POURQUOI PARLE-T-ON PLUS DE GENERIQUES DANS LE DOMAINE

PHARMACEUTIQUE ?

Dans le domaine pharmaceutique, le concept de “ générique ”

joue un rôle particulier en raison d'un cycle de vie des produits

supérieur à la durée de protection légale conférée par le brevet.

Le médicament générique est un médicament légalement commercialisé

(expiration des brevets éventuels correspondants) et conforme à un

médicament déjà existant (dénommé produit princeps), dont il est “ le produit

similaire ”.

De même composition qualitative et quantitative en principes actifs,

(autrement dit, le générique doit avoir le même dosage unitaire et la même

composition chimique en principe actif que le médicament qu'il reproduit).

De même forme pharmaceutique: [ II faut entendre ici la même forme

galénique (sirop, comprimé, gélule,...). La similarité des caractéristiques

telles que la couleur, la taille, l'odeur et la forme n'est pas obligatoire mais

est fortement recommandée par les autorités de santé afin de favoriser

l'observance du patient vis-à-vis d'un traitement par un produit générique

identique en tout point à la spécialité d'origine] .

Et bioéquivalent (la bioéquivalence est démontrée par des études

appropriées de biodisponibilité. Cette définition implique l'identité quasi-

totale du générique par rapport au produit princeps.

Deux médicaments restent néanmoins génériques l'un de l'autre, si leurs

excipients sont différents ainsi que les lieux et les techniques de

fabrication.

DEFINITION MAROCAINE

D'après la circulaire n°227/PS du 15 Sep 1982, le médicament générique est

un médicament dont le ou les principes actifs seuls ou associés et les

excipients sont déjà connus.

•(Projet de loi, Article 3 alinéa 5).

On entend par spécialité similaire à une autre spécialité, toute spécialité

ayant la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la

même forme pharmaceutique et si, le cas échéant, la bioéquivalence entre

les deux spécialités a été démontrée par des études appropriées de

biodisponibilité.

Ce sont des copies intégrales du médicament original ou médicaments

essentiellement similaires.

Une spécialité est considérée comme étant essentiellement similaire à une

autre spécialité si elle a la même composition qualitative et quantitative en

principe actif, la même forme pharmaceutique et si, le cas échéant, la

bioéquivalence entre les deux spécialités a été démontrée par des études

appropriées de biodisponibilité.

Au vu de cette définition, il est clair que tout produit se distinguant du

médicament original sur l'un des points précités doit faire l'objet

d'investigation particulières pour justifier ou expliquer ces divergences.

C'est le cas des génériques “ plus ” et de “ vrai-faux génériques ”.

LES GENERIQUES INTEGRAUX

LES GENERIQUES PLUS

Il y a des génériques qui sont des “ copies/copies ” mais, leur dossier

présenté contient de nouvelles techniques de contrôle, voire de

nouvelles techniques de fabrication, et on se retrouve avec un

générique de qualité supérieure à l'original.

Donc le “ générique plus” est considéré comme une spécialité nouvelle,

avec tout ce qu'il a comme contrainte administrative, c'est aussi un

dossier de spécialité nouvelle. Par conséquent, le “ générique plus ” est

fabriqué, développé et commercialisé par le laboratoire auquel le produit

princeps appartient, cela n'est jamais qu'une évolution de gamme et peut

être fait durant la durée de protection ou après. Un générique plus fait

par une entreprise concurrente à celle du produit princeps, c'est une

spécialité nouvelle, faite à partir d'une matière première active libre de

toute protection sur le marché. Mais il ne faut confondre en aucun cas

générique et générique plus.

Cette notion est strictement incompatible avec la procédure générique.

Le générique « amélioré » n’existe pas . Toute amélioration impose un

nouveau dossier .

LES “ VRAIS-FAUX GENERIQUES ”

Ils sont également à proscrire.

On désigne de cette façon des médicaments présentés comme

génériques, mais dont la biodisponibilité n'est pas strictement identique à

celle de la forme initiale.

Ce cas est fréquent pour les formes retard car leur pharmacocinétique est

souvent difficile à reproduire.

LES GENERIQUES “ DEFENSIFS ” ET “ OFFENSIF ”

Les laboratoires innovants tendent de plus en plus à précéder la copie

d'un tiers, en déclinant une version générique à partir de leur propre

molécule originale.

La présence sur le marché d'une version déclinée au moment de

l'expiration du brevet a pour effet d'ériger une barrière à l'entrée sur le

trajet d'éventuels compétiteurs. La copie “ interne” est généralement

commercialisée par une filiale du laboratoire innovateur de manière à

conserver une spécificité d'image à la spécialité originale, qui continue à

être vendue, plus chère, sous sa dénomination commerciale.

A l'inverse, les génériques “ offensifs” sont produits par des laboratoires

différents de celui qui a lancé la spécialité d'origine.

NE PAS CONFONDRE GENERIQUES ET ……

Médicaments en co- marketing

Ce sont des médicaments identiques commercialisés en même temps par

deux laboratoires pharmaceutiques différents. Leurs brevet n’est pas

tombé dans le domaine public . La même molécule est lancée sous deux

noms différents par les deux entreprises.

Médicaments en co-promotion

Même situation que précédemment mais le produit est vendu sous le

même nom par les deux laboratoires, le premier bénéficiant du réseau du

deuxième.

Médicaments en co-développement

Médicaments identiques commercialisés par deux ou plusieurs

partenaires qui ont partagé les frais de recherche et développement.

Médicaments sous licence

Médicaments identiques aux médicaments originaux : cas de la cession par

une entreprise de la licence d’exploitation d’un médicament protégé à une

autre entreprise.

(les génériques sous licence existent aussi)

Médicaments de contre-façon

Copies non autorisées d’un médicament protégé.

Médicaments « me-too »

Médicaments ayant une même activité thérapeutiques sans être pour autant

identiques. Ils ont fait l’objet d’une recherche , d’un développement et d’un

enregistrement séparés.

Médicaments essentiels

Selon l’OMS, qui en publie la liste actualisée , médicaments satisfaisant aux

besoins de la majorité de la population en matière de soins de santé , devant

être disponibles à tout moment en quantité suffisante et sous la forme

pharmaceutique appropriée . Considéré à l’échelle mondial , le choix des

médicaments essentiels « dépend de nombreux facteurs tels que la

prévalence locale des maladies , les moyens matériels de traitement, la

formation et l’expérience du personnel disponible , les ressources financières

et les facteurs génériques , démographiques et environnementaux « ( 5ème

rapport du Comité OMS d’experts 825, 1992) si beaucoup de médicaments

essentiels existent sous forme de génériques, l’inverse n’est pas vrai.

DOSSIER DE L'AUTORISATION DE DEBIT D'UNE SPECIALITE PHARMACEUTIQUE

Le dossier de demande d'autorisation est régi par le décret

du 6 mai 1977 relatif à l'agrément à l'autorisation de débit des

spécialités pharmaceutiques et à la publicité des médicaments

spécialisés à l'officine et des spécialités pharmaceutiques et par

lettre circulaire n°227/PH du 15 septembre 1982.

LE DOSSIER DE PRESENTATION

Les médicaments génériques locaux : Le dossier de présentation fourni au

service des visas est le même que celui des spécialités exploitées sous

licence sauf qu'il est dépourvu de l'A.M.M du pays d'origine.

Les médicaments génériques “ sous licence”:

Le dossier de présentation fourni au service des visas est le même que

celui des spécialités exploitées sous licence en plus de l'A.M.M du pays

d'origine.

Circulaire M.S 49

ORIGINE DE LA MA TIERE PREMIERE

Au Maroc, les laboratoires pharmaceutiques au respect de la Circulaire

372/DMP/OO du 28/7/1997 déposent au Laboratoire National de Contrôle

des Médicaments pour analyse tous les bulletins d'analyse des matières

premières principes actifs importés.

En terme de santé publique, la communication aux autorités

d'enregistrement du mode d'obtention du principe actif entrant dans la

composition du médicament copie revêt une importance primordiale.

En effet, du procédé de synthèse choisi dépend la présence ou non

d'impuretés qui peuvent mettre en cause le niveau d'innocuité globale du

produit fini.

Dans ces conditions, l'extrapolation au médicament copie des résultats toxicologiques obtenus par la firme innovatrice exige une connaissance approfondie de l'origine de la matière première utilisée.

Au Maroc, la circulaire 48/DMP/OO du 24 août 1999 explique la procédure mise en place pour le contrôle des matières premières principes actifs, avec le dépôt de la partie ouverte du D.M.F et d'un échantillon pour analyse et l'obligation d'informer la Direction du Médicament et de la Pharmacie du changement du fournisseur de la matière première.

Le D.M.F est donc un document rédigé par le fournisseur des matières premières. Ce document comporte des données scientifiques concernant la qualité des matières entrant dans la fabrication des spécialités pharmaceutiques et en particulier la synthèse ou le mode de préparation des matières premières, le contrôle de qualité durant la fabrication, les impuretés et les essais de stabilité.

LE GENERIQUE EST- IL UN MEDICAMENT DE QUALITE ?

Derrière cette question ce que l'on pourrait appeler “ effet discount ” :

si c'est moins cher, c'est que c'est moins bien, ici encore la spécificité

du médicament est telle qu'en aucun cas le consommateur, comme le

prescripteur ne sont en mesure de juger de la qualité de ce produit. Il

s'agit là d'un point fondamental qui seul autorisera ou non la

substituabilité et donc la garantie pour le patient du maintien de son

droit à la thérapeutique la plus efficace.

Cette tâche difficile est dévolue à l’autorité de tutelle aidée des

diverses commissions de spécialistes dont elle s'entoure .

Les génériques doivent obtenir une AMM. La procédure d’obtention de l’AMM

est aussi rigoureuse que pour un produit innovant, ce qui est une garantie de

qualité . Ils sont soumis aux mêmes contrôles de qualité.

Ainsi, il n’existe aucune raison formelle de ne pas pouvoir fabriquer un

médicament générique de qualité et dans la pratique les critères exigés

répondent à cet impératif.

Comme tout bien de consommation, la qualité ne se juge pas sur le seul niveau

de son prix .

LA SUBSTITUTION DES MEDICAMENTS

La législation d'un certain nombre de pays permet aux pharmaciens de

substituer un médicament par un autre, à condition que le principe

actif soit le même que celui du médicament prescrit et que le

médicament choisi soit bioéquivalent. Actuellement le Maroc ne

dispose pas de législation pour la substitution . En effet la

substitution est un élément majeur pour une politique

d’encouragement des génériques.

ÉQUIVALENCE PHARMACOLOGIQUE

Elle correspond à l'incorporation, dans deux formes

pharmaceutiques, de molécules chimiquement différentes, mais

ayant une activité pharmacologique identique résultant de la

présence in vivo du même substrat moléculaire actif. Les sels ou

les esters d'un même principe actif comme le stéarate et l'estolate

d'érythromycine sont des équivalents pharmacologiques, car

invivo, ils génèrent par biotransformation le même principe actif.

EQUIVALENCE CHIMIQUE

Elle correspond à l'incorporation, dans deux formes pharmaceutiques

destinées à une voie d'administration commune (comprimé et capsule),

d'une dose identique du même principe actif.

EQUIVALENCE PHARMACEUTIQUE

Elle correspond à l’incorporation, dans deux formes

pharmaceutiques de mêmes espèces, d’une dose identique de

même principe actif. Ces formes pharmaceutiques doivent

répondre à toutes les exigences des normes officielles, même si les

excipients peuvent être différents.

EQUIVALENCE BIOLOGIQUE OU BIOEQUIVALENCE

Elle correspond à des médicaments, équivalents chimiques ou

pharmaceutiques qui présentent des critères de biodisponibilité

identiques (vitesse et quantité) chez un même individu dans les

mêmes conditions expérimentales en dose unique ou en doses

répétées. Un médicament est bioéquivalent à un médicament (leader) si

les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps

sont superposables ou ne présentent pas de différences

statistiquement significatives.

DÉFINITION DE LA BIODISPONIBILITÉ

La biodisponibilité, ou disponibilité physiolo gique, est un paramètre

pharmaceutique spécifique d'une forme pharmaceutique qui est

caractérisée par deux paramètres (ou variables).

La biodisponibilité représente:

La quantité relative de principe actif absorbé à partir d’une

forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique;

La vitesse à laquelle se produit ce phénomène.

RAISONS JUSTIFIANT UNE ETUDE DE BIODISPONIBILITE

Formulation d'un principe actif nouveau;Modification de la quantité de principe actif dans le médicament;Changement de voie d'administration;Nouvelle forme pharmaceutique;Modification de la posologie (rythme d'administration ou dose administrée);Modification de la formule du médicament; Etude de la variabilité des lots de fabrication; Etude de l'influence des facteurs physiologiques (âge, sexe, alimentation);Etude de l'influence des facteurs pathologiques (affections rénales, hépatiques, etc.); Etude de l'influence des rythmes circadiens;Etude de l'interaction entre deux ou plusieurs principes actifs;Evaluation de la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques semblables ou non (biodisponibilité relative).

MODALITES DE DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE

La biodisponibilité est généralement déterminée en évaluant les

concentrations de principe actif dans le sang total, le plasma, le sérum,

la salive, les urines ou tout autre liquide biologique dans lequel le

principe actif peut être dosé avec précision. On obtiendra une courbe

des concentrations de principe actif en fonction du temps dont les

caractéristiques serviront à la détermination de la biodisponibilité,

comme par exemple: la concentration maximale Cmax' le temps

nécessaire pour l'obtention de la concentration maximale tmax et l'aire

sous la courbe ASC.

LA BIODISPONIBILITE ABSOLUE

La biodisponibilité absolue permet d'évaluer l'intérêt d'une voie

d'administration par rapport à la voie intraveineuse, qui est

considérée comme la référence.

La fraction de principe actif absorbé F :

ASCorale F=

ASCi.v

ASCorale. Dose i.v F=

ASCi.v Dose orale

On peut utiliser, au lieu des données sanguines, les quantités Qu∞ de

principe actif excrété dans les urines.

Qu∞ orale' Dose i.v.

F =

Qu∞ i.v. . Doseorale

La valeur de ce rapport devrait être la plus proche possible de l'unité, ce

qui indiquerait une bonne absorption du principe actif à partir de la voie

choisie, donc une bonne biodisponibilité absolue, la valeur limite

inférieure acceptable étant en général de 0.75, bien que cela dépende de

l'index thérapeutique du principe actif.

LA BIODISPONIBILITE RELATIVE

Proposée d'abord pour déterminer la quantité de principe actif

absorbée par une voie quelconque comparativement à une autre, en

cas de défaut d'administration par voie I.V pour comparer entre

elles les perfor mances des formes galéniques identiques ou dif

férentes et administrées soit par la même voie, soit par une autre

voie.

ASCforme 1 x100

biodisponibilité relative =

ASC forme réE.

ETABLISSEMENT D'UN PROTOCOLE DE BIODISPONIBILITE

Le choix des sujets

La méthode de dosage

Les conditions expérimentales

La fréquence des prélèvements

Durée des prélèvements

Essai croisé ou non croisé

La randomisation

Le nombre de sujets

Analyse statistique

Posologie ou rythme d'administration

Choix de la forme de référence

Alimentation et étude de biodisponibilité

LES REGLES DE LA SUBSTITUTION

Les règles à suivre pour la substitution des médicaments

renfermant le même principe actif sont les suivantes:

vérification de la dose de principe actif;

vérification de la biodisponibilité relative du principe actif

de la forme galénique;

vérification de la bioéquivalence des deux formes

galéniques;

vérification de la biodisponibilité absolue de la voie

d'administration si l'on change de voie d'administration.

Outre ces règles générales, la substitution n'est pas recommandée dans les cas

suivants:

principes actifs ayant un index thérapeutique étroit;

principes actifs utilisés dans le traitement de maladies à morbidité ou

mortalité élevées comme les antiarythmiques, les cardiotoniques, les

antiangineux, les antidiabétiques;

principes actifs à faible solubilité et possédant des caractéristiques

physico-chimiques ne favorisant pas une dissolution rapide;

médicaments dont le rapport de la quantité d'excipients à la quantité de

principe actif est supérieur à cinq;

principes actifs instables dans le tractus gastro-intestinal et nécessitant

des enrobages protecteurs;

principes actifs dont les caractéristiques pharmacocinétiques révèlent:

une absorption localisée dans un segment de l'intestin;

des problèmes d'absorbabilité;

une biotransformation hépatique présystémique importante;

une élimination très rapide exigeant une dissolution et une absorption

rapide pour atteindre des concentrations sanguines efficaces; .

un processus d'absorption et d'élimination saturable (ordre zéro);

formes à libération prolongée.

De plus, il ne faut pas substituer un médicament déjà utilisé sur une base

régulière et de façon satisfaisante chez un malade.

Cependant tous les médicaments mis sur le marché doivent répondre

aux exigences légales des normes officielles en ce qui, concerne

l'identité, la teneur, la qualité et la pureté des ingrédients et les temps de

désintégration et de dissolution selon les méthodes officielles. Quelques

médicaments qui peuvent présenter des problèmes de bioéquivalence

doivent aussi faire l'objet d'études de biodisponibilité.

ON PEUT RESUMER LA SITUATION , EN DISANT QUE :

Le médecin conserve l’initiative de sa prescription et qu’il peut

s’opposer à ce que le pharmacien fasse usage de son droit de

substitution . Il est toutefois précisé que cette opposition ne peut

être systématique , s’appuyer sur des considérations idéologiques

ou de principe.

Le médecin peut légitimement fonder le refus de voir une prescription faire

l’objet d’une substitution chez un malade chronique , polymédiqué, âgé, le

changement de forme , de couleur ou de marque des médicaments d’un mois

sur l’autre au gré des renouvellements risquerait fort d’entraîner des

confusions ou des défauts d’observance , générateurs de défauts d’efficacité

ou d’incidents voire d’accidents thérapeutiques. Chez ces patients , la

substitution d’un princeps de l’ordonnance par un générique devra se faire

graduellement ( un produit par mois par exemple ), une fois pour toutes ( la

marque choisie pour substituer devra être maintenue lors des

renouvellements successifs ), idéalement en plein accord entre médecin

prescripteur et pharmacien dispensateur.

Retenez donc que la substitution est un droit accordé au pharmacien de

choisir la marque du produit avec lequel il entend honorer une prescription.

Donc ce n’est pas autre chose que ce que faisait jadis le pharmacien

lorsqu’il choisissait le fournisseur d’un principe actif pour réaliser une

préparation magistrale , pas autre chose que ce qui se passe lors de la

dispensation d’un remède homéopathique prescrit par un médecin . Ce

n’est donc en aucune façon une altération de la prescription , qui

porterait atteinte à une prérogative du médecin et constituerait un délit

d’exercice illégal de la médecine…

S’agissant de la responsabilité du pharmacien , il convient d’insister sur le

fait qu’elle n’est globalement pas modifié : le prescripteur conserve toute la

responsabilité de sa prescription , puisqu’il a choisi le principe actif, le dosage,

la posologie et la durée du traitement ; le pharmacien demeure quant à lui

responsable de la dispensation, c’est-à-dire du contrôle de la prescription et de

son exécution.

Enfin au niveau national, si on met de côté l’absence de législation pour la

substitution , il faut trouver des réponses pour des questions qui restent

posées et que je vous soumets pour discussion :

Médecin :

- Position du médecin marocain par rapport à la substitution ?

- Prescription par DCI ?

- Perception du générique par le médecin marocain ?

 Méd. Générique : déficit d'Image : 

VICTIMES DE PREJUGES :

 

● Moins chers Moins dosés donc inefficaces

 

● Médicaments piratés

● Médicaments qui tuent la recherche

Enquête réalisée dans le cadre d’un mémoire DESS en marketing (Univ.

Toulouse I et CFC de Marrakech

Zone géographique : Marrakech,

Cible : Médecins privés et hospitalo-universitaires,

Taille de l’échantillon : 100 médecins,

Période : Juin 2002

MAUVAISE PERCEPTION DU MEDICAMENT GENERIQUE PAR LE CORPS MEDICAL !

Objectifs de l’étude :

* Quelle est l’image du médicament générique

*Quelle est la Connaissance du médicament générique

par le médecin

*Quels sont les Freins et les Motivations à la prescription du

médicament générique

*Quelles sont les Satisfactions et Attentes des médecins.

QUI FABRIQUE LE MEDICAMENT GENERIQUE ?

CONNAISSANCE DES GENERIQUE

47,1%

28,2%

16,5%

6,5%1,8%Un produit fabriqué sous licence par un laboratoire national

Un produit fabriqué par un laboratoire national

Un produit fabriqué par une multinationale

Un produit importé par une multinationale

Autre

75 % des médecins interrogés pensent que le médicament générique est fabriqué surtout par les laboratoires nationaux

PRIX DU MEDICAMENT GENERIQUE ?

Beaucoup moins cher 9,3%

Moins cher 68,0%

Légèrement moins cher 20,6%

Egal 0,0%

Légèrement plus cher 1,0%

Plus cher 1,0%

Beaucoup Plus cher 0,0%

Comparaison du prix du médicament générique par rapport à celui de la molécule mère

98 % des médecins disent qu’il est moins cher , par rapport à la molécule originale

PRESCRIVEZ VOUS LE M.G. ET A QUELLE FREQUENCE ? :

OUI

100,0%

NON

0,0%

PRESCRIPTION, FREQUENCE

51,0%44,8%

4,2%Régulièrement

Occasionnellement

Rarement

Jamais

La totalité des médecins interrogés (98 médecins) prescrit le médicament générique et 50% le font régulièrement

SATISFACTIONS & FREINS

Valeur moyenne de la satisfaction du M.G.

PRIX1 1,11

Efficacité 0,45

Nombre de formes galéniques 0,39

La crédibilité du fabriquant 0,39

La qualité 0,20

Emballage 0,16

Prix = critère de satisfaction = Motivations

Efficacité,qualité = critères d’insatisfaction = Freins

CONCLUSION

Le médicament générique est prescrit : Prix

Le médicament générique est proscrit :

Qualité

Efficacité

Pharmacien :

Marge bénéficiaire constante ?

Passation des marchés avec les laboratoires pour certains génériques?

Prix de référence / AMO ?