Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 201342

C a s c l i n i q u e

FoXL2 et pathologie ovarienneFOXL2 and ovarian pathologyF. Penault-Llorca*, C. Aubé*, N. Robin*

M adame M. D., née en 1952, consulte son gynécologue en septembre 1997, pour des ménométrorragies abondantes et

invalidantes. La patiente est alors en périméno-pause. Le traitement médical est un échec.

Observation

L’échographie montre une muqueuse endométriale épaissie, irrégulière, et un gros kyste ovarien gauche avec des zones solides. Un curetage biopsique est alors pratiqué. L’examen histopathologique met en évidence une hyperplasie endométriale complexe avec atypies.Après discussion avec la patiente, et compte tenu de son âge, une hystérectomie avec annexectomie bila-térale par les voies naturelles est décidée. L’examen macroscopique de l’utérus montre une muqueuse très épaissie et irrégulière mais ne retrouve pas d’infi ltration nette de la paroi. En revanche, la tumeur ovarienne gauche mesure 6 cm de grand axe ; elle est partielle-ment kystisée, avec des zones solides rosées et brunes, de consistance ferme.

L’examen microscopique confi rme l’hyperplasie endo-métriale complexe avec atypies, mais ne montre pas d’adénocarcinome endométrial invasif. L’examen de la tumeur ovarienne gauche met en évidence une tumeur à cellules fusiformes, étiquetée comme un fi brome cellulaire. L’autre ovaire est normal.La patiente est alors rassurée par le chirurgien. Il ne s’agit ni d’un cancer épithélial de l’ovaire, qui était le diagnostic redouté, ni d’un cancer de l’endomètre, mais d’une tumeur bénigne à surveiller régulièrement. Une surveillance annuelle est instaurée. La patiente est per-due de vue en 1997 car elle déménage à la campagne.En décembre 2012, la patiente, alors âgée de 60 ans, est hospitalisée en urgence pour un syndrome abdominal aigu. À l’examen clinique, elle présente une masse abdomi-nopelvienne importante. Cela est confi rmé à l’échographie et au scanner, qui montrent également une ascite et une carcinose péritonéale. L’ACE et le Ca-19-9 sont légèrement augmentés. Une laparoscopie est décidée, à visée explo-ratoire. Un examen extemporané est réalisé. Il confi rme la nature tumorale de la lésion et est en faveur d’un sarcome ou d’une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), car la prolifération est fusiforme, a priori non épithéliale. L’examen histopathologique défi nitif met en évidence une infi ltration péritonéale par une tumeur manifes-tement maligne à cellules fusiformes (fi gure 1A), pour laquelle plusieurs hypothèses sont envisagées, dans ce contexte d’antécédent d’hystérectomie avec annexecto-mie pour, aux dires de la patiente, une tumeur bénigne “à surveiller”. Parmi les hypothèses : l’extension d’une GIST, d’un léiomyosarcome utérin, d’un fi brosarcome. Les immunodétections réalisées permettent d’éliminer une GIST (C-kit négatif), une récidive de léiomyosarcome (actine, desmine, H-caldesmone négatives). La tumeur exprime fortement les récepteurs hormonaux aux estro-gènes et à la progestérone, et faiblement et localement l’inhibine (fi gure 1B). Deux diagnostics sont alors envi-sagés : la récidive abdominale soit d’un fi brosarcome ovarien, soit d’une tumeur de la granulosa adulte (TGA) à cellules fusiformes récidivant, 16 ans après le diagnostic initial (hypothèse la plus probable). La récidive locale d’une tumeur de Sertoli-Leydig qui présente le même phénotype est récusée en raison du contexte clinique (patiente trop âgée, et récidive trop tardive).Le pathologiste qui a porté le diagnostic initial est contacté. Les blocs de la patiente ont été détruits en

Figure 1. A. Tumeur pelvienne, peu diff érenciée, à cellules fusiformes, x 20. B. Immunodétection par inhibine, x 20.

A

B

* Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand.

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 1 - janvier-février-mars 2013 43

FOXL2 et pathologie ovarienne

2005, comme la loi le permet. Une lame représentative est adressée pour confi rmation du diagnostic au centre qui prend en charge la patiente, avec le compte-rendu initial. La tumeur initiale présente un aspect morpholo-gique assez proche de celui observé lors de la rechute (fi gure 2). Il s’agit d’une tumeur peu diff érenciée à cellules fusiformes. Mais aucune technique complémentaire ne pourra être réalisée, en l’absence de bloc de tumeur.Le diagnostic d’une récidive péritonéale de TGA est confi rmé par la présence d’une mutation du gène FOXL2 c.402C>G (p.134C>W), permettant ainsi la caractérisa-tion précise de cette tumeur (fi gure 3).

Discussion

Les tumeurs de la granulosa représentent moins de 5 % des tumeurs de l’ovaire. Elles peuvent être divisées en 2 types sur la base de leurs caractéristiques histolo-giques, juvéniles ou adultes. Le type adulte est souvent de stade faible et de bon pronostic, mais avec un risque de récidive imprévisible pouvant survenir 10 à 30 ans après le diagnostic initial. Le taux de rechute est de 10 à 15 % pour les tumeurs de stade IA (cas de notre patiente) et de 20 à 30 % pour les stades supérieurs. Ces tumeurs ne sont donc pas des tumeurs bénignes. Elles doivent être colligées dans le registre des tumeurs malignes rares de l’ovaire (TMRO) [www.ovaire-rare.org]. Le gène FOXL2 code pour un facteur de transcription qui est sélectivement exprimé dans les follicules ovariens adultes. La mutation p.C134W de l’exon 1 du gène FOXL2 est retrouvée dans 95 % des tumeurs de la granulosa adultes, 15 % des thécomes et, plus rarement (moins de 10 %), dans les tumeurs de la granulosa juvéniles. Elle n’est pas retrouvée dans les autres types de cancer de l’ovaire ni des autres organes (1, 2). Sa recherche est très utile pour le diagnostic diff érentiel des tumeurs de la granulosa. Le test peut être réalisé à partir d’une tumeur incluse en paraffi ne. La zone tumorale est récupérée par macrodis-section, puis l’ADN est extrait avec un kit QIAGEN. Une PCR est réalisée dans un premier temps. Le séquençage direct du fragment amplifi é par méthode de Sanger sur un séquenceur Applied 3130XL détecte la mutation ponctuelle c.402 C>G ; p.134 C>W de l’exon 1 du gène FOXL2 (fi gure 4). Le diagnostic peut également être confi rmé par technique de PCR SNaPshot recherchant spécifi quement la mutation c.402 (fi gure 4). L’identifi cation de cette mutation a des implications dia-gnostiques mais aussi potentiellement thérapeutiques. La protéine FOXL2 peut être évaluée par immuno-histochimie, et son expression n’est pas modifi ée par la présence de mutations, c’est-à-dire qu’elle est positive

Figure 2. Tumeur initiale, x 10.

Figure 3. Recherche de mutation FOXL2 par séquençage Sanger : amplifi cation d’un fragment de 269 bp.

En position c.402, présence d’un double pic C et G : muté

Figure 4. Recherche de mutation FOXL2 par SNaPshot.

Non muté c.402 C Mutation c.402 C>Gp.134 C>W

dans les cellules de la granulosa normales et tumorales mais aussi dans d’autres tumeurs du stroma et des cor-dons sexuels (1, 3). L’identifi cation de la protéine FOXL2

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SFH 2013 Voir page 52

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Les avancées scientifiques majeures de l’année, préfigurant une nouvelle prise en charge de vos patients, seront présentées ; les publications et les communications des congrès 2012, sélectionnées par la rédaction de “Correspondances”, seront argumentées et débattues.

Jean-Yves Cahn(Service d’hématologie, clinique universitaire d’hématologie, CHU Grenoble)

IMMUNO-HÉMATOLOGIEPaul Coppo (Service d’hématologie, hôpital Saint-Antoine, Paris)

LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE Pierre Feugier (Service d’hématologie et de médecine interne, hôpital d’adultes de Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy)

MYÉLODYSPLASIES/LAMThomas Prebet (Institut Paoli-Calmettes, Centre de Lutte Contre le Cancer, Marseille)

LYMPHOMESSylvain Choquet(Service d’hématologie clinique, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

MYÉLOMESXavier Leleu (Service d’hématologie, CHRU de Lille)

Lydia Roy(Service d’oncologie hématologique et thérapie cellulaire, CHRU de Poitiers)

Bertrand Godeau (Service de médecine interne, hôpital Henri-Mondor, Créteil)

Véronique Leblond (Service d’hématologie clinique, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

François Dreyfus (Service d’hématologie, hôpital Cochin, Paris)

Thierry Lamy (Service d’hématologie, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes)

Michel Attal (Service d’hématologie, pavillon Dieulafoy, hôpital Purpan, Toulouse)

François Guilhot-Gaudeffroy (Service d’oncologie hématologique et thérapie cellulaire, CHRU de Poitiers)

Le contenu scientifique de cette réunion est sous la seule responsabilité des orateurs.

P r é s i d e n t

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Lymphome de HodgkinCoordonné par Steven Le Gouill

• Définir des groupes pronostiques thérapeutiques C. Fermé

• Traitement de première ligne des lymphomes de Hodgkin localisés – T. Gastinne

• Traitement de première ligne des lymphomes de Hodgkin avancés – R.O. Casasnovas

• Traitement des rechutes – M. André

• Traitement du lymphome de Hodgkin de l’enfant : évolution des protocoles thérapeutiques en Europe T. Leblanc

• Perspectives thérapeutiques – P. Brice

…PRÈS DE VOUS

VOCABULAIREVOCABULAIRE

V O C A B U L A I R E

Vocabulaire

44

ne peut donc suffire à elle seule à affirmer le diagnostic de TGA. Cependant, FOXL2 est exprimée dans toutes les TGA avec mutations (3).Une approche diagnostique dans le futur pourrait être, dans un premier temps, la réalisation d’un test immuno-histochimique, suivi, s’il est positif, d’un test moléculaire (séquençage direct ou technique de SNaPshot) [4]. La limitation actuelle à la diffusion de l’immunohistochimie réside dans son absence de standardisation, avec des

anticorps de recherche non validés pour le diagnostic.L’inhibine est le marqueur tumoral sérique le plus large-ment utilisé car son taux est élevé chez presque toutes les patientes ayant une TGA primitive ou récidivante. Elle n’est pas spécifique de la TGA et son élévation se voit avec d’autres tumeurs ovariennes. Cependant, une fois que le diagnostic de TGA est porté, l’inhibine peut être utilisée dans le suivi du traitement et la surveillance des récidives. ■

1 . S h a h S P, K ö b e l M , Senz J et al. N Engl J Med 2009;360(26):2719-29.2. Jamieson S, Fuller PJ. Endocr Rev 2012;33(1):109-44.3. Al-Agha OM, Huwait HF, Chow C et al. Am J Surg Pathol 2011;35(4):484-94.4. Kommoss S, Anglesio MS, Mackenzie R et al. Mod Pathol 2013, Jan 25 (Epub ahead of print).

R é f ér en c es

* © Le Courrier de la Transplantation 2007;4:185.

> > L’a n t i co r p s * Par Alain Rey, directeur de la rédaction du Robert, Paris

A pparu vers 1900, le mot fait partie de l’im­

mense famille des composés en anti-, ce qui

lui donne la valeur d’une action contraire.

Contraire à ce que désigne la racine, corps, ce qui

nécessite un choix parmi quantité de significations

différentes. Déjà en latin, corpus ne désigne pas seu­

lement l’organisme humain, la personne physique,

mais aussi un objet matériel ou la partie principale

d’un ensemble.

Ce sens a été appliqué dès le Moyen Âge aux astres,

appelés “corps célestes”, puis au XVIe siècle aux sub­

stances, le concept moderne de “substance chimique”

se dégageant au XVIIIe siècle (c’est un mot fréquent

dans l’œuvre de Lavoisier). Parmi toutes ces sub­

stances, avant même qu’elles ne soient analysées,

on a parlé de corps simples – les éléments – et

composés, de corps inorganiques et organiques :

la biologie et la médecine étudient l’action de ces

substances, à côté de celle des micro­organismes

révélés par Pasteur, et il a fallu nommer celles qui

combattaient les effets pathogènes des bactéries,

virus et autres éléments étrangers à l’organisme et

qui peuvent l’envahir. Le paradoxe de la vie fait que

ces “anticorps” n’apparaissent, devenant capables de

reconnaître l’agent toxique et de le combattre – cela

fait partie de la définition de ces protéines –, que s’il

est présent dans l’organisme concerné : le langage

ne reflétant pas toujours la relation cause­effet, ces

antigènes ne sont nommés qu’en 1904, après les

anticorps. C’est du moins la chronologie des mots

en français, et ces mots, pour indispensables que

soient les notions qu’ils désignent, sont bien mal

formés : l’antigène dit qu’il forme, engendre (­gène)

non pas un anti, ce qui n’aurait aucun sens, mais un

anticorps. Mot­valise, comme l’inepte handisport.

Quant à l’anticorps, à quel “corps” s’oppose­t­il, après

l’avoir identifié ? À l’antigène, précisément. Si le spé­

cialiste se servant de ces mots s’y retrouve et peut

faire avancer la connaissance, le profane, on peut

l’avouer, n’est pas aidé par les mots. Consolons­nous

en reportant la responsa bilité de ces désignations

sur la langue allemande, l’anglais et le français ayant

immédiatement suivi.