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Gestion des effets secondaires de l’immunothérapie Dr TEMPLEMENT-GRANGERAT Dorine CH Annecy Genevois

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  • Gestion des effets secondaires de

    l’immunothérapieDr TEMPLEMENT-GRANGERAT Dorine

    CH Annecy Genevois

  • Différents types de toxicités liées aux inhibiteurs de points de contrôle (Anti CTLA4 et anti PD-1/PD-L1)

    Champiat S et al. Ann Oncol 2016

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)� Pas d’ATCD particulier. Pas de traitement au long cours

    � Tabagique actif.

    � A l'occasion d'une paralysie récurrentielle, découverte d’une masse apicale gauche associée à d'autres micro-nodules visibles dans les deux champs pulmunaires avec également une adénopathie sus-claviculaire gauche,

    � PET scanner : hypermétabolisme de ma lésion primitive + hypermétabolismed'au moins 2 nodules des 2 champs pulmonaires + scanner cérébral normal

    � Anapath : Adénocarcinome TTF1 + et biologie moléculaire négative

    � 1ère ligne : Chimio : 4 cures de cisplatine-alimta-avastin puis 6 cures de double maintenance par alimta-avastin. Arrêt car toxicité ++ avec larmoiement, asthénie majeure et œdèmes des membres inferieurs

    � 5 mois plus tard, progression : décision de RCP mise sous NIVOLUMAB

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � A la 3ème cure de NIVOLUMAB :

    � TSH diminué à 0.015 mUI/l (0,27-4,20), T4 à 19.8 pmol/l (8-19),

    � Clinique : sudation, bouffée de chaleur, fatigue, pas de palpitation, TA 13/10, Auscultation cardiaque : BDC réguliers sans souffle, pas de tachycardie,

    � ECG : normal

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � A la 3ème cure de NIVOLUMAB :

    � TSH diminué à 0.015 mUI/l (0,27-4,20), T4 à 19.8 pmol/l (8-19),

    � Clinique : sudation, bouffée de chaleur, fatigue, pas de palpitation, TA 13/10, Auscultation cardiaque : BDC réguliers sans souffle, pas de tachycardie,

    � ECG : normal

    � Diagnostic : hyperthyroïdie pauci-symptomatique

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � hyperthyroïdie pauci-symptomatique

    � Je valide C3 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine pour nouveau contrôle bilan thyroïdien

    � J’instaure un traitement par NEOMERCAZOLE

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle l’endocrinologue

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � hyperthyroïdie pauci-symptomatique

    � Je valide C3 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine pour nouveau contrôle bilan thyroïdien

    � J’instaure un traitement par NEOMERCAZOLE

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle l’endocrinologue

    - sur avis endocriologue : dosage Ac Anti recepteur TSH

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Bilan biologique à C4 : TSH à 0.018, T3 4.9, T4 à 16.0 pmol/l

    Vs TSH à 0.015, T4 à 19.8 pmol/l,

    � Poursuite surveillance

    � Bilan biologique à C5 : TSH à 2,5, T4 à 15,8 pmol/l

    � NORMALISATION du bilan thyroïdien

    � Bilan biologique à C6 : TSH à 6,51, T3 à 4,4 pmol/l, T4 à 10,1 pmol/l

    � TSH augmentée mais T4 normale

    � Hypothyroïdie asymptomatique

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Hypothyroïdie asymptomatique

    � Je valide C6 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine pour nouveau contrôle bilan thyroïdien

    � J’instaure un traitement par LEVOTHYROX

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle l’endocrinologue

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Hypothyroïdie asymptomatique

    � Je valide C6 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine pour nouveau contrôle bilan thyroïdien

    � J’instaure un traitement par LEVOTHYROX

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle l’endocrinologue

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Bilan biologique à C7 : TSH à 14.83 µUI/ml, T4 9.6 pmol/l

    � Je valide C7 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine pour nouveau contrôle bilan thyroïdien

    � J’instaure un traitement par LEVOTHYROX

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle l’endocrinologue

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Bilan biologique à C7 : TSH à 14.83 µUI/ml, T4 9.6 pmol/l

    � Je valide C7 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine pour nouveau contrôle bilan thyroïdien

    � J’instaure un traitement par LEVOTHYROX

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle l’endocrinologue

    - sur avis endocriologue : dosage Ac anti TPO

    � Introduction de LEVOTHYROX 50 µg + surveillance dosage

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Stabilisation du bilan thyroïdien

    � A C9 apparition d’un RASH cutané au niveau de la face + apparition de lésion érythémateuse au niveau des bras et des jambes de grade 2.

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Rash cutanée

    � Je valide C9 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine les cures de NIVOLUMAB

    � J’instaure un traitement par DERMOCORTICOÏDES

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle le dermatologue

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Rash cutanée

    � Je valide C9 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine les cures de NIVOLUMAB

    � J’instaure un traitement par DERMOCORTICOÏDES

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle le dermatologue

  • Cas clinique N°1, Mr T (55 ans)

    � Reprise du Nivolumab après 1 mois de pause,

    � Réaggravation à la reprise mais de grade 2, avis dermato : suspicion de psoriasis, biopsie en cours

  • Dysthyroïdie� Hypothyroïdie infraclinique ou modérée fréquente

    � Hypothyroïdie pouvant persister

    � Thyroïdite silencieuse

    � Basedow

    � Bilan thyroïdien initial puis toutes les 4 semaines, particulièrement les 3 à 5 premiers mois de traitement

    � Si dysthyroïdie faire :

    � Ac anti-thyroperoxydase et A anti thyroglobuline

    � Ac anti-recepteur de la TSH

    � Grande variartion du bilan thyroïdien dans le temps Corsello et al, JCEM 2013 Ryder et al, Endocr Relat Cancer 2014

  • Effets secondaires cutanés

    � Réaction d’hypersensibilité immédiate

    � Lésions vitiligoïdes

    � Exanthème maculopapuleux

    � Prurit

    � Lésions lichenoïdes

    � Pustulose palmoplantaires

    � Psoriasis

  • Cas clinique N°2, Mr O (74 ans)

    � Patient suivi à Versailles en vacances à Annecy pendant le mois de juillet.

    � Actuellement en cours de traitement par NIVOLUMAB, dernière injection le 20 juin 2016 (C5). Le bilan d'évaluation post-C4 en date du 17 juin était très favorable.

    � Suivi pour un adénocarcinome bronchique initialement classé pT2N1M0 soit un stade 2b traité en 2013 par lobectomie inférieure droite et chimiothérapie adjuvante. Récemment en 2015, étaient apparus de multiples micronondules pulmonaires bilatéraux + adénopathies qui évoquaient des localisations ganglionnaires de cet adénocarcinome bronchique connu sans driver oncogénique. RCP : NIVOLUMAB 2ème ligne.

    � Patient PS à 0, aucune toxicité notable du NIVOLUMAB,

    � Quelques arthralgies au niveau des jambes et une fatigabilité musculaire un plus marquée au niveau des membres inférieurs.

  • Cas clinique N°2, Mr O (74 ans)

    � C5 : bilan thyroïdien TSH à 2,07 et T4 8,3 pmol/l

    � Cliniquement se plaint toujours de quelques crampes + discrète fatiguabilité à la marche + asthénie très modéré

    � C6 : bilan thyroïdien TSH à 0,80 et T4 à 8,3 pmol/l

    � Cliniquement, douleur musculaire importante + fatiguabilité à la marche l’ empêchant de marcher plus de 5 mn + asthénie importante

    � HYPOTHYROÏDIE car T4 basse, mais TSH basse

  • Cas clinique N°2, Mr O (74 ans)

    � HYPOTHYROÏDIE car T4 basse, mais TSH basse

    � Je valide C6 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine pour nouveau contrôle bilan thyroïdien

    � J’instaure un traitement par LEVOTHYROX

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle l’endocrinologue

  • Cas clinique N°2, Mr O (74 ans)

    � HYPOTHYROÏDIE car T4 basse, mais TSH basse

    � Je valide C6 de NIVOLUMAB

    � Je décale d’une semaine pour nouveau contrôle bilan thyroïdien

    � J’instaure un traitement par LEVOTHYROX

    � J’instaure un traitement par CORTICOÏDE per os

    � Je n’instaure pas de traitement spécifique et je le surveille

    � J’appelle l’endocrinologue

    - ATTENTION hypothyroïdie CENTRALE (TSH et T4 abaissée)

    - dosage des autres axes hypophysaires

    cortisolémie 8h à jeun, prolactine, IGF1, LH-FSH-Testotérone

  • Cas clinique N°2, Mr O (74 ans)

    � FSH : 6,1UI/l (1,5 – 12,4 UI/l)

    � LH : 5,3 UI/l (1,7 – 8,6 UI/l)

    � PROLACTINE : 19,2 ng/ml (4,0 - 15,2 ng/ml)

    � TESTOSTERONE : 8,16 nmol/l (9,47 – 28,3 nmol/l)

    � CORTISOL de 8h : 17 nmol/l (172 à 497 nmol/l)

    � SOMATOMEDINE C : 140 ng/ml (23-229 ng/ml)

  • Cas clinique N°2, Mr O (74 ans)

    � FSH : 6,1UI/l (1,5 – 12,4 UI/l)

    � LH : 5,3 UI/l (1,7 – 8,6 UI/l)

    � PROLACTINE : 19,2 ng/ml (4,0 - 15,2 ng/ml)

    � TESTOSTERONE : 8,16 nmol/l (9,47 – 28,3 nmol/l)

    � CORTISOL de 8h : 17 nmol/l (172 à 497 nmol/l)

    � SOMATOMEDINE C : 140 ng/ml (23-229 ng/ml)

  • Cas clinique N°2, Mr O (74 ans)

    � FSH : 6,1UI/l (1,5 – 12,4 UI/l)

    � LH : 5,3 UI/l (1,7 – 8,6 UI/l)

    � PROLACTINE : 19,2 ng/ml (4,0 - 15,2 ng/ml)

    � TESTOSTERONE : 8,16 nmol/l (9,47 – 28,3 nmol/l)

    � CORTISOL de 8h : 17 nmol/l (172 à 497 nmol/l)

    � SOMATOMEDINE C : 140 ng/ml (23-229 ng/ml)

    donc insuffisance surrénalienne avec un cortisol de 8 h effondré à 17 nmol/litre (172-497).

    Le reste du bilan a été considéré normal par notre endocrinologue.

    Mis sous hydrocortisone 20 mg le matin et 10 mg le midi, prescription hémisuccinated'hydrocortisone en cas de stress ou d'impossibilité de prendre l'hydrocrotisone per os.

    Régression de l'ensemble des symptômes dès la prise d’hydrocortisone, nette amélioration de l'état général.

  • Analyse poolée des toxicités du nivolumab : essais checkmate 017 et 063

    Gettinger et al, ECCO-ESMO, Vienne 2015

  • Analyse poolée des toxicités du nivolumab : essais checkmate 017 et 063

    Gettinger et al, ECCO-ESMO, Vienne 2015

  • Analyse poolée des toxicités du nivolumab : essais checkmate 017 et 063

    Gettinger et al, ECCO-ESMO, Vienne 2015

  • Merci de votre attention

  • Quelles fréquence et gravité ?

    063 (1) 017 (2) 057 (3)

    Toxicité tous grades 74% 58% 69%

    Toxicité grade 3-4 17% 7% 10%

    Arrêt de traitement pour toxicité

    12% 3%(pneumopathie)

    5%(pneumopathie)

    Décès toxiques (n) 2 0 1

    Un profil de tolérance très favorable, moins important que le docetaxel ( grade 3-4 : 55% (2) et 57%(3) )

    1 Rizvi et al, Lancet oncol , fevrier 2015

    2 Brahmer et al, NEJM, mai 2015

    3 Borghaei et al,NEJM, septembre 2015

  • 5.2 CONDUITE A TENIR EN CAS D’EFFET INDESIRABLE

    GRADE DE MARQUEURSENDOCRINIENS(NCI CTCAE v4)

    CONDUITE À TENIR SUIVI

    VARIATIONASYMPTOMATIQUE DELA TSH

    • Poursu i v re NIVOLU MAB• S i TSH < 0 ,5 x L IN ou TSH > 2 x LSN ou en dehors de normales de labora to i re

    lo rs de 2 dosages consécu t i fs : tes ter la T4 l ib re avant chaque per fus i on de NIVOLU MA B

    • Consu l t a t i on avec un endocr i n o l ogue

    ENDOCRINOPATHIESYMPTOMATIQUE

    • Eva luer les fonc t i ons endocr i n es • IRM cérébra l e

    Symptom at i que avec des anoma l i e s b io log iques ou au scanner :

    • Suspendre NIVOLU MAB• 1-2 mg/kg/ j de• méthyl p redn iso l one IV ou

    équ iva l e n t per os (hyper thyro i d i e)• Hormono thé rap i e de subs t i t u t i on

    Absence d ’anom a l i e b io log ique e t IRM cérébra le normale , mais pers is tance des sym ptôm e s :

    • Répéter les examens b io log i ques à 1-3 semaines

    • IRM à 1 mois

    En cas d ’amél i or a t i on (avec ou sans subst i t u t i on hormona le) :

    • D im inut ion des cor t i co ïdes sur une pér iode de 4 semaines m in imum

    • Env isage r une ant ib i o th érap i e prophy l ac t i q ue ( in fec t i ons oppor tun i s tes )

    • Reprendre NIVOLU MA B

    En cas d ’ insuf f i sance sur réna le :

    • Poursu i t e des m inéra loco r t i co ïdes

    SUSPICION D’INSUFFISANCESURRÉNALE AIGÜE (déshydratation majeure, hypotension, état de choc)

    • Arrêt déf in i t i f de NIVOLUMAB• Pr ise en charge du choc sept iqu e• Haute dose de minéra loco r t i co ïdes

    IV• Réhyd ra ta t i on IV• Consu l t a t i on avec un

    endoc r i no l og ue• Après la c r i se a igue t ra i te r

    l ’ endoc r i nop ath i e comme ment ionné p lus haut

  • 5.2 CONDUITE A TENIR EN CAS D’EFFET INDESIRABLE

    GRADE DE PNEUMOPATHIE (NCI CTCAE v4)

    CONDUITE À TENIR SUIVI

    GRADE 1 Uniquement signes radiologiques

    • Poursu i v re NIVOLU MAB • Surveillance des signes cliniques et SaO2

    tous les 2-3 jours• Avis de pneumologue

    • Radiog raph i e pu lmonai re tou tes les 3 semaines m in imum

    En cas d ’aggr avat i on :• T ra i tement type grade 2 ou grade

    3-4

    GRADE 2Nouveaux symptômes légers à modérés

    • Suspendre NIVOLUMAB • 1 mg/kg/j de méthylprednisolone IV ou

    équivalent per os• Avis de pneumologue• Surveillance des signes cliniques et SaO2

    tous les jours, si besoin en milieu hospitalier• Envisager une bronchoscopie et une biopsie

    pulmonaire

    • Radiog raph i e pu lmonai re tous les1-3 jours

    En cas d’amélioration de l’état initial en moins de 5 jours: • Diminution des corticoïdes sur une période

    de 4 semaines minimum, jusqu’au retour des symptômes au stade initial

    • Reprendre NIVOLUMAB • Envisager une antibiothérapie

    prophylactique

    En l’absence d’amélioration après 2 semaines ou en cas d’aggravation :• Traitement type grade 3-4

    GRADE 3-4Nouveaux symptômes sévères, apparition ou aggravation de l’hypoxie, menace de défaillance respiratoire

    • Arrêt déf in i t i f de NIVOLUMAB• Hosp i ta l i sa t i on• 2-4 mg/kg/j de méthylprednisolone IV ou

    équivalent IV • Antibiothérapie prophylactique (infections

    Opportunistes)• Avis de pneumologue• Envisager une bronchoscopie et une biopsie

    pulmonaire

    En cas d’amélioration à l’état initialdans les 48 heures:• Diminution des corticoïdes sur une période

    de 6 semaines minimum

    En cas de non amélioration dans les 48 heures ou d’aggravation :• Envisager une antibiothérapie

    prophylactique (infections opportunistes)• Au cours des essais cliniques, il était

    proposé de rajouter un autre traitement immunosuppresseur par infliximab à raison de 5mg/kg une fois toutes les 2 semaines. Interrompre le traitement par infliximab dès amélioration des symptômes

  • RECOMMANDATIONS DE SUSPENSION OU D’ARRÊT DE TRAITEMENT PAR NIVOLUMAB

    ORGANE CIBLE / SYSTÈME EFFET INDÉSIRABLE

    MODIFICATION DE TRAITEMENT PARNIVOLUMAB

    ENDOCRINIEN Symptom a t i que avec anomal i es b io log i ques ou anomal i e de l ' imager ie hypophysa i re

    Suspens i o n de NIVOLU MA B jusqu ’ à la réso lu t i on des symptôm es e t la f in du t ra i tem ent par cor t i co ïd es (s ' i l s 'es t avéré nécessa i re )

    GASTRO-INTESTINAL

    Diar rhée ou co l i te de Grade 2 (4-6 se l les / j ,dou leurs modérées )

    Suspens i o n de NIVOLU MA B jusqu ’ à la réso lu t i on des symptôm es e t la f in du t ra i tem ent par cor t i co ïd es (s ' i l s 'es t avéré nécessa i re )

    D iar rhée ou co l i te de Grade 3 (7-9 se l les / j j ) ou 4 (>10, per fus i on )

    Ar rê t déf in i t i f de NIVOLUMAB

    HÉPATIQUE

    Elévat i on des ASAT, ALAT, ou b i l i rub i ne to ta le de Grade 2 (2 ,6-5 N)

    Suspens i o n de NIVOLU MA B jusqu ’ au re tour des va leurs b io log i ques aux va leurs de base e t jusqu 'à la f in dut ra i temen t par cor t i co ïdes (s ' i l s 'es t avéré nécessa i re )

    E lévat i on des ASAT, ALAT, ou b i l i rub i ne to ta le de Grade 3 (5-20N) ou 4 (>20N)

    Ar rê t déf in i t i f de NIVOLUMAB

    PULMONAIRE

    Pneumopa th i e de Grade 1 (asym ptoma t i qu e)o u 2 (dyspnée )

    Suspens i o n de NIVOLU MA B jusqu ’ à la réso lu t i on des symptôm es , 'amél io ra t i on des images derad iog raph i e e t la f in du t ra i temen t par cor t i co ïdes

    Pneumopa th i e de Grade 3 ou 4 (dyspnée de repos) Ar rê t déf in i t i f de NIVOLUMAB

    RENAL

    Elévat i on de la c réat in i némi e de Grade 2 (1 ,5-3N ) ou 3(3-6N)

    Suspens i o n de NIVOLU MA B jusqu ’ au re tour de la c réat in i n émi e à la va leur de base e t jusqu 'à la f in du t ra i temen t par cor t i co ïdes

    E lévat i on de la c réat in i némi e de Grade 4 (>6N) Ar rê t déf in i t i f de NIVOLUMAB

    RASH Grade 3 (macules , papules, vésicules généralisée) Suspension de Nivolumab jusqu’à résolution des symptômes et fin de traitement par corticoides

    Grade 4 (rash avec lésions exfoliante ou ulcérées) Arrêt définitif de NIVOLUMAB