Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies

en oncologie

Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies

en oncologie

Dr François Duhoux, MD, PhD

Oncologie Médicale

Centre du Cancer

Cliniques universitaires Saint-Luc

Congrès ECU-UCL – 22 mai 2014

Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

Rapport estimation nationale France 1980-2012

Le cancer: augmentation de l’incidence, diminution de la mortalité

2François Duhoux

Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

Le cancer: toujours plus de médicaments disponibles

2013: sur 63 nouveaux médicaments approuvés par l’EMA, 12 concernaient l’oncologie

3François Duhoux

Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

Le cancer en 2014 – la place du généraliste

Plus de cas que jamais auparavant dans l’histoire

Meilleure survie que jamais auparavant dans l’histoire

Importance du dépistage et du diagnostic précoce - ≠ objet de cet exposé

Traitements de plus en plus efficaces

� importance de la gestion des effets secondaires

� importance de la compliance au traitement

� survie allongée: effets secondaires à long terme

4François Duhoux

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Les nouvelles thérapies

Chimiothérapies

Thérapies ciblées

anticorps

petites molécules

5François Duhoux

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Les nouvelles thérapies

Chimiothérapies

Éribuline (Halaven®)

‒ Extrait d’une éponge marine

‒ Bloqueur de la mitose

‒ Neurotoxicité, toxicité hématologique, toxicité hépatique, …

…

Thérapies ciblées

anticorps

petites molécules

6François Duhoux

Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

Les nouvelles thérapies

Chimiothérapies

Thérapies ciblées

Anticorps

‒ Ciblent

� des antigènes présents à la surface cellulaire (récepteurs transmembranaires, …)

� des facteurs de croissance extracellulaires

Petites molécules

‒ Ciblent

� L’activité enzymatique d’une protéine cible à l’intérieur de la cellule

7François Duhoux

Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

Le nom des nouvelles molécules

Nom = préfixe + sous-racine + racine -mab = anticorps monoclonal-ib = petite molécule inhibitrice

variable

Anticorps monoclonaux

Cible Source

-ci(r)- = circulant -ximab = chimérique humain-murin-li(m)- = système immunitaire -zumab = murin complètement humanisé-t(u)- = tumeur -mumab = complètement humain

Petites molécules

-tin- = inhibiteur de tyrosine kinase-zom- = inhibiteur du protéasome-cicl- = inhibiteur des kinases dépendant des cyclines-par- = inhibiteur de PARP

8François Duhoux

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Les nouvelles thérapies: l’exemple de HER2

Trastuzumab (Herceptin®)Effet secondaire principal:

Dégradation de la FEVG

Lapatinib (Tyverb®)Effets secondaires:

DiarrhéeRash cutané

9François Duhoux

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Trastuzumab et pertuzumab: mécanismes d’action complémentaires

Badache et al, Cancer Cell 2004François Duhoux

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T-DM1

LoRusso et al, CCR 2011François Duhoux

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La toxicité de la chimiothérapie: un langage commun – CTCAE

TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0

GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE

GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles

GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutros/mm3

GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutros/mm3

GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutros/mm3

GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutros/mm3

GRADE 5 Décès Décès

12François Duhoux

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La toxicité sur les tissus dépend de la vitesse de prolifération

RAPIDE LENTE ABSENTE

Moëlle osseuse Foie Muscle

Epithel.Digestifs Poumons Os

Fol. Pileux Rein SNC

Ovaire Gl.Endo. Cartilage

Testicule Endoth.Vasc.

13François Duhoux

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Effets toxiques immédiats de la chimiothérapie

Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits

Quelques heures à quelques jours

Nausées / vomissements

Nécrose tissulaire au point d’injection

Phlébite

Hypersensibilité immédiate

Rash cutané

14François Duhoux

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Effets toxiques précoces de la chimiothérapie

Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits

Quelques jours à quelques semaines

Leucopénie

Thrombopénie

Anémie

Alopécie (anthracyclines, taxanes)

Mucite

Fatigue

15François Duhoux

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Effets toxiques tardifs de la chimiothérapie

Délai d’apparition Effets communs à la plupart des produits

Quelques mois à quelques années

Stérilité

Ménopause précoce

Néoplasie secondaire

16François Duhoux

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Conséquences des effets secondaires des traitements

Diminution de la qualité de vie des patients

Diminution de l’adhérence au traitement

Coûts accrus

Adaptations de doses

Interruption ou arrêt définitif des traitements

Diminution de l’efficacité du traitement

� Reconnaître et gérer efficacement les effets secondaires est indispensable pour atteindre un bénéfice thérapeutique maximal tout en maintenant la qualité de vie des patients

1. Hudes GR et al. J Natl Compr Cancer Netw. 2011;9:S1-29. 2. Mickisch G et al. Br J Cancer. 2010;102:80-86.

17François Duhoux

Cliniques universitaires Saint-Luc – Nom de l’orateur

Réorganisation nécessaire des services d’oncologie médicale

Diminution du nombre d’admissions pour chimiothérapie par voie intraveineuse

Explosion du nombre de prescriptions de traitements par voie orale

18François Duhoux

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La gestion des effets secondaires des thérapies orales

19François Duhoux

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La gestion des effets secondaires des thérapies orales

exemple: l’everolimus (Afinitor)

20François Duhoux

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Cross-Talk Between Signal Transduction Pathways and ER Signalling

Cell Proliferation

mTOR

MEK

RAS

MAPK

RAF

PI3K

AKT

TSC2 TSC1

ER

ER

IGF-1R, HER1, HER2

E

ERE

mTOR

Yue W. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 106:102-11 0

pS6K1eIF4E

4EBP

ER

Hormonothérapie: renverser la résistance

François Duhoux

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Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everol imus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, place bo; PFS, progression-free survival. 3Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster) .

BOLERO-2 : PFS Based on Central Review at 18-mo Follow-up

François Duhoux

22

Hormonothérapie: renverser la résistance

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Everolimus (Afinitor) – inhibiteur de mTOR

Progression après tamoxifène et letrozole ou anastrozole

En combinaison avec exemestane

10 mg 1x/jour

Effets secondaires:

Mucite

Pneumopathie non-infectieuse

Rash

Infections

‒ Réactivation de l’hépatite B

Hyperglycémie

Hypercholestérolémie

23François Duhoux

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Mucite

24François Duhoux

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Mucite

Grade 1- Rougeur-Douleur

Grade 2- Rougeur- Douleur- Ulcères

- Solides OK

Grade 3- Douleur- Ulcères

-Liquides OK

Grade 4- Douleur- Ulcères

- Incapable de manger et parler

Mucite légère ou modérée (grade 1 et 2) Mucite sévère (grade 3 et 4)

25François Duhoux

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La mucite sous everolimus

Diffère de la mucite liée à la chimiothérapie – étiologie différente

Ressemble à la stomatite aphteuse

Possibilité de symptômes (douleurs dans la bouche, dysphagie) en l’absence de lésions

1. Pilotte AP et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E83-E89.2. Boers-Doets CB et al. Oncologist. 2012;17:135-144.

3. Sonis S et al. Cancer. 2010;116:210-215.

Images courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN, MD Ander son Cancer Center, Houston, Texas.

26François Duhoux

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Comment gérer les mucites?

Incidence avec l’everolimus: 44-64% (rarement grade 3 / 4)

Généralement précoce et réversible

Rugo St Gallen 2013 27François Duhoux

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Prévention des mucites

Bonne hygiène buccale

Se rincer la bouche régulièrement avec un bain de bouche non-alcoolique

Se brosser les dents après chaque repas

Utiliser un dentifrice doux (pour enfants) et une brosse à dents douce

Eviter les agents contenant de l’alcool, de l’eau oxygénée, de l’iode, des dérivés du thym

Examiner régulièrement les dents

Habitudes alimentaires

Eviter la nourriture et les boissons épicées, acides ou salées

Eviter les aliments durs ou croustillants qui peuvent endommager la muqueuse buccale

Diagnostic précoce

Eduquer le patient sur les signes et symptômes

Contacter le médecin au premier signe d’inconfort

Attention aux lésions qui interfèrent avec l’alimentation ou les boissons

1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47:1287-1298.2. Pilotte AP et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E83-E89. 28

François Duhoux

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Prise en charge des mucites

29François Duhoux

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Pneumopathie non-infectieuse

Incidence avec l’everolimus: 12-17%

Incidence et distribution de la pneumopathie de grade ≥ 2:

CTCAE v3.0 1.Motzer RJ et al. Cancer. 2010;116(18):4256-65.2.Yao JC et al. N Engl J Med. 2011;364:514-23.3.Baselga J et al. N Engl J Med. 2012;366:520-9.4.Rugo, St-Gallen 2013 30

François Duhoux

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Pneumopathie non-infectieuse

Présentation clinique

Infiltration non-infectieuse, non-maligne des poumons

Effet de classe associé aux dérivés de la rapamycine

Début généralement dans les 2 à 6 mois après le début du traitement

Pathogenèse: ??? Hypersensibilité retardée médiée par les lymphocytes T ???

Peut être asymptomatique, ou se présenter sous forme

d’hypoxie, épanchement pleural, toux, dyspnée

La plupart du temps symptômes légers ou modérés, mais quelques cas mortels…

Opacités en verre dépoliConsolidation aérienne

1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47:1287-1298. 2. White DA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:396-403.

3. Soefje SA et al. Targ Oncol. 2011;6:125-129.Afinitor [prescribing information]. EMEA: Novartis; 2012. 31

François Duhoux

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Pneumopathie non-infectieuse

Prise en charge

32François Duhoux

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Le rash

Présentation clinique

Incidence avec l’everolimus: 29-49%

Le plus souvent: dermatite acnéiforme

Généralement le premier mois (parfois la première semaine), transitoire, touche la face, le cou et le tronc

Lésions maculopapuleuses, acnéiformes et eczématoïdes

Aucune association entre la présence d’un rash et l’efficacité du traitement

1. Momin SB et al. J Drugs Dermatol. 2010;9:627-636. 2. Balagula Y et al. Cancer. 2012 Mar 21. doi: 10.1002/cncr.27505.

Images courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN, MD Ander son Cancer Center, Houston, Texas.

33François Duhoux

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Le rash

Prise en charge

Le plus important: une intervention précoce

Prévenir le patient, lui demander de consulter rapidement

Prévention: hydratation correcte de la peau, utilisation d’une crème émolliente épaisse sans alcool

Prendre des douches courtes, tièdes, en utilisant un savon doux sans parfum

Minimiser l’exposition au soleil, et utiliser un indice de protection SPF 15 ou supérieur

1. Balagula Y et al. Cancer. 2012 Mar 21. doi: 10.1002/cncr.27505.2. Fleishman SB et al. http://media.cancercare.org/p ublications/original/8-ccc_rash.pdf Accessed August 2012. 34

François Duhoux

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Le rash

Prise en charge

35François Duhoux

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L’histoire d’un médicament abandonné trop tôt: le neratinib

Neratinib: inhibiteur de tyrosine kinase (HER2 et EGFR)

Développement très difficile du fait de la toxicité principale: la diarrhée

Stratégie de gestion très agressive des effets secondaires:

Informer le patient

Lopéramide

‒ 4 mg avec la première dose de neratinib

‒ puis 2 mg toutes les 4 heures pendant les 3 premiers jours

‒ puis toutes les 6 à 8 heures jusqu’à la fin du premier cycle de 21 jours

Contact téléphonique quotidien avec le centre les 3 premiers jours

Agenda patient sur lequel il note le nombre de selles par jour

Mesures diététiques ou médicamenteuses en cas de diarrhée

� étude de phase II I-SPY 2: probabilité élevée de supériorité de l’association neratinib-chimiothérapie à l’association Herceptin-chimiothérapie en situation néo-adjuvante

36François Duhoux

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Importance de la gestion précoce des EI – le rôle du MG

Médicaments de plus en plus efficaces, mais pas nécessairement moins toxiques

Toxicité souvent initiale, transitoire si bien gérée

Importance de la prise en charge sur la qualité de vie et l’efficacité du traitement

37François Duhoux

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Effets secondaires à long terme

Souvent inconnus car pas assez de suivi dans les études...

PopulaWon étude ≠ populaWon générale

Rôle du médecin généraliste dans l’identification des toxicités à long terme

p.ex.: toxicité cardiaque de l’Herceptin

38François Duhoux

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39François Duhoux

francois.duhoux@uclouvain.be