 déjà identifié par GWAS mais variants ≠ (intronique)


04/06/2018 52

d’après Rogaeva et al. Nature 2007

Voie non-amyloïdogène Voie amyloïdogène


04/06/2018 53

d’après Rogaeva et al. Nature 2007

Voie non-amyloïdogène Voie amyloïdogène

Les variants ABCA7

04/06/2018 54

• Plusieurs études cas-témoins sur données séquençage haut-débit

§ Steinberg et al., Nat Genet 2015 (génome)

§ Cuyvers et al., Lancet Neurol 2015 (reséquençage ciblé)

§ Le Guennec et al., Neurology 2016 (exome)

• 14 variants prédits affectant la fonction de la protéine associés

• OR par métanalyse (France+ Belge)

§ 2,81 [1,89-4,20]

Contribution cumulée des variants rares de TREM2, ABCA7, SORL1

04/06/2018 55

• Métanalyse cas-témoins Groupe ADES-FR (CNR-MAJ + Pasteur Lille)§ 1779 patients

• 927 début tardif

• 852 début précoce

§ 1273 contrôles (France)

• Résultats avec cumul des variants TREM2 + SORL1 + ABCA7§ TREM2 seul associé si cas précoces + tardifs

§ Confirme rôle de chaque gène isolément pour cas précoces• TREM2 : OR = 6.30 [2.86-13.86]

• SORL1 : OR = 3.41 [2.09-5.55]

• ABCA7 : OR = 2.54 [1.72-3.76]

§ Pour cas précoces : variants rares contribuent jusqu’à 1,5% de l’héritabilité dans la MA (9,1% pour APOE4)

§ OR similaires pour cas tardifs mais pas significativité après corrections tests multiples

Bellengez et al., 2017

La cohorte française de cas précoces

04/06/2018 56

Rouen en charge de la génétique des formes

précoces de MA

- Diagnostic moléculaire de la MA

- Recherche académique

- Information à jour délivrée aux cliniciens


1743 patients à début précoceMoyenne âge : 56 ans [29-65]

1 exome ≈ 20 000 variants

1 000

20 000

1400

variants exoniques ± 2 pb

Non synonymes

MAF < 0.01

MAF < 0.001

700dontü 130 « perte de fonction »ü 50 faux-sens prédites

pathogènes (bioinformatique)

Place du séquençage à haut débit

04/06/2018 57

APP dupPSEN2 APPPSEN1N= 115 fam. N= 11 fam. N= 35 fam. N= 17 fam.

Critères diagnostic moleculaire OK

N= 178

2

1

Filtrer les variants : le cas-témoins

04/06/2018 58

• SORL1

• ABCA7

fréq cumuléeCas : 0,029

fréq cumuléeTémoins : 0,006

OR :5,03

[2,02-14,09]

Nicolas et al. Mol Psy, 2015

fréq cumuléeCas : 0,003

fréq cumuléeTémoins : 0,01

OR :3,40

[1,68-7,35]

Filtrer les variants : les trios

04/06/2018 59

Maladie d’AlzheimerDébut précoce

En vieCognition normale

En vieCognition normale

N=37 trios déjà faits !

04/06/2018 60

Ce qu’il faut retenir de cette présentation !

04/06/2018 61

• Un arbre généalogique précis

• Diagnostic moléculaire si§ 2 cas avant 65 ans de MA è 80 % des analyses +

§ 1 cas isolé avant 50 ans è 20 % des analyses +

• L’hétérogénéité des phénotypes

• Le conseil génétique pour les apparentés

• plusieurs facteurs de risque génétiques

§ APOE4 = principal

• Découvrir de nouveaux gènes nécessitent plusieurs stratégies

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Dominique Campion

Camille CharbonnierOlivier Quenez

Anne Rovelet-LecruxKilan Le Guennec

Cyril Pottier

collaborateurs du réseau CMRR

David WallonGaël Nicolas

Stéphane RousseauAnne-Claire Richard

Didier HannequinThierry Frebourg

Génétique de la maladie d’Alzheimer04/06/2018 6 Fréquence Allélique Taille d’effet 1,1 1,5...

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