FOCUS PAI - PCH

Solène DERMINE28/11/2015

PANCRÉATITE AUTO-IMMUNE

1ère description :↑ Ig chez PC non A

concept autonome de PAI

Intérêt des IgG4 au cours de la PAI

Sarles, 1961Yoshida et al, 1995Hamato et al, 2001

Epidémiologie

• Peu fréquente

• Incidence/prévalence non connues

• Asie : prévalence 6% pancréatites dites idiopathiques• Japon : prévalence 0,82/100 000 habitants

Classification histologique depuis 2010PAI de type 1

MALADIE à IgG4

• Asie +++ (20 % des PAI en occident)

• Manifestation pancréatique de la maladie à IgG4

• Atteinte multi organe

• Elévation sérique des IgG4 (> 80 %)

PAI de type 2

• Occident +++

• Pancréatite centro-canalaire : lésions granulocytaires épithéliales (GEL)

• Isolée, association dans 30% des cas à une MICI

• IgG4 sériques normaux

Chari et al, the honolulu consensus. Pancreatology. 2010

DIAGNOSTIC

• Histologique +++

• A défaut, faisceau d’argument :• Clinique• IgG 4 sériques• Imagerie ++• Réponse aux corticoïdes

Histologie • PAI de type 1 = Pancréatite sclérosante lympho plasmocytaire (LPSP)

• infiltrat lympho-plasmocytaire péricanalaire dense

• Fibrose (PCC)• Veinulite oblitérante• IHC : infiltrat IgG4 +

(plasmocytes)

Histologie • PAI de type 2 = pancréatite avec lésions granulocytaires épithéliales (GEL)

• infiltrat +++ PNN, lymphocytes, plasmocytes

• destruction épithéliale• oblitération canalaire• micro abcès

Clinique : PAI type 1• 50 ans (80%) • Sexe : masculin (80%)

• Présentation clinique :

• Atteinte du pancréas• ictère par compression de la VBP• forme pseudo tumorale• pancréatite aiguë (plus rare)• diabète, insuffisance pancréatique exocrine

• Atteinte extra pancréatique (60 - 70% des cas)

Registre national – Médecine interne

Clinique : PAI type 2

• 40 ans• Sex ratio ≈ 1

• Présentation clinique :• pancréatite aiguë récidivante (bénigne)• Ictère rare

• MICI (20-30 % des cas)

IgG 4

Imagerie

ANOMALIES TYPIQUES :

• Augmentation globale de la glande + hétérogénéité

• Perte des lobulations

àImage en saucisse « sausage pancreas »

Association de plusieurs types d’imagerie : TDM/IRM/EE

• ↓ prise de contraste périphérique à halo (œdème)

• Involution queue du pancréas (aspect de queue carrée)

• Sténoses étagées et suspendues du canal de Wirsung sans dilatation d’amont

• Prise de contraste de la paroi des VB

• Formes pseudo tumorales : • masse hypodense• pas de PDC

• En cas de PAI évoluées : Calcifications, anomalies vasculaires (thromboses étendues)

• Echoendoscopie :• A:aspect hypoéchogène diffus

de l’ensemble du corps et de la queue du pancréas

• B et C: Aspect pseudo-tumoral

• D : Biopsie à l’aiguille

• CPRE :• canal pancréatique principal

très irrégulier avec de nombreuses sténoses, sans dilatation ni calcification

Tomographie par émission de positrons au 18FGD

• Intérêt :

• Monitoring de l’activité de la maladie• Atteinte extra-pancréatique• Réponse au traitement par corticoïdes• Outil diagnostique en cas de suspicion

de cancer (forme pseudotumorale de PAI)

En pratiquePAI de type 1

• manifestations extra pancréatiques et/ou un ictère

• Critères diagnostiques (groupe d’expert) pour la maladie à IgG4 :

• 1. Palpation d’une masse ou augmentation diffuse d’un ou de plusieurs organes• 2. Elévation des IgG4 sériques (>135 mg/dl), • 3. Histologie : Infiltration lympho plasmocytaire et fibrose, IgG4 positifs

(>10/champ).

1 + 2 + 3 = diagnostic certain1 + 2 = diagnostic possible 1 + 3 = diagnostic probable

Umehara, Mod Rheumatol, 2011

PAI de type 2

• Diagnostic plus difficile • pancréatite aigue isolée • anomalies morphologiques compatibles

• Confirmer = analyse histologique

• Recommandation : biopsie pancréatique sous échoendoscopie• GEL : diagnostic confirmé• Rentabilité/faisabilité débattue : risque de pancréatite aigue !

En pratique: Association clinique/imagerie/réponse aux corticoïdes

En pratique

Attention ! Distinguer PAI/CANCER• Forme pseudo tumorale compliquée d’une sténose de la VBP chez patient > 50 ans

Eliminer en priorité cancer du pancréas +++

• Examens : • IgG4 sériques• TDM abdomino-pelvienne avec des coupes fines centrées sur le pancréas• IRM pancréatique avec séquences de Wirsungo IRM et séquences de diffusion • Echo-endoscopie avec ponction biopsie +++ A renouveler si persistance de doute• Intérêt du Ca 19-9 limité (FP : diabète non compensé ou de cholestase)

• Repenser le diagnostic si réponse partielle aux corticoïdes, réponse non rapide…

Pronostic

• Lié au risque de récidive

• Risque majeur à long terme : pancréatite chronique

• Risque d’insuffisance pancréatique exocrine : 34 %• Risque de diabète : 39%

• Traitement par corticoïdes/immunorégulateurs ne permet pas de prévenir ce risque

Maire et al, Am J Gastroenterol. 2011

TRAITEMENT

• 1) Corticothérapie

• 2) Immunosuppresseur : si récidives multiples • Azathioprine

Corticothérapie

• Traitement de choix, consensuel de la PAI• Régression des symptômes spectaculaire !

• Indications :

• Test thérapeutique si doute• Amélioration des symptômes (ictère par obstruction biliaire ou

pancréatites aiguës récidivantes)• Amélioration des fonctions exocrine/endocrine du pancréas

Modalités de prescription

• En absence de répercussion clinique/biologique : pas de traitement

• Dose initiale de prednisolone per os est de 40 mg/jour pendant 4 semaines puis décroissance

Kamisawa et al, Pancreatology 2005Ito et al, J Gastroenterol. 2007Kamisawa et al, Gut 2009

PANCRÉATITE GENETIQUE

Quand l’évoquer ?

• Deux circonstances :• Pancréatite aiguë chez patient jeune (<35 ans) avec ou sans

antécédents familiaux• Découverte d’une pancréatite chronique avec antécédents

familiaux de pancréatite aiguë/chronique

• Antécédents :• De douleurs abdominales récidivantes dans l’enfance étiquetées

« gastrites, gastroentérites »…• D’infections ORL et pulmonaires multiples

Principales mutations

• PRSS1• Autosomique dominant• pancréatite héréditaire

• SPINK1 • 2 % de la population générale hétérozygote

• CFTR• 4 % de la population générale hétérozygote

• CTRC

Autosomique récessif

=FACILITATEUR

Physiopathologie

PRSS1 : gène du trypsinogène cationique• 1996 : identification du gène du trypsinogène cationique

(chromosome 7 en 7q35)

• Maladie rare• < 200 familles en France

• Transmission AUTOSOMIQUE DOMINANTE• Pénétrance 93 %

• Mutations :• 35 mutations en 2015• Les + fréquentes : R122H/N29I

Clinique• Age des premiers symptômes : 10 ans [1-73]• Age au diagnostic : 19 ans [1-80]

• Présentations : %

• Douleurs pancréatiques 83 % • Pancréatite aigue 69 % • Soins intensifs 2,5 %• Cholestase 3 %

N = 200Rebours, Gut 2009

Risque d’adénocarcinome du pancréas• Risque de cancer du pancréas x 80• Risque cumulatif 40 % à l'âge de 70 ans•

• 2 facteurs de risque :• Diabète• Tabac

Rebours Am J Gastroenterol. 2008

TABAC

Définition de la pancréatite héréditaire

• Critère génétique : mutation PRSS1

• Critère généalogique : pancréatite chronique

• Au moins 2 apparentés au 1er degré• Au moins 3 apparentés au 2ème degré• Sans cause connue de PC

Prise en charge de la PH• Traitement

• ARRET DU TABAC

• Dépistage des complications :• Insuffisance pancréatique exocrine

• Elastase fécale si doute• Diabète

• GAJ, HbA1c /an• Cholestase

• BH / an• Adénocarcinome du pancréas

• TDM pancréatique + IRM avec wirsungoIRM /an• À partir de 35 ans

SPINK1/PSTI

• Gène SPINK1 : chromosome 5q33• protéine de 56 AA qui inhibe l'activation du trypsinogène

• Transmission autosomique récessive• 2 % d’hétérozygote dans la population générale

• Mutation la + fréquente : N34S

Clinique

• Hétérozygote SPINK1 :• Pancréatite chez < 1 %

• Pancréatite chronique si :• Mutation N34S homozygote• présence d’autres facteurs :

• environnementaux : alcool, tabac• génétiques : notamment CFTR/PRSS1

• Pas de risque accru de cancer du pancréas

CFTR : gène de la mucoviscidose• 1989 : découverte gène CFTR au locus 7q31 • Protéine transmembranaire, canal chlore

• Transmission autosomique récessive• 4 % d’hétérozygote dans la population générale

• + de 1500 mutations :

• la + fréquente : ∆ F508

Clinique

• Forme typique :

• Bronchopathie obstructive• Insuffisance pancréatique exocrine• Retard de croissance• Infertilité masculine par agénésie des canaux déférents : quasi

constante

Génotype à Expression de la protéine CFTR fonctionnelle à Sévérité du phénotype

CTRC : gène de la Chymotrypsine C

• Identifié en 2007

• Fréquence de la mutation• Pancréatite idiopathique ou héréditaire :

3,3 % (vs 0,7 % cas témoin)• Pancréatite alcoolique :

2,9 % (vs 0,7 % cirrhoses OH)

Rosenthal 2008 Nature genet

Conclusion

Ex : Association significative entre mutation SPINK 1/pancréatite alcoolique (6 % VS 1%)

à Pourraient expliquer pourquoi seuls 5 à 10 % des sujets alcooliques développent une pancréatite chronique !

Drenth JP, Gut 2002