Génétique · 2017. 10. 18. · Ex : hémophilie . Rosalind Franklin 1952 : prise de la ... LES...

Génétique

Dr Gaëtan Jego

1.Procaryotes et Eucaryotes

2. L’ADN sous toutes ses formes

3.Code génétique

4.Transmission du code génétique

5. Variations du code : mêmes gènes, différents allèles

5. Mutations du code et maladies génétiques

6. Les nouvelles technologies en génétiques

PLAN

PROCARYOTES ET EUCARYOTES

L’ADN SOUS TOUTES SES FORMES


1) La double hélice d’ADN Double hélice(2 chaînes de nucléotides) -«échelle» -chaînes retenues par des liaisons hydrogènes reliant les bases ; les «montants» sont constitués par l’alternance des unités désoxyriboses et des unités phosphates et les «barreaux» sont formés de bases reliées entre elles

o Bases : Adénine Guanine Thymine Cytosine o Sucre : desoxyribose o Un groupement phosphate


2) La chromatine

= Enroulement de l’ADN autour de protéines : les histones

Noyau de cellule observé au microscope électronique

Nucléosome

Perles de nucléosomes sur un fil d’ADN (microscopie électronique)

Euchromatine

Hétérochromatine

3) Le chromosome


Niveau d’empaquetage

qui augmente

ADN seul

chromatine

chromosome

CHROMATINE CHROMOSOMES CHROMATIDES (moitié de chromosome)

Cellule fille

Cellule fille Cellule mère

CHROMATINE


4) Evolution de l’état de condensation de l’ADN au cours du cycle cellulaire

5) Le chromosome

•Chaque chromatide = 1 nouveau brin neuf + 1 brin vieux (matrice) •→ 2 chromatides restent reliées par 1 point = le centromère


5) Le chromosome

46 chromosomes (22 paires + 2 sexuels)

Le caryotype est l'arrangement de l'ensemble des chromosomes d'une cellule. Ils sont classés par paires et par taille.

•Chaque chromatide = 1 nouveau brin neuf + 1 brin vieux (matrice) •→ 2 chromatides restent reliées par 1 point = le centromère


Autosomes

2 Chromosomes sexuels :

Homme : Femme :


2 Chromosomes sexuels :

Vue prise au microscope électronique à balayage. Source : Nature (2003) 423 : 810-812.

Bras p

Bras q Chromosome Y

Chromosome X

L’ADN SOUS TOUTES SES FORMES 5) Le chromosome Caryotype anormal

Nombre de chromosomes anormal

Pathologies

Trisomie 21

Seuls les trisomies 21, 18 et 13 peuvent donner lieu à une naissance.

1 naissance sur 1000

une déficience intellectuelle

hypotonie musculaire

hyperlaxité ligamentaire

malformation cardiaque…

o Anomalies du nombre d’autosomes :

L’ADN SOUS TOUTES SES FORMES 5) Le chromosome Caryotype anormal


Pathologies

Trisomie 21

Malformations cérébrales et cardiaques, anomalies oculaires, retards psychomoteurs très sévères, malformations du squelette et du tube digestif, 95% des cas : le décès in-utéro du fœtus atteint.

Seuls les trisomies 21, 18 et 13 peuvent donner lieu à une naissance.

1 naissance sur 1000

une déficience intellectuelle

hypotonie musculaire

hyperlaxité ligamentaire

malformation cardiaque…

Trisomie 18

o Anomalies du nombre d’autosomes :

1 naissance sur 8 000 à 15 000


5) Le chromosome Caryotype anormal


Pathologies

o Anomalies du nombre de chromosomes sexuels :

1 naissance sur 1000 (1/600 garçons)

Visible à la puberté

Syndrome de Klinefelter

: 2X 1Y


5) Le chromosome Caryotype anormal


Pathologies

o Anomalies du nombre de chromosomes sexuels :

Syndrome de Turner

1 naissance sur 1000 (1/600 garçons)

Visible à la puberté

1 naissance sur 5000 (1/2500 filles)

Manifestations très variables de la naissance à la puberté

Petite taille

Absence du développement des seins et des règles : infertilité

Syndrome de Klinefelter

: 2X 1Y : 1X

LE CODE GENETIQUE

A C G C A A T C A T T T T G C G A ….A C T G C A T A T A T G C C C G A G G G

T G C G T T A G A A A A A C G C T ….T G A C G T A T A T A C G G G C T C C C

Exon 1 Intron 1

Gène B gène A Gène C

Exon 2 Intron 2 Exon 3 Intron 3

A U A U G G G C U A G A U U U U C C G G A A U A A U A U C C G

Séquence d’ ADN :

Taille + séquence très variable

Transcription . . . .

Gènes…

30 000 !

ARN pré-Messager :

Epissage

A U A U U A G A U G A A U A U ARN Messager :

o Définition d’un gène

Protéine

ARN polymérase

LE CODE GENETIQUE

Tableau du code génétique : correspondance entre la séquence de l’ARNm et les acides aminées

Traduction du code génétique en une suite d’acides aminés

o Universel

o Dégénéré

A U A U U A G A U G A A U A A

isoleucine leucine Acide aspartique Acide glutamique

ARN Messager : STOP

Codon= suite de 3 nucléotides

3 Codons stop

1 codon d’initiation= AUG

LE CODE GENETIQUE

TRANSMISSION DU CODE (cellule à cellule): la réplication

dessin

TRANSMISSION DU CODE (entre humains) : la méïose

1 exemplaire de chaque gène

+

Ovule

1 exemplaire de chaque gène

2 exemplaires de chaque gène

Méiose 1

Méiose 1

spermatozoïde

: synapsis

tétrade

Appariement

VARIATIONS DU CODE: mêmes gènes, différents allèles

30 000 Gènes

Philippe Dupont Ali Badou

1 gène pour: - la couleur des yeux - la couleur de la peau -l’hormone de croissance -La forme du nez….

30 000 Gènes

1 gène pour: - la couleur des yeux -la couleur de la peau -l’hormone de croissance -La forme du nez….

Mêmes gènes…..MAIS…différents allèles



Gène b Gène B

Protéine b Protéine B

Exemple du gène qui code pour la couleur des yeux :



Gène b Gène B



Chromosome du père Chromosome de la mère

2 allèles dans chaque cellule pour chaque gène



Gène b Gène B



Gène b

Protéine b

Gène B

Protéine B

Génotype : bb Génotype : BB

Phénotype bleu Phénotype marron


Philippe Dupont Donald Trump

Gène b

Protéine b Protéine b


Gène b

Protéine b

Gène B

Protéine B

Génotype : bb Génotype : bB

Phénotype bleu Phénotype marron

Gène b


Philippe Dupont

Gène b


Gène b Gène B

Génotype : bb Génotype : bB

Gène b

= HOMOZYGOTE = HETEROZYGOTE

Allèle récessif : b

Allèle dominant : B

Donald Trump


Exemple du gène qui code pour la forme du lobe des oreilles:

Lobe détaché

Lobe détaché

Lobe attaché

Homozygote dominant

Homozygote récessif

Hétérozygote

Exemple de dominance incomplète:

AA Aa aa

Non malade Très malade Faiblement malade


Exemple du gène qui code pour la forme du lobe des oreilles:

Lobe détaché

Lobe détaché

Lobe attaché

Homozygote dominant

Homozygote récessif

Hétérozygote

Exemple de codominance: pelage du cheval

RR Rr rr

rouge Rouge et blanc Blanc

MUTATIONS DU CODE ET MALADIES GENETIQUES

Absence de protéine

Protéine anormale

ADN

o Transmission à la descendance par les gamètes

o Règles de dominance/récessivité

Héréditaire

o De novo


Mode autosomique dominant

Père malade Mère saine

muté

Non muté

malade malade sain sain

Mode autosomique récessif

sain sain sain sain


Cas 1

Non muté

muté


Mode autosomique dominant


muté

Non muté

malade malade sain sain malade sain sain sain

Cas 2

Père porteur sain

Mère porteuse saine

Mode autosomique récessif

Non muté

muté


Maladie dominante liée à l’X

Père sain Mère malade

muté

Non muté

malade malade sain

X Y X X

sain

Cas 1 Cas 2


muté

Non muté

sain malade malade

X Y X X

sain

Maladie dominante liée à l’X

Pas de

Jamais de transmission père/fils


Maladie récessive liée à l’X

Père sain Mère porteuse saine

muté

Non muté X Y X X

Cas 1 Cas 2


X Y X X

Maladie récessive liée à l’X

muté

Non muté

Ex : hémophilie

Rosalind Franklin

1952 : prise de la

“photo 51” montrant

la structure hélicale de l'ADN :

Utilisait la diffraction des

rayons X pour l'étude de

matériaux biologiques

dont l'ADN.

James Watson Francis Crick

Kary Mullis

Identification de la nature

et de la structure de l’ADN

Invention d’une technique de

séquençage de l’ADN : La PCR.

Amplification très rapide de

milliards de morceaux d’ADN

à l’aide d’une enzyme

LES NOUVELLES TECHNOLOGIES EN GENETIQUE

1952 1953 1983


Human Genome Project

US department of energy National Institue of Health

Décoder le génome humain sur 15 ans

1990 2000

Génome de la drosophile Génome de la souris

2002


2003 2008 2016 2013

13 ans

> 3 milliards $ 2 millions $

2 mois

3,000 $

15 jours

3 jours

1,000 $

Human Genome Project

Génome de James Watson

Génome de Madame Dupont

Génome de Monsieur Dupont


Technologie CRISPR/CAS9

Séquence d’ADN de remplacement

ARN « guide »

Séquence d’ADN à remplacer

C’est une française, Emmanuelle Charpentier, et son équipe, qui ont expliqué ce mécanisme en mars 2011, puis délivré un mode d’emploi dans le magazine Science en août 2012. Il est alors possible de modeler un ARN artificiel de manière à cibler et neutraliser ainsi n’importe quel gène. De nombreuses applications ont suivi, sur des plantes cultivées (riz, blé, tabac…), sur des cellules animales et humaines en culture, et dont la plus retentissante fut l’application de la technique chez un primate, qui fit la une de la revue Cell le 30 janvier 2014. En injectant un "kit moléculaire" basé sur CRISPR dans des embryons d’une cellule de deux singes, des chercheurs chinois ont pu inactiver in vivo deux gènes précis. Des applications en thérapie génique Sur des êtres humains, la technique pourrait être utilisée pour des applications thérapeutiques, dans l’espoir de guérir certaines maladies héréditaires du sang, mais aussi des cancers ou du sida. Emmanuelle Charpentier a d’ailleurs créé une société, CRISPR Therapeutics pour développer les applications médicales de cet outil. Le 29 mai 2014, le magazine Nature publiait les travaux d’une équipe italienne qui était parvenue à corriger spécifiquement dans des cellules humaines in vitro le défaut génétique responsable d’un déficit immunitaire. Pour cela, l’équipe italienne a remplacé les gènes défectueux par les gènes sains. Alors que l’approche classique consiste à seulement ajouter une copie fonctionnelle du gène déficient dans le génome, sans supprimer le gène défectueux, cette nouvelle approche permet de placer le gène sain à la place du gène défectueux, sur le bon site d’insertion. La spécificité du ciblage de l’ADN n’est cependant pas absolue et l’absence de modifications indésirables de l’ADN n’est pas avérée. De la thérapie génique à l’amélioration de l’humanité… Mais cette technologie pourrait aussi trouver des applications plus délicates sur le plan éthique. Certaines équipes aux Etats-Unis, au Royaume-Uni et en Chine auraient même déjà expérimenté la technique sur les cellules germinales : les cellules sexuelles, spermatozoïdes ou ovules. C’est ce qu'a dénoncé le Massachussets Technology Review ce 5 mars. A la différence des cellules somatiques, les cellules germinales affectent la descendance. D’où le questionnement éthique, déjà concret au Royaume-Uni, puisque le Parlement y a autorisé depuis février 2015 le remplacement des mitochondries dans l’ovule d’une future mère. Si ces manipulations sont interdites en France, elles ne le sont pas de manière définitive aux Etats-Unis, où les groupes transhumanistes sont très actifs. Pour eux, la technique CRISPR ouvre la voie à la transformation du génome humain, pour en augmenter les capacités...

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