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Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies en oncologie Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies en oncologie Dr François Duhoux, MD, PhD Oncologie Médicale Centre du Cancer Cliniques universitaires Saint-Luc Congrès ECU-UCL – 22 mai 2014

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  • Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies

    en oncologie

    Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies

    en oncologie

    Dr François Duhoux, MD, PhD

    Oncologie Médicale

    Centre du Cancer

    Cliniques universitaires Saint-Luc

    Congrès ECU-UCL – 22 mai 2014

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Rapport estimation nationale France 1980-2012

    Le cancer: augmentation de l’incidence, diminution de la mortalité

    2François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Le cancer: toujours plus de médicaments disponibles

    2013: sur 63 nouveaux médicaments approuvés par l’EMA, 12 concernaient l’oncologie

    3François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Le cancer en 2014 – la place du généraliste

    Plus de cas que jamais auparavant dans l’histoire

    Meilleure survie que jamais auparavant dans l’histoire

    Importance du dépistage et du diagnostic précoce - ≠ objet de cet exposé

    Traitements de plus en plus efficaces

    � importance de la gestion des effets secondaires

    � importance de la compliance au traitement

    � survie allongée: effets secondaires à long terme

    4François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Les nouvelles thérapies

    Chimiothérapies

    Thérapies ciblées

    anticorps

    petites molécules

    5François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Les nouvelles thérapies

    Chimiothérapies

    Éribuline (Halaven®)

    ‒ Extrait d’une éponge marine

    ‒ Bloqueur de la mitose

    ‒ Neurotoxicité, toxicité hématologique, toxicité hépatique, …

    Thérapies ciblées

    anticorps

    petites molécules

    6François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Les nouvelles thérapies

    Chimiothérapies

    Thérapies ciblées

    Anticorps

    ‒ Ciblent

    � des antigènes présents à la surface cellulaire (récepteurs transmembranaires, …)

    � des facteurs de croissance extracellulaires

    Petites molécules

    ‒ Ciblent

    � L’activité enzymatique d’une protéine cible à l’intérieur de la cellule

    7François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Le nom des nouvelles molécules

    Nom = préfixe + sous-racine + racine -mab = anticorps monoclonal-ib = petite molécule inhibitrice

    variable

    Anticorps monoclonaux

    Cible Source

    -ci(r)- = circulant -ximab = chimérique humain-murin-li(m)- = système immunitaire -zumab = murin complètement humanisé-t(u)- = tumeur -mumab = complètement humain

    Petites molécules

    -tin- = inhibiteur de tyrosine kinase-zom- = inhibiteur du protéasome-cicl- = inhibiteur des kinases dépendant des cyclines-par- = inhibiteur de PARP

    8François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Les nouvelles thérapies: l’exemple de HER2

    Trastuzumab (Herceptin®)Effet secondaire principal:

    Dégradation de la FEVG

    Lapatinib (Tyverb®)Effets secondaires:

    DiarrhéeRash cutané

    9François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Trastuzumab et pertuzumab: mécanismes d’action complémentaires

    Badache et al, Cancer Cell 2004François Duhoux

    10

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    T-DM1

    LoRusso et al, CCR 2011François Duhoux

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  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    La toxicité de la chimiothérapie: un langage commun – CTCAE

    TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0

    GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE

    GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles

    GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutros/mm3

    GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutros/mm3

    GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutros/mm3

    GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutros/mm3

    GRADE 5 Décès Décès

    12François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    La toxicité sur les tissus dépend de la vitesse de prolifération

    RAPIDE LENTE ABSENTE

    Moëlle osseuse Foie Muscle

    Epithel.Digestifs Poumons Os

    Fol. Pileux Rein SNC

    Ovaire Gl.Endo. Cartilage

    Testicule Endoth.Vasc.

    13François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Effets toxiques immédiats de la chimiothérapie

    Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits

    Quelques heures à quelques jours

    Nausées / vomissements

    Nécrose tissulaire au point d’injection

    Phlébite

    Hypersensibilité immédiate

    Rash cutané

    14François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Effets toxiques précoces de la chimiothérapie

    Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits

    Quelques jours à quelques semaines

    Leucopénie

    Thrombopénie

    Anémie

    Alopécie (anthracyclines, taxanes)

    Mucite

    Fatigue

    15François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Effets toxiques tardifs de la chimiothérapie

    Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits

    Quelques mois à quelques années

    Stérilité

    Ménopause précoce

    Néoplasie secondaire

    16François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Conséquences des effets secondaires des traitements

    Diminution de la qualité de vie des patients

    Diminution de l’adhérence au traitement

    Coûts accrus

    Adaptations de doses

    Interruption ou arrêt définitif des traitements

    Diminution de l’efficacité du traitement

    � Reconnaître et gérer efficacement les effets secondaires est indispensable pour atteindre un bénéfice thérapeutique maximal tout en maintenant la qualité de vie des patients

    1. Hudes GR et al. J Natl Compr Cancer Netw. 2011;9:S1-29. 2. Mickisch G et al. Br J Cancer. 2010;102:80-86.

    17François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Réorganisation nécessaire des services d’oncologie médicale

    Diminution du nombre d’admissions pour chimiothérapie par voie intraveineuse

    Explosion du nombre de prescriptions de traitements par voie orale

    18François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    La gestion des effets secondaires des thérapies orales

    19François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    La gestion des effets secondaires des thérapies orales

    exemple: l’everolimus (Afinitor)

    20François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Cross-Talk Between Signal Transduction Pathways and ER Signalling

    Cell Proliferation

    mTOR

    MEK

    RAS

    MAPK

    RAF

    PI3K

    AKT

    TSC2 TSC1

    ER

    ER

    IGF-1R, HER1, HER2

    E

    ERE

    mTOR

    Yue W. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 106:102-11 0

    pS6K1eIF4E

    4EBP

    ER

    Hormonothérapie: renverser la résistance

    François Duhoux

    21

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everol imus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, place bo; PFS, progression-free survival. 3Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster) .

    BOLERO-2 : PFS Based on Central Review at 18-mo Follow-up

    François Duhoux

    22

    Hormonothérapie: renverser la résistance

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Everolimus (Afinitor) – inhibiteur de mTOR

    Progression après tamoxifène et letrozole ou anastrozole

    En combinaison avec exemestane

    10 mg 1x/jour

    Effets secondaires:

    Mucite

    Pneumopathie non-infectieuse

    Rash

    Infections

    ‒ Réactivation de l’hépatite B

    Hyperglycémie

    Hypercholestérolémie

    23François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Mucite

    24François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Mucite

    Grade 1- Rougeur-Douleur

    Grade 2- Rougeur- Douleur- Ulcères

    - Solides OK

    Grade 3- Douleur- Ulcères

    -Liquides OK

    Grade 4- Douleur- Ulcères

    - Incapable de manger et parler

    Mucite légère ou modérée (grade 1 et 2) Mucite sévère (grade 3 et 4)

    25François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    La mucite sous everolimus

    Diffère de la mucite liée à la chimiothérapie – étiologie différente

    Ressemble à la stomatite aphteuse

    Possibilité de symptômes (douleurs dans la bouche, dysphagie) en l’absence de lésions

    1. Pilotte AP et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E83-E89.2. Boers-Doets CB et al. Oncologist. 2012;17:135-144.

    3. Sonis S et al. Cancer. 2010;116:210-215.

    Images courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN, MD Ander son Cancer Center, Houston, Texas.

    26François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Comment gérer les mucites?

    Incidence avec l’everolimus: 44-64% (rarement grade 3 / 4)

    Généralement précoce et réversible

    Rugo St Gallen 2013 27François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Prévention des mucites

    Bonne hygiène buccale

    Se rincer la bouche régulièrement avec un bain de bouche non-alcoolique

    Se brosser les dents après chaque repas

    Utiliser un dentifrice doux (pour enfants) et une brosse à dents douce

    Eviter les agents contenant de l’alcool, de l’eau oxygénée, de l’iode, des dérivés du thym

    Examiner régulièrement les dents

    Habitudes alimentaires

    Eviter la nourriture et les boissons épicées, acides ou salées

    Eviter les aliments durs ou croustillants qui peuvent endommager la muqueuse buccale

    Diagnostic précoce

    Eduquer le patient sur les signes et symptômes

    Contacter le médecin au premier signe d’inconfort

    Attention aux lésions qui interfèrent avec l’alimentation ou les boissons

    1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47:1287-1298.2. Pilotte AP et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E83-E89. 28

    François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Prise en charge des mucites

    29François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Pneumopathie non-infectieuse

    Incidence avec l’everolimus: 12-17%

    Incidence et distribution de la pneumopathie de grade ≥ 2:

    CTCAE v3.0 1.Motzer RJ et al. Cancer. 2010;116(18):4256-65.2.Yao JC et al. N Engl J Med. 2011;364:514-23.3.Baselga J et al. N Engl J Med. 2012;366:520-9.4.Rugo, St-Gallen 2013 30

    François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Pneumopathie non-infectieuse

    Présentation clinique

    Infiltration non-infectieuse, non-maligne des poumons

    Effet de classe associé aux dérivés de la rapamycine

    Début généralement dans les 2 à 6 mois après le début du traitement

    Pathogenèse: ??? Hypersensibilité retardée médiée par les lymphocytes T ???

    Peut être asymptomatique, ou se présenter sous forme

    d’hypoxie, épanchement pleural, toux, dyspnée

    La plupart du temps symptômes légers ou modérés, mais quelques cas mortels…

    Opacités en verre dépoliConsolidation aérienne

    1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47:1287-1298. 2. White DA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:396-403.

    3. Soefje SA et al. Targ Oncol. 2011;6:125-129.Afinitor [prescribing information]. EMEA: Novartis; 2012. 31

    François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Pneumopathie non-infectieuse

    Prise en charge

    32François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Le rash

    Présentation clinique

    Incidence avec l’everolimus: 29-49%

    Le plus souvent: dermatite acnéiforme

    Généralement le premier mois (parfois la première semaine), transitoire, touche la face, le cou et le tronc

    Lésions maculopapuleuses, acnéiformes et eczématoïdes

    Aucune association entre la présence d’un rash et l’efficacité du traitement

    1. Momin SB et al. J Drugs Dermatol. 2010;9:627-636. 2. Balagula Y et al. Cancer. 2012 Mar 21. doi: 10.1002/cncr.27505.

    Images courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN, MD Ander son Cancer Center, Houston, Texas.

    33François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Le rash

    Prise en charge

    Le plus important: une intervention précoce

    Prévenir le patient, lui demander de consulter rapidement

    Prévention: hydratation correcte de la peau, utilisation d’une crème émolliente épaisse sans alcool

    Prendre des douches courtes, tièdes, en utilisant un savon doux sans parfum

    Minimiser l’exposition au soleil, et utiliser un indice de protection SPF 15 ou supérieur

    1. Balagula Y et al. Cancer. 2012 Mar 21. doi: 10.1002/cncr.27505.2. Fleishman SB et al. http://media.cancercare.org/p ublications/original/8-ccc_rash.pdf Accessed August 2012. 34

    François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Le rash

    Prise en charge

    35François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    L’histoire d’un médicament abandonné trop tôt: le neratinib

    Neratinib: inhibiteur de tyrosine kinase (HER2 et EGFR)

    Développement très difficile du fait de la toxicité principale: la diarrhée

    Stratégie de gestion très agressive des effets secondaires:

    Informer le patient

    Lopéramide

    ‒ 4 mg avec la première dose de neratinib

    ‒ puis 2 mg toutes les 4 heures pendant les 3 premiers jours

    ‒ puis toutes les 6 à 8 heures jusqu’à la fin du premier cycle de 21 jours

    Contact téléphonique quotidien avec le centre les 3 premiers jours

    Agenda patient sur lequel il note le nombre de selles par jour

    Mesures diététiques ou médicamenteuses en cas de diarrhée

    � étude de phase II I-SPY 2: probabilité élevée de supériorité de l’association neratinib-chimiothérapie à l’association Herceptin-chimiothérapie en situation néo-adjuvante

    36François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Importance de la gestion précoce des EI – le rôle du MG

    Médicaments de plus en plus efficaces, mais pas nécessairement moins toxiques

    Toxicité souvent initiale, transitoire si bien gérée

    Importance de la prise en charge sur la qualité de vie et l’efficacité du traitement

    37François Duhoux

  • Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

    Effets secondaires à long terme

    Souvent inconnus car pas assez de suivi dans les études...

    PopulaWon étude ≠ populaWon générale

    Rôle du médecin généraliste dans l’identification des toxicités à long terme

    p.ex.: toxicité cardiaque de l’Herceptin

    38François Duhoux

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    39François Duhoux

    [email protected]