1

Académie d’Orléans –Tours

Université François-Rabelais

FACULTE DE MEDECINE DE TOURS

Année 2015 N°

Thèse pour le

DOCTORAT EN MEDECINE GENERALE

Diplôme d’Etat par

OUEDRAOGO Relwendé Aristide

Présentée et soutenue publiquement le

Lundi 14 Septembre 2015

TITRE : Méningocoque Y : à propos d’un cas clinique et revue de la littérature.

Jury

Président de Jury : Monsieur le Professeur MEREGHETTI Laurent, Service Bactériologie-Virologie, CHU Tours

Membres du jury : Monsieur le Professeur MAILLOT François, Service Médecine Interne, CHU Tours

Monsieur le Professeur RUSCH Emmanuel, SIMEES, CHU Tours

Madame le Docteur MAAKAROUN-VERMESSE Zoha, Service Médecine Interne-Infectiologie, CHU Tours

Monsieur le Docteur ZULFIQAR, Directeur de thèse, Gériatrie CHU Reims

2

14 octobre 2014

UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS

FACULTE DE MEDECINE DE TOURS

DOYEN

Professeur Patrice DIOT

VICE-DOYEN Professeur Henri MARRET

ASSESSEURS Professeur Denis ANGOULVANT, Pédagogie

Professeur Mathias BUCHLER, Relations internationales

Professeur Hubert LARDY, Moyens – relations avec l’Université

Professeur Anne-Marie LEHR-DRYLEWICZ, Médecine générale

Professeur François MAILLOT, Formation Médicale Continue

Professeur Philippe ROINGEARD, Recherche

SECRETAIRE GENERALE Madame Fanny BOBLETER

********

DOYENS HONORAIRES Professeur Emile ARON (†) – 1962-1966

Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962

Professeur Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972

Professeur André GOUAZÉ - 1972-1994

Professeur Jean-Claude ROLLAND – 1994-

2004 Professeur Dominique PERROTIN –

2004-2014

PROFESSEURS EMERITES

Professeur Alain AUTRET

Professeur Catherine BARTHELEMY

Professeur Jean-Claude BESNARD

Professeur Patrick CHOUTET

Professeur Etienne DANQUECHIN-DORVAL

Professeur Guy GINIES

Professeur Olivier LE FLOCH

3

Professeur Etienne LEMARIE

Professeur Chantal MAURAGE

Professeur Léandre POURCELOT

Professeur Michel ROBERT

Professeur Jean-Claude ROLLAND

PROFESSEURS HONORAIRES

MM. Ph. ANTHONIOZ - A. AUDURIER – Ph. BAGROS - G. BALLON – P.BARDOS - J. BARSOTTI

A. BENATRE - Ch. BERGER –J. BRIZON - Mme M. BROCHIER - Ph. BURDIN - L. CASTELLANI

J.P. FAUCHIER - B. GRENIER – A. GOUAZE – M. JAN – J.-P. LAMAGNERE - F. LAMISSE – J. LANSAC – J.

LAUGIER - G. LELORD - G. LEROY - Y. LHUINTRE - M. MAILLET - Mlle C. MERCIER – J. MOLINE - Cl.

MORAINE - J.P. MUH - J. MURAT - Ph. RAYNAUD – JC. ROLLAND – Ch. ROSSAZZA - Ph. ROULEAU - A.

SAINDELLE - J.J. SANTINI - D. SAUVAGE – J. THOUVENOT - B. TOUMIEUX - J. WEILL.

PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS

MM. ALISON Daniel ..................................... Radiologie et Imagerie médicale

ANDRES Christian ............................... Biochimie et Biologie moléculaire

ANGOULVANT Denis .......................... Cardiologie

ARBEILLE Philippe .............................. Biophysique et Médecine nucléaire

AUPART Michel ................................... Chirurgie thoracique et cardiovasculaire

BABUTY Dominique ............................ Cardiologie

BALLON Nicolas .................................. Psychiatrie ; Addictologie

Mme BARILLOT Isabelle .............................. Cancérologie ; Radiothérapie

MM. BERNARD Louis ................................. Maladies infectieuses ; maladies tropicales

BEUTTER Patrice ................................ Oto-Rhino-Laryngologie

BINET Christian ................................... Hématologie ; Transfusion

BODY Gilles ......................................... Gynécologie et Obstétrique

BONNARD Christian ............................ Chirurgie infantile

BONNET Pierre……………………….Physiologie

Mme BONNET-BRILHAULT Frédérique ...... Physiologie

MM. BOUGNOUX Philippe .......................... Cancérologie ; Radiothérapie

BRILHAULT Jean ................................ Chirurgie orthopédique et traumatologique

BRUNEREAU Laurent ......................... Radiologie et Imagerie médicale

BRUYERE Franck ................................ Urologie

4

BUCHLER Matthias ............................. Néphrologie

CALAIS Gilles ...................................... Cancérologie ; Radiothérapie

CAMUS Vincent ................................... Psychiatrie d’adultes

CHANDENIER Jacques ....................... Parasitologie et Mycologie

CHANTEPIE Alain ............................... Pédiatrie

COLOMBAT Philippe ........................... Hématologie ; Transfusion

CONSTANS Thierry ............................. Médecine interne ; Gériatrie et Biologie du vieillissement

CORCIA Philippe ................................. Neurologie

COSNAY Pierre ................................... Cardiologie

COTTIER Jean-Philippe ...................... Radiologie et Imagerie médicale

COUET Charles ................................... Nutrition

DANQUECHIN DORVAL Etienne ........ Gastroentérologie ; Hépatologie

DE LA LANDE DE CALAN Loïc ........... Chirurgie digestive

DE TOFFOL Bertrand .......................... Neurologie

DEQUIN Pierre-François ..................... Thérapeutique ; médecine d’urgence

DESTRIEUX Christophe ...................... Anatomie

DIOT Patrice ........................................ Pneumologie

DU BOUEXIC de PINIEUX Gonzague . Anatomie & Cytologie pathologiques

DUMONT Pascal ................................. Chirurgie thoracique et cardiovasculaire

EL HAGE Wissam ............................... Psychiatrie adultes

FAUCHIER Laurent ............................. Cardiologie

FAVARD Luc ........................................ Chirurgie orthopédique et traumatologique

FOUQUET Bernard………….Médecine physique et de Réadaptation

FRANCOIS Patrick .............................. Neurochirurgie

FROMONT-HANKARD Gaëlle ............ Anatomie & Cytologie pathologiques

FUSCIARDI Jacques…………..Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ; médecine d’urgence

GAILLARD Philippe ............................. Psychiatrie d'Adultes

GYAN Emmanuel................................. Hématologie ; thérapie cellulaire

GOGA Dominique ................................ Chirurgie maxillo-faciale et Stomatologie

GOUDEAU Alain .................................. Bactériologie -Virologie ; Hygiène hospitalière

GOUPILLE Philippe ............................. Rhumatologie

5

GRUEL Yves ........................................ Hématologie ; Transfusion

GUERIF Fabrice .................................. Biologie et Médecine du développement et de la reproduction

GUILMOT Jean-Louis…………..Chirurgie Vasculaire ; Médecine vasculaire

GUYETANT Serge………………….Anatomie et Cytologie pathologiques

HAILLOT Olivier ................................... Urologie

HALIMI Jean-Michel………Thérapeutique ; médecine d’urgence (Néphrologie et Immunologie

clinique)

HANKARD Régis ................................. Pédiatrie

HERAULT Olivier ................................. Hématologie ; transfusion

HERBRETEAU Denis .......................... Radiologie et Imagerie médicale

Mme HOMMET Caroline….Médecine interne, Gériatrie et Biologie du vieillissement

MM. HUTEN Noël ........................................ Chirurgie générale

LABARTHE François ........................... Pédiatrie

LAFFON Marc…..Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale ; médecine

d’urgence

LARDY Hubert ..................................... Chirurgie infantile

LASFARGUES Gérard ......................... Médecine et Santé au Travail

LAURE Boris ........................................ Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie

LEBRANCHU Yvon .............................. Immunologie

LECOMTE Thierry ............................... Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie

LESCANNE Emmanuel ....................... Oto-Rhino-Laryngologie

LINASSIER Claude .............................. Cancérologie ; Radiothérapie

LORETTE Gérard……….Dermato-Vénéréologie

MACHET Laurent…….. Dermato-Vénéréologie

MAILLOT François ............................... Médecine Interne

MARCHAND-ADAM Sylvain ................ Pneumologie

MARRET Henri .................................... Gynécologie et Obstétrique

MARUANI Annabel .............................. Dermatologie

MEREGHETTI Laurent ........................ Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière

MORINIERE Sylvain ............................ O.R.L.

MULLEMAN Denis ............................... Rhumatologie

PAGES Jean-Christophe ..................... Biochimie et biologie moléculaire

6

PAINTAUD Gilles ................................. Pharmacologie fondamentale, Pharmacologie clinique

PATAT Frédéric ................................... Biophysique et Médecine nucléaire

PERROTIN Dominique…….Réanimation médicale ; médecine d’urgence

PERROTIN Franck .............................. Gynécologie et Obstétrique

PISELLA Pierre-Jean ........................... Ophtalmologie

QUENTIN Roland ................................ Bactériologie-Virologie ; Hygiène hospitalière

REMERAND Francis ............................ Anesthésiologie et Réanimation chirurgicale

ROBIER Alain ...................................... Oto-Rhino-Laryngologie

ROINGEARD Philippe ......................... Biologie cellulaire

ROSSET Philippe ................................ Chirurgie orthopédique et traumatologique

ROYERE Dominique……Biologie et Médecine du développement et de la Reproduction

RUSCH Emmanuel .............................. Epidémiologie, Economie de la Santé et Prévention

SALAME Ephrem ................................. Chirurgie digestive

SALIBA Elie………Biologie et Médecine du développement et de la Reproduction

Mme SANTIAGO-RIBEIRO Maria ................ Biophysique et Médecine Nucléaire

MM. SIRINELLI Dominique .......................... Radiologie et Imagerie médicale

THOMAS-CASTELNAU Pierre ............ Pédiatrie

Mme TOUTAIN Annick ................................. Génétique

MM. VAILLANT Loïc……….Dermato-Vénéréologie

VELUT Stéphane……………Anatomie

WATIER Hervé…………….Immunologie

PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE

Mme LEHR-DRYLEWICZ Anne-Marie ......... Médecine Générale

PROFESSEURS ASSOCIES

MM. LEBEAU Jean-Pierre……………….Médecine Générale

MALLET Donatien ................................ Soins palliatifs

POTIER Alain ....................................... Médecine Générale

ROBERT Jean ..................................... Médecine Générale

MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS

7

Mme ANGOULVANT Théodora……..Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique :

addictologie

M. BAKHOS David .................................... Physiologie

Mme BERNARD-BRUNET Anne .................. Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de

Communication

M. BERTRAND Philippe ........................... Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de

Communication Mme

BLANCHARD Emmanuelle ................. Biologie cellulaire

BLASCO Hélène .................................. Biochimie et biologie moléculaire

M. BOISSINOT Éric .................................. Physiologie

Mme CAILLE Agnès ..................................... Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de

Communication

M. DESOUBEAUX Guillaume ................... Parasitologie et mycologie

Mme DUFOUR Diane ................................... Biophysique et Médecine nucléaire

M. EHRMANN Stephan ............................ Réanimation médicale

Mme FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie …... Anatomie et Cytologie pathologiques

M. GATAULT Philippe ............................... Néphrologie

Mmes GAUDY-GRAFFIN Catherine ............... Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière

GOUILLEUX Valérie ............................ Immunologie

GUILLON-GRAMMATICO Leslie ......... Biostatistiques, Informatique médical et Technologies

de Communication

MM. HOARAU Cyrille ................................... Immunologie

HOURIOUX Christophe ....................... Biologie cellulaire

Mmes LARTIGUE Marie-Frédérique .............. Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière

LE GUELLEC Chantal ......................... Pharmacologie fondamentale ; Pharmacologie clinique

MACHET Marie-Christine .................... Anatomie et Cytologie pathologiques

MM. PIVER Eric ........................................... Biochimie et biologie moléculaire

ROUMY Jérôme................................... Biophysique et médecine nucléaire in vitro

Mme SAINT-MARTIN Pauline ...................... Médecine légale et Droit de la santé

MM. SAMIMI Mahtab ................................... Dermatologie

TERNANT David .................................. Pharmacologie – toxicologie

Mme VALENTIN-DOMELIER Anne-Sophie .. Bactériologie – virologie ;

hygiène hospitalière

8

M. VOURC’H Patrick................................. Biochimie et Biologie moléculaire

MAITRES DE CONFERENCES

Mme ESNARD Annick ................................. Biologie cellulaire

M. LEMOINE Maël .................................... Philosophie

Mme MONJAUZE Cécile………………Sciences du langage-orthophonie

M. PATIENT Romuald .............................. Biologie cellulaire

MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE

Mmes HUAS Caroline ..................................... Médecine Générale

RENOUX-JACQUET Cécile…………………. Médecine Générale

M. ROBERT Jean ....................Médecine Générale

CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA

M. BOUAKAZ Ayache ............................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930

Mmes BRUNEAU Nicole ................................ Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930

CHALON Sylvie .................................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930

MM. CHARBONNEAU Michel ...................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292

COURTY Yves ..................................... Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100

GAUDRAY Patrick………………Directeur de Recherche CNRS-UMR CNRS 7292

GILOT Philippe…………………..Chargé de Recherche INRA-UMR INRA 1282

GOUILLEUX Fabrice ........................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292

Mmes GOMOT Marie ..................................... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930

GRANDIN Nathalie .............................. Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292

HEUZE-VOURCH Nathalie………………… Chargée de Recherche INSERM-UMR INSERM 930 MM

KORKMAZ Brice .......................... Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100

LAUMONNIER Frédéric ............ Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930

LE PAPE Alain .......................... Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100

Mme MARTINEAU Joëlle ............................. Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930

MM. MAZURIER Frédéric ..................... Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292

MEUNIER Jean-Christophe ................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966

RAOUL William ..............................Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292

Mme RIO Pascale ....................Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1069

9

M. SI TAHAR Mustapha ............................ Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100

CHARGES D’ENSEIGNEMENT

Pour la Faculté de Médecine Mme BIRMELE Béatrice ............................... Praticien Hospitalier (éthique médicale)

M. BOULAIN Thierry ................................. Praticien Hospitalier (CSCT)

Mme CRINIERE Lise………………………. Praticien Hospitalier (endocrinologie)

M. GAROT Denis…………………………… Praticien Hospitalier (sémiologie)

Mmes MAGNAN Julie .................. Praticien Hospitalier (sémiologie)

MERCIER Emmanuelle ............... Praticien Hospitalier (CSCT)

Pour l’Ecole d’Orthophonie Mme DELORE Claire ................................... Orthophoniste

MM. GOUIN Jean-Marie .............................. Praticien Hospitalier

MONDON Karl ........................ Praticien Hospitalier

Mme PERRIER Danièle ..................... Orthophoniste

Pour l’Ecole d’Orthoptie

Mme LALA Emmanuelle……………………………… Praticien Hospitalier

M.MAJZOUB Samuel…………………………………… Praticien Hospitalier

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SERMENT D'HIPPOCRATE

En présence des maîtres de cette école, de mes chers condisciples,

je promets et je jure au nom de l'Etre suprême d'être fidèle aux lois

de l'honneur et de la probité dans l'exercice de la médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un

salaire au-dessus de mon travail.

Admis à l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y

passe.

Ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne

servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser les crimes.

Respectueux et reconnaissant envers mes maîtres je rendrai à leurs

enfants l'instruction que j'ai reçu de leurs pères.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis resté fidèle à

mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes

confrères si j'y manque.

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REMERCIEMENTS

A l’ensemble de mon jury de thèse, à mes Maîtres, qui sont pour moi des exemples et des

références dans la pratique de la Médecine Générale :

A mon président de thèse, Monsieur le Professeur MEREGHETTI Laurent, Je vous suis extrêmement reconnaissant d’avoir accepté de participer, et de présider le jury de

soutenance de ma thèse. Vous remerciant de votre gentillesse, vos qualités professionnelles et votre

rigueur sont pour moi des exemples à suivre.

A mon directeur de thèse, Monsieur le Docteur ZULFIQAR Abrar-Ahmad, Je te remercie d’avoir accepté, et diriger tout au long de ce travail.

Tu as toujours été disponible pendant l’écriture de ma thèse.

La pertinence de tes remarques et la justesse de tes corrections, sont pour moi un exemple de

rigueur et je t’en remercie. Je m’engage, à mon tour, à transmettre l’esprit de confraternité que tu

m’as transmis.

A Madame le Docteur MAAKAROUN-VERMESSE Zoha, Veuillez trouver ici l’expression de ma profonde et respectueuse reconnaissance pour votre patience,

et votre participation au jury de soutenance de thèse.

A Monsieur le Professeur MAILLOT François, Vous remerciant de l’honneur que vous me faites de juger ce travail par votre participation au jury de

thèse, veuillez trouver l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.

A Monsieur le Professeur RUSCH Emmanuel, Je vous remerciant de votre gentillesse d’avoir accepté de participer au jury de thèse. Veuillez

trouver l’expression de mes sincères remerciements et de ma gratitude.

A ma famille, mes proches et amis sincères,

Je vous remercie tous pour votre soutien précieux tout au long de ce long, et nécessaire

travail.

Votre Joie de vivre, vos conseils étaient des brins de soleil dans ce dur labeur, merci

infiniment, avec une pensée pour tous.

12

Introduction :

Neisseria meningitidis est une bactérie à Gram négatif. Elle est entourée d’une capsule composée de polysaccharides, déterminant le sérogroupe du méningocoque. C’est une bactérie dont le seul hôte et réservoir connu est le tractus respiratoire supérieur de l’homme, avec qui elle établit une relation commensale qui peut atteindre plus de 10 % de la population. Ce portage à l’état commensal est à l’origine d’une immunisation naturelle à large spectre. Le méningocoque est donc toujours soumis à la pression de sélection par la réponse immune de l’hôte (1). Neisseria meningitidis est différenciée en 12 sérogroupes distincts selon la composition de la capsule externe, dont A, B, C, W-135, X et Y, étant majoritairement représentés, et responsables de 99% des cas d’infections invasives méningococciques. Ils constituent un réel problème de santé publique majeur dans plusieurs parties du monde, notamment en Europe. Les infections méningococciques invasives sont un problème de santé publique à l'échelle mondiale qui se produisent avec une incidence en 2009 de 0,92 / 100 000 en Europe, et de 0,13 à 3,01 / 100.000 dans d'autres régions développées. (2) En Europe, le sérogroupe B provoque actuellement la plus grande proportion de cas de

méningococcémies (71%), alors que le sérogroupe C, qui est tout aussi répandu que le

sérogroupe B en Europe, ne représente actuellement que 13% des cas, principalement en

raison des campagnes de vaccination universelle répandues. (3)

En France, en 2011, parmi les 530 cas dont le sérogroupe était connu, 72,8 % étaient du

sérogroupe B, 15,5 % du C, 2,6 % du W, 8,5 % du Y et 0,6 % de sérogroupes rares. Les données

de 2012 montrent que le groupe B reste encore majoritaire (67%), suivi du groupe C (17%) qui

est en légère augmentation. Le groupe W a augmenté aussi (8%), tandis que le groupe Y était

à 7% et les autres groupes ou des souches non groupables étaient à 1%. L’augmentation des

souches du sérogroupe Y observée en 2010, et qui s’est confirmée en 2011 semble se stabiliser

en 2012 (4). On note, de manière récente, une augmentation de cas liés au sérogroupe Y dans

certaines parties de l'Europe, et en France. Ce sérogroupe reste méconnu, en raison de sa

rareté, malgré l’augmentation de son incidence.

Nous vous rapportons un cas clinique concernant une patiente âgée de 91 ans, atteinte par ce

sérogroupe Y, et au travers de ce cas clinique, nous réaliserons une revue de la littérature/mise

au point afin d’en déterminer les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et génotypiques

de ce germe, ceci complété par un point sur la vaccination.

Ce travail a fait l’objet d’une soumission sous forme de mise au point, adressée à la Revue

« Médecine Thérapeutique », et acceptée le 18/08/2015. Le cas clinique présenté ci-dessous

a fait l’objet d’une publication dans la Revue « European Geriatric Medicine », et d’une

présentation sous forme d’un poster au Congres IAGG Séoul.

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Table des matières :

* Cas clinique

* Discussion :

1. Epidémiologie et distribution du sérogroupe Y

2. Méthodes diagnostiques

3. Sérogroupe Y et complexe clonal

4. Etude du complément et sérogroupe Y

5. Stratégie vaccinale

6.

* Conclusion

* Références

14

Cas clinique :

Une patiente de 91 ans, de sexe féminin, avait été adressée par son médecin traitant pour le

bilan d’un syndrome inflammatoire biologique franc. Les antécédents médicaux et

chirurgicaux étaient dominés par un accident vasculaire ischémique, avec une hémiplégie

droite et une aphasie séquellaire survenus il y a une dizaine d’années, une fibrillation

auriculaire anticoagulée, un rétrécissement aortique non serré ainsi qu’une embolie

pulmonaire il y a 7 ans. A l’interrogatoire de la famille, la patiente présentait une

hyperthermie depuis quelques jours, non résolutive sous antipyrétiques, avec des sueurs et

des frissons. Ceci avait motivé le médecin traitant à réaliser un bilan biologique en ville,

devant l’absence de points d’appel clinique. Ce bilan biologique retrouvait un syndrome

inflammatoire biologique franc avec une CRP à 120 mg/L (normale : <10 mg/L). La patiente

avait ainsi été transférée aux SAU Urgences du Centre Hospitalier Universitaire de Reims.

Aucun point d’appel clinique, d’allure infectieuse, n’avait été détecté ; le bilan biologique

réalisé aux Urgences confirmait le syndrome inflammatoire biologique franc avec une CRP à

307 mg/L (normes du laboratoire CHU Reims : <10mg/L), et la présence d’une

hyperleucocytose estimé à 26,6 G/L (normes du laboratoire CHU Reims : 4-10 G/L), à

prédominance de polynucléaires neutrophiles estimés à 24,8 G/L (normes du laboratoire

CHU Reims : 2-7,5 G/L), un taux de fibrinogène élevé à 6,2g/L (normes du laboratoire CHU

Reims : 1,8-3 g/L) et un taux de procalcitonine élevée à 41µg/L (normes du laboratoire du

CHU Reims : <0,5 µg/L). La radiographie des poumons de face ne détectait pas de foyer

d’allure infectieux. Après réalisation des hémocultures aéro-anaérobies, et d’un examen

cytobactériologique des urines, une bi-antibiothérapie à base de Ceftriaxone, à 2g/jour et de

la Gentamycine (180mg par jour, prescrit pour une durée de 3 jours) avaient été initiées. La

patiente était ensuite transférée au sein de l’unité de Médecine Interne et Gériatrie du CHU

de Reims. A son arrivée dans le service, la patiente présentait toujours une hyperthermie à

38,7°, le reste des constantes hémodynamiques étaient stables. L’examen cardio-vasculaire

retrouvait un souffle systolique aortique connu à 3/6, lié à son rétrécissement aortique. La

patiente ne présentait pas de signes droits et gauches. Sur le versant pulmonaire, la patiente

ne présentait pas de dyspnée, pas de toux ni d’expectorations ; l’auscultation

pleuropulmonaire était normale. Il n’y avait pas de signes de gravité respiratoire. Sur le plan

digestif, aucune défense, aucune contracture n’était notée. Sur le versant urinaire, la

patiente était sondée à demeure avec un aspect d’urines concentrées. Sur le versant cutané,

aucune escarre, aucune plaie infectée n’était notée. Par ailleurs, aucune marbrure des

membres inférieurs n’était retrouvée. La patiente ne présentait pas de signes cliniques

relatifs à un collapsus cardio-vasculaire. Le bilan biologique réalisé au sein de l’unité

retrouvait toujours un syndrome inflammatoire biologique franc avec un taux de CRP à 235

mg/L, une hyperleucocytose estimé à 15,3 G/L, à prédominance de polynucléaires

neutrophiles à 12,9 G/L, un taux de fibrinogène à 6,1 g/L.

15

L’examen cytobactériologique des urines, fait sur une sonde urinaire à demeure revenait

négatif avec une leucocyturie à 20/mm3, avec à la culture, une flore polymorphe à < 10^3

UFC/ml Escherichia coli, et 10^3UFC/mL Lactobacillus spp. La patiente présentait une

dénutrition sévère avec une hypo-albuminémie à 23 g/L, un bilan hépatique normal et un

taux d’INR à 1,5. Le service de Bactériologie-Virologie avait appelé l’unité de Médecine

Interne et Gériatrie pour les informer de la positivité des hémocultures faites à son

admission, notamment du flacon d’hémoculture aérobie, retrouvant la présence d’une flore

monomorphe à culture de Neisseria Meningitidis Sérogroupe Y, avec un Sérotype 15 : P1-

9. Voici l’Antibiogramme testé : Figure 1

ANTIBIOGRAMME testé sur Neisseria meningitidis (CHU Reims)

Bêtalactamines

Amoxicilline Sensible

Amox+ac.clavul Sensible

Cefotaxime Sensible

Aminosides

Gentamicine Sensible

Macrolides

Erythromycine Sensible

Quinolones - Fluoroquinolones

Ofloxacine Sensible

Cyclines

Tétracycline Sensible

Rifamycine

Rifampicine Sensible

Sulfamides

Triméth-Sulfaméthoxazole Intermédiaire

Bêtalactamines

Pénicilline G Sensible

Cefalotine Sensible

La souche a été ensuite envoyée à l’Institut Pasteur, avec un numéro de référence

enregistrée : 201200323. Les CMI étaient les suivantes : Figure 2

Antibiotique CMI Sensibilité

Pénicilline G 0,064 S

Amoxicilline 0,094 S

Céfotaxime 0,004 S

Ciprofloxacine 0,003 S

Chloramphénicol 0,750 S

Rifampicine 0,023 S

16

La patiente avait ainsi présentée une bactériémie à Neisseria Méningitidis de sérogroupe Y. A

l’examen clinique, la patiente ne présentait pas de raideur de nuque, pas de tâches

purpuriques aux membres inférieurs. Sur le versant pulmonaire, il a été noté un

encombrement broncho-pulmonaire, qui était apparu, sans signes de gravité. Le bilan a été

complété par la réalisation d’une ponction lombaire afin de rechercher une atteinte

méningée. L’étude du liquide céphalorachidien revenait stérile sur le plan des cultures avec

un taux de leucocytes estimé à 1/mm3. Il n’y avait pas d’atteinte méningée associée.

Pour la prise en charge thérapeutique, un isolement respiratoire avait été réalisé.

L’antibiothérapie avait été majorée avec de la Ceftriaxone à 2g 2/jour, pour une durée totale

de 3 semaines, ceci permettant une régression du syndrome inflammatoire biologique avec

un taux de CRP à 17,8 mg/L, à la fin de l’hospitalisation. Parallèlement à cela, il a été recherché

une anomalie dans le système du complément. L’étude du complément sérique (dosage par

immunonéphélémétrie/activité fonctionnelle de la voie classique d’activation du

complément/activité fonctionnelle des trois voies du complément avec la voie classique-voie

alterne-voie des lectines du complément) s’était avérée normale. La normalité des résultats

excluait un déficit en properdine. La patiente ne présentait pas d’antécédents personnels

d’asplénie. La radiographie des sinus et la radiographie du panoramique dentaire étaient

normales.

La patiente avait ainsi été mise sous antibiothérapie, ceci accompagnée par des mesures

d’isolement. Une prise en charge préventive avait été effectuée pour les corps médicaux,

paramédicaux ainsi que pour les membres de la famille, qui étaient au contact de la patiente.

De la Rifampicine avait été prescrite (600 mg 2 par jour pour deux jours). Une déclaration à la

DDASS avait aussi été effectuée. La vaccination par MenVac avait été réalisée.

Devant l’amélioration clinico-biologique, après la fin de l’antibiothérapie, la patiente avait été

autorisée à regagner son domicile, avec une majoration des aides.

Le cas clinique présenté ci-dessus a été publié sous cette référence, dans la Revue

« European Geriatric Medicine » :

A rare case of meningococcal septicemia Y in the elderly in France.

A.-A. Zulfiqar, T.Courtel, C Deschamps, J.-L Novella.

European Geriatric Medicine, Volume 4, Issue 6, December 2013, Page 420

Mais aussi sous la forme d’un poster affiché au « The 20th IAGG World Congress of

Gerontology and Geriatrics » The Journal of Nutrition, Health and Aging, Volume 17,

Supplément 1, 2013.

17

Discussion

1. Epidémiologie et distribution du sérogroupe Y.

Une surveillance épidémiologique récente indique une augmentation du nombre de cas liés

au sérogroupe Y dans certaines parties de l'Europe et du monde. Il représente le troisième

sérogroupe le plus retrouvé après B et C, dans certaines régions du monde. (5)

Figure 3 : Distribution des principaux sérogroupes dans le monde(6).

Pour résumer, le sérogroupe A (ST-5, ST-7), B (ST-41/44, ST-32, 18-ST, ST-269, ST-8, ST-35), C

(ST-11), Y (ST-23, ST-167), W-135 (ST-11) et X (ST-181), sont responsables, actuellement, de la

quasi-totalité des maladies invasives méningococciques. (7) Les sérogroupes B, C, et Y sont

responsables de la majorité des cas en Europe, dans le continent américain et l'Océanie; Le

sérogroupe A a été associé à l'incidence la plus élevée (jusqu'à 1000 par 100 000 cas) des

grandes épidémies de méningite à méningocoque en Afrique sub-saharienne et l'Asie

précédemment; Et les sérogroupes W-135 et X ont émergés pour causer de graves flambées

de maladies invasives en Afrique sub-saharienne. (7)

18

Aux Etats-Unis, la proportion des infections liées aux sérogroupes Y avait augmentée en

incidence, passant de 10% en 1992 à 34 % en 1996. (8) Le sérogroupe Y représente désormais

un pourcentage important des cas de méningite à méningocoque aux Etats-Unis. (9)

Avant 1991, le sérogroupe Y n’était impliqué que dans seulement 2% des cas de méningococcies aux Etats-Unis.(3), alors qu’entre 1997 et 2008, les infections liées aux méningocoques Y représentaient environ 25% des infections invasives méningococciques aux Etats-Unis, ce qui correspond à une augmentation d'un tiers des cas, comparativement à seulement 16% des cas au Canada.(10) Le sérogroupe Y a émergé dans certains pays d’Amérique latine comme la Colombie, où elle représentait près de 50% des isolats à méningocoque en 2006, alors qu’il avait auparavant seulement causé quelques cas chaque année. (11) Ces changements ont reflétés à la fois une augmentation absolue du nombre de cas de méningococcies Y, ainsi que d'un changement dans la proportion de méningococcies causées par les différents sérogroupes. Le nombre de cas du sérogroupe Y a augmenté de 50% dans le milieu des années 1990, mais ne représentait que 2% de toutes les infections à méningocoques. L’augmentation du nombre de cas liés au sérogroupe Y, est associée aux complexes clonaux ST-23 et ST-167. (12)

Jusqu'au XXe siècle, les infections invasives liées au sérogroupe Y étaient rares en Europe,

représentant moins de 2% des cas. Ces infections survenaient le plus souvent chez des patients

âgés responsables d’infections pulmonaires invasives, ou chez les sujets jeunes ayant une

altération du système du complément. Mais ces dernières années, on assiste à une

augmentation importante de cas d’infections invasives liées au sérogroupe Y, notamment en

France, où celles-ci représentaient 10% des cas répertoriés liés aux méningocoques durant les

premiers 6 mois de l’année 2011. (3) Des chiffres similaires avaient été retrouvés en Suède.

(3) En Italie, les infections liées au sérogroupe Y ont augmenté entre 1998 et 2006 (13).

Les infections liées au sérogroupe Y ont toujours été rares au Royaume-Uni et jusqu'à

récemment, représenté par moins de 30 cas par an (14). La surveillance nationale de la

méningococcie invasive en Angleterre et au Pays de Galles a permis d’identifier une

augmentation dans le groupe capsulaire (MenY) à partir de 34 cas en 2007 à 44 en 2008 et 65

en 2009 (15).

2. Méthodes diagnostiques :

La caractérisation rapide et précise des méningocoques est cruciale pour une gestion efficace dans le domaine de la santé publique. La détermination rapide du sérogroupe est essentielle, en particulier lors de cas groupés et les épidémies, tandis que l'évolution épidémiologique de cet important pathogène rend le sérogroupage de plus en plus important. (16) Le typage du méningocoque a une importance capitale pour la mise en place des stratégies vaccinales. Le typage phénotypique détermine le sérogroupe mais également le sérotype (immunospécificité de la protéine PorB de la membrane externe) et le séro-sous-type (immunospécificité de la protéine PorA de la membrane externe). Le typage génotypique analyse le polymorphisme de l’ADN des souches du méningocoque pour les grouper en lignées génétiques (complexes clonaux).

19

Un complexe clonal représente un sous-groupe de souches (clones) qui sont différentes les unes des autres mais suffisamment proches pour qu’une origine commune leur soit reconnue (1). Les modèles de méningococcies et leur incidence peuvent varier considérablement, à la fois

géographiquement et dans le temps, au sein des populations ; ceci influencés par les

différences dans les sérogroupes et leurs génotypes spécifiques désignés comme « complexes

clonales, ST ».

La classification sérologique des isolats méningococciques en sérotypes et en séro-sous-types

est basée sur la détection d’épitopes spécifiques sur les protéines de la membrane externe

que sont Por A et Por B. Cette caractérisation est aidée par le séquençage de l’ADN mais aussi

par le MLST et les études par électrophorèse en champ pulsé (PFGE ou pulsed-field gel

electrophoresis).

Les méthodes actuelles de sérogroupage des méningocoques comptent sur des méthodes phénotypiques, comme l'agglutination au latex, ou génotypique, telles que le Polymorphisme de longueur des fragments de restriction de l’ADN (RFLP). (17-18) La technique RFLP repose sur la digestion d'un DNA cible par une ou plusieurs enzymes de restriction spécifiques des sites de restriction portés par le DNA. Après électrophorèse, les fragments séparés sont hybridés avec un DNA sonde, provenant souvent de banques de DNA génomique ou complémentaire. Cette sonde peut provenir d'une espèce proche de l'espèce à étudier (sonde hétérologue). Toutefois, l'ancien manque de sensibilité et de spécificité alors que ce dernier repose sur la présence de RFLP et, par conséquent, leur précision à long terme est discutable avec un organisme qui est à la fois très compétent dans l'absorption de matériel génétique, par la transformation et la mutation dans le monde entier épidémiologique (19). Le séquençage des nucléotides est utilisé de plus en plus dans les laboratoires de microbiologie modernes. Lewis C et al, ont développé une méthode de séquençage nucléotidique qui compare les nombreuses différences nucléotidiques entre les sérogroupes Y et W135 (16). Le gène siaD fait partie de l'opéron dans les méningocoques, et est responsable de la synthèse de la capsule. Il est hautement conservé pour les sérogroupes B et C, mais est moins conservé parmi les sérogroupes Y et W135 (18). En particulier, il y a une région variable à la fin du premier tiers du gène avec de nombreuses différences qui se produisent entre des nucléotides du sérogroupe Y et W135. (16) Lewis C et al (16), ont permis de montrer que les résultats obtenus par génotypage étaient identiques à celles acquises par le phénotypage et PCR-RFLP, indiquant que la spécificité atteinte était de 100% pour les sérogroupes Y et W135. Le séquençage de nucléotides fournit un procédé plus robuste, car il est basé sur l'analyse de plusieurs différences de nucléotides et prend en compte des changements de nucléotides qui peuvent se produire au fil du temps par mutation ou recombinaison. Il a été montré que cette méthode peut être appliquée sur les cultures à méningocoque, mais pourrait éventuellement aussi être appliquée à des liquides organiques contenant de l'ADN méningococcique. La capsule polysaccharidique entourant la bactérie méningocoque définit le sérogroupe. La

capsule est un important facteur de virulence et la méningite invasive est principalement

limitée aux méningocoques encapsulés appartenant aux sérogroupes A, B, C, W, X et Y. La

capsule est également un composant de vaccin polysaccharidique dans les vaccins conjugués

disponibles pour les sérogroupes A, C, W et Y (20). La distribution de sérogroupe est très

régionale. En Europe, les principales souches en circulation appartiennent aux sérogroupes B

et C.

20

Il est acquis, notamment par l’« European Meningococcal Disease Society » que les souches

méningococciques sont désignées par les « régions variables » « VR », dans la Porine A : Por A

» et le « Ferric enterobactin transport prot A : Fet A ». Por A et Fet A sont deux surfaces

antigéniques recommandées pour une rapide investigation dans les maladies endémiques.

MLST, basé sur 7 gènes de ménage est idéal sur un versant national et international. Le

génotypage d’une troisième surface antigénique (Porine B) pourrait être réalisée. D’autres

caractéristiques peuvent être réalisées comme le gène Pen A codant pour la penicillin-binding

protein 2 (21) et fhbp codant pour le composant vaccinal du sérogroupe B Factor H Binding

Protein.

La comparaison des souches de méningocoques a récemment bénéficiée de l’apport d’une

nouvelle technique épidémiologique qu’est le MLST. Cette technique est basée sur la

comparaison des séquences de gènes codant pour les protéines cytoplasmiques du

métabolisme fondamental, et donc non soumis à la pression de sélection de l’environnement.

L’avantage de cette technique est sa facilité de mise en œuvre dans des laboratoires distincts.

En résumé, les souches invasives de Neisseria meningitidis font systématiquement l’objet

d’une détermination phénotypique complète, incluant : le sérogroupe par agglutination à

l’aide d’immuns sérums préparés, évalués et validés au CNR (Centre National de Référence),

puis le sérotype (immunospécificité de PorB), le séro-sous type (immunospécificité de PorA)

et l’immunotype (immunospécificité du LOS) à l’aide d’une batterie d’anticorps monoclonaux

de référence internationale. Ces souches sont ensuite typées par MLST : une séquence type,

et l’appartenance à un complexe clonal sont déterminées. Le séquençage des gènes pen A,

Por A et Fet A complète ce génotypage. Les résistances à la rifampicine et à la ciprofloxacine

sont respectivement confirmées par séquençage des gènes rpoB et gyrA . Les études par

électrophorèse en champ pulsé (PFGE) sont utilisées en plus dans l’exploration de cas groupés

préalablement classés par MLST (4).

Une autre méthode moléculaire a été proposée : il s’agit du MVLA : multilocus variable-

number tandem-repeat analysis. MLVA est une réaction en chaîne par polymérase (PCR), qui

utilise la variabilité dans le nombre de répétitions en tandem courtes pour créer des

empreintes d'ADN utilisés dans les études épidémiologiques. HV-MLVA (High Variable)

développé par Schouls et al. a montré une haute capacité discriminatoire pour le sérogroupe

C isolé, et a été considéré comme approprié pour l'identification des maladies

méningococciques. (22)

Le typage Fet A, d’après l’étude suédoise de Törös B et al, pourrait être remplacé par fhbp,

dans la désignation recommandée, ce qui pourrait être plus adapté. De plus HV-MLVA pourrait

être utilisé comme première méthode d’investigation pour les petites épidémies (23).

21

3. Sérogroupe Y et complexe clonal :

D’après les données de la littérature, les souches du sérogroupe Y appartiennent

majoritairement au complexe clonal ST-23.

La caractérisation génotypique d’un nombre important de souches a permis de montrer que

les méningocoques peuvent être regroupés en complexes clonaux à l’intérieur desquels les

souches sont très proches.

L’analyse des isolats montre que les souches isolées de patients appartiennent à un nombre

très limité de complexes clonaux, alors que les souches isolées de portage appartiennent à

plusieurs centaines de complexes clonaux. Ceci montre que les souches de Neisseria

Meningitidis appartenant à un petit nombre de complexes clonaux, ont un potentiel invasif

plus marqué que les autres. La congruence entre Por A, Por B, et Fet A et les complexes clonaux

ST dans la lignée hypervirulente du méningocoque avait été observée. (24)

Whitney A.M et al a étudié une comparaison génotypique du sérogroupe Y (isolats) aux Etats-

Unis, Afrique du Sud et Israël entre 1999 et 2002 (25). Durant cette période, les infections liées

au sérogroupe Y ont été plus importantes dans ces 3 pays par rapport aux autres pays du

monde. Une caractérisation génotypique de 300 isolats du sérogroupe Y, provenant des 3 pays

cités ci-dessus, ceci par un séquençage de multilocus, un séquençage 16S rRNA, et une analyse

Por A, a été réalisée afin de déterminer un lien éventuel entre les isolats des 3 pays. 17

génotypes différents avaient été trouvés. Le complexe clonal prédominant aux Etats-Unis et

en Israël, respectivement 57% et 35%, était le complexe clonal ST-23/16S-19/P1.5-2, 10-1),

alors que le complexe prédominant en Afrique du Sud était ST-175/16S-21/P1.5-1,2-2), non

retrouvé aux Etats-Unis et en Israël. Le but de cette étude était de vérifier et de comparer les

données génotypiques des sérogroupes Y responsables d’infections invasives aux Etats-Unis,

Afrique du Sud, et Israël où cette proportion est plus importante par rapport au reste du

monde. Sur le versant génotypique, il y avait 70 différents clones parmi les 30 isolats, tels que

déterminé par des combinaisons uniques de multilocus ST, 16S type et Por A. Globalement, le

profil génotypique des isolats aux Etats-Unis/Israël étaient similaires (ST-23 ; 16S type 19 et

P1.5-1,2-2 ou P1.5-2, 10-1). Ce profil génotypique était très peu retrouvé en Afrique du Sud.

Précédemment, une étude relatant les liens entre la maladie invasive et les isolats de

transport du méningocoque, collecté en République Tchèque, Grèce et Norvège, de 1991 à

2000, retrouvait une absence d’association entre le complexe clonal ST-23 et la pathologie

invasive (26). Cependant, plus récemment, des études réalisées notamment en Italie, sur des

patients atteints d’infections méningococciques liées au sérogroupe Y, ont isolées le complexe

clonal ST-23 (13). Cependant, les infections liées au sérogroupe Y restent inférieures à 10% en

Italie. Dans l’étude de Whitney A.M et al, la grande proportion du sérogroupe Y aux Etats-

Unis et Israël était due aux complexes clonaux ST-23, alors qu’ils représentaient seulement

15% en Afrique du Sud. (25) Dans cette étude, pour les isolats issus de l’Afrique du Sud, ils ont

été étudiés par la technique MLST, 16S type, et Por A VR type. Les souches appartenant au

complexe clonal ST-175 étaient responsables d’environ ¾ des infections invasives liées aux

sérogroupes Y, durant cette période. Le complexe clonal ST-175 inclut 32 STs et 110 isolats,

dans les bases de données du MLST. Il y a 17 STs dans les bases de données du MLST, qui se

groupent avec ST-175, incluant ST-2881, et deux STs qui ont été observés dans cette étude,

22

qui sont ST-4367 et ST-4669. Ceci indique que ST-175 est le fondateur ST du groupe. Il y a 38

isolats, principalement des sérogroupes W135 et des isolats Y, listés comme ST-2881, dans les

bases de données du MLST provenant des pays africains comme le Niger, Bénin, Burkina Faso,

Tchad, Togo, et le Cameroun. Les isolats Y étaient des transporteurs, alors que plusieurs isolats

du sérogroupe W135 étaient invasifs. Le sérogroupe W135 avec le complexe clonal ST-2881 a

causé à la fois des cas sporadiques et une épidémie localisée de cas au Niger (27).

La commutation de sérogroupe (capsule switching) est probablement un mécanisme de

virulence important du méningocoque et d’autres agents pathogènes bactériens encapsulés.

Probablement au Niger, en 2003, une commutation de sérogroupe a probablement eu lieu

dans les isolats ST-2881 des sérogroupes W135 et Y.

La cassure antigénique (antigen shift) au niveau Por A, de P1.5-1.2-2 à P1.5-2,10-1, parmi les

isolats du sérogroupe Y du Maryland dans les années 90, a été confirmé par l’étude de

Whitney A.M et al. Ils étaient majoritairement du complexe clonal ST-23. Ce changement au

niveau Por A, a été observé durant la même période en Israël.

En Italie, le pourcentage de Neisseria meningitidis du sérogroupe Y isolé de patients atteints

de la maladie invasive à méningocoque a augmenté de 1998 à 2006. Dans cette étude de Fazio

C et al (13), les caractéristiques phénotypiques et la parenté génétique ont été étudiées sur

tous les méningocoques du sérogroupe Y isolés pendant cette période. ST-23 complexe /

Cluster A3 est le principal complexe clonal dans 88,8% des souches. Ce complexe comprenait

toutes les souches appartenant au type ST 23 isolé 1998-2004 de la séquence, alors que le ST-

3171 était répandu parmi les souches dans les années 2005 et 2006. Le ST 23 et 3171 diffèrent

par un seul nucléotide au niveau de la phosphoglucomutase, Plus de 80% du sérogroupe Y ST-

23 complexe / Cluster souches A3 avait un phénotype Y: 14: NST. En 2005, des méningocoques

du sérogroupe Y de sensibilité diminuée à la pénicilline ont été isolés pour la première fois en

Italie. L'année suivante, trois des sept souches ont montrés ce phénotype.

Une étude coréenne de Bae SM et al, réalisée entre 2002-2003, a isolée 11 isolats dont 9

étaient de sérogroupe Y. 4 isolats ont montrés une sensibilité diminuée à la pénicilline G.

Cependant, toutes les souches testées étaient sensibles au chloramphenicol, céfotaxime,

ciprofloxacine et rifampicine. Par l’analyse MLST, 4 STs (ST-23, ST-1625, ST-60, ST-6667)

étaient identifiés dans cette étude. Les isolats Y étaient caractérisés comme ST-1625 (5

souches) et ST-23 (4 souches). Ils appartiennent au groupe A3/ST-23.Dans cette étude, ST-

23/Groupe A3 était le plus répandu avec le type Por A P1.5-1,2-2 représentant 55,6 % des 9

souches Y. (28) La pénicilline G a été un traitement efficace pour les pathologies

méningococciques. Cependant, depuis les années 1980, un nombre croissant d’isolats

méningococciques ont présentés une réduction de la sensibilité à la pénicilline G, dans

plusieurs pays comme l’Angleterre, la France, L’Espagne, et l’Afrique du Sud (29). Dans cette

étude coréenne, il n’y avait pas de souches méningococciques présentant une grosse

résistance à la pénicilline. ST-23 et ST-1625 ont été les complexes clonaux concernant les

sérogroupes Y les plus retrouvés. ST-23 était impliqué dans l’épidémie localisée en Taïwan

(30), et était le type dominant au Japon (31). ST-1625 diffère du ST-23 seulement sur le locus

fum C (allèle 9 pour le ST-23 et allèle 14 pour le ST-1625).

23

Dans l’étude de Tsang R.S.W (32), 140 isolats du sérogroupe Y provenant de patients infectés

au Canada entre 1999-2003 avaient été analysés génétiquement et par des méthodes

sérologiques. 74 isolats (52,9%) appartenaient au sérogroupe 2c et de type antigénique P1.5,

2 (37 isolats ; 26%) ou P1.5 (31 isolats ; 22%). 48 isolats (34,3%) appartenaient au sérogroupe

14, et avaient comme sous-type antigénique P1.5, 2 (13 isolats, 9%) ou P 1.5 (7 isolats, 5%),

ou non typables pour 27 isolats. MLST avait identifié deux populations clonales non

apparentées, responsables d’infections méningococciques : ST-23 et ST-167.

La majorité ST-167 était notée dans la catégorie 2c : P1.5 alors que les souches avec le

complexe clonal ST-23 étaient soit de sérotype 14 soit 2c mais avec un sous-type antigénique

P1.5, 2. Dans cette étude, 26% des infections Y étaient retrouvées chez les sujets entre 10 et

19 ans. Il y a des différences géographiques dans la distribution des sérogroupes. Par exemple,

au Canada et aux Etats-Unis, le sérogroupe Y a été responsable d’une proportion plus

importante d’infections liées au sérogroupe Y ce qui est moins le cas dans les pays européens.

Au Canada, une augmentation d’incidence avait été notée dans les infections

méningococciques liées au sérogroupe Y, entre 1999 et 2003, passant de 8,4% à 21,5% (32).

Dans l’étude de Munford R.S et al (33), en 2001, les patients contractant l’infection invasive

liée au sérogroupe Y étaient plus âgées, avec des comorbidités non négligeables, ceci

contrastant avec cette étude avec 26,4% des cas retrouvés chez les 10-19 ans, 11,4% chez les

20-39 ans. Les isolats du sérogroupe Y étaient divisés en 2 types, avec le sérotype 2c (74

isolats) et le sérotype 14 (48 isolats). Harrison et al ont décrits 2 profils Por B, étudiés au

Maryland (34). Ainsi, les isolats dans les années 1990 étaient de type classe 2 Por B allèle 2-

55, alors que les isolats fin 1990, étaient de classe 3 Por B allèle 3-36. Le premier avait une

séquence peptidique VR2 identique à celle du sérotype 2c, et le deuxième avait une séquence

peptidique VR4 identique à celle du sérotype 14. La technique MLST a permis de diviser les

isolats Y en 2 groupes : ST-23 et ST-167. Avec le complexe clonal ST-167, le sérotype associé

était 2c avec le sous-type P1.5. Avec le complexe clonal ST-23, soit le sérotype 14 ou 2c, avec

le sous-type P1.5, 5.

Le complexe clonal ST-23 reste prépondérant, ceci confirmé par une étude de Chiou C et al en

2006, où sur les 13 isolats étudiés, 11 étaient de complexe clonal ST-23 (30). Récemment,

Harrison et al avait trouvé que 94% des cas d’infections invasives liées au sérogroupe Y dans

le Maryland étaient des isolats avec le complexe clonal ST-23. Alors que le sérogroupe Y avec

le complexe clonal ST-23 est associé aux infections invasives en Asie et aux Etats-Unis, en

Europe il apparait être plus fréquent chez les sujets porteurs que chez les sujets malades (26).

Outre le complexe clonal ST-23, au Canada, dans cette étude, deux autres complexes clonaux

avaient été détectés : ST-1625 et ST-569, les deux associées aux infections invasives (32).

En Angleterre et aux Pays de Galles, une augmentation de l’incidence des infections invasives

méningococciques liées au sérogroupe Y est passé de 34 cas en 2007 à 44 en 2008, et à 65 cas

en 2009 (15). Pour ceux identifiés en 2009, l’âge médian est de 60 ans ; 39% de ces patients

avaient des comorbidités non négligeables, 19% d’entre eux étaient décédés. Durant la

période 2007-2009, les complexes clonaux retrouvés étaient : cc23 (56% des isolats), cc174

(2%), cc167 (11%) et cc22 (8%). L’augmentation en 2009 résulte premièrement de la séquence

1655 du complexe clonal cc23.

24

Le complexe clonal ST-23 est associé à la mutation lpxL1, causant des méningites chez les plus

jeunes (<25 ans), alors que le complexe clonal ST-174 était associé plus souvent aux

pneumonies invasives chez les sujets plus âges >65 ans. Dans cette étude, les méningococcies

Y atteignaient plus souvent le sujet âgé fragile ; 1/3 des cas liés au méningocoque Y

présentaient une pneumonie invasive, alors que le sérogroupe B et C donnent très rarement

des pneumonies (35). Une revue de la littérature de 58 cas publiés de pneumopathies

invasives, entre 1974 et 1998, retrouvait le sérogroupe Y comme l’agent pathogène le plus

souvent retrouvé dans 44% des cas, le plus souvent chez des sujets âgés fragiles (35).

Le typage moléculaire a montré que ST-1655 (cc23) était responsable de l’augmentation du

nombre de cas lié aux méningocoques Y. Une étude menée sur des étudiants en première

année universitaire, à Nottingham, durant l’année 2008-2009, a rapporté un taux à 42% au

point de départ de l’étude, augmentant à 62% pendant l’étude, avec plus de la moitié des cas

de portage Y (36). Dans l’étude de Nottingham, plus de la moitié des isolats chez les sujets

porteurs appartenaient à un des 4 types de Por A (P1.5, 10 ; P1.21, 16 ; P1.5, 2 ; P1.21-7,16)

et 4 complexes clonaux retrouvés (cc23, cc60, cc167, cc174), ce qui confirme le fait que les

souches méningococciques responsables d’infections invasives comme le ST-1655 (cc23),

circulent également en Angleterre. Dans cette étude, les souches Y responsables d’infections

arborent les mutations sur lpxL1, et sont associées aux cas de méningites, particulièrement

chez les sujets jeunes alors que les souches cc174 qui arborent toutes Nad A, sont plutôt

responsables d’infections pulmonaires chez les sujets jeunes. Jusqu’à 9% des souches

méningococciques responsables d’infections invasives (incluant les méningococcies Y) ont 5

au lieu de 6 chaines acyl, du fait de mutations inactives sur le gène acyl-transférase, lpxL1 (37).

Dans cette étude, les mutations lpxL1 étaient identifiées dans 97% des souches/isolats Men Y

cc23 et apparaissent de manière peu fréquente parmi les isolats Men Y non cc23.

L’augmentation en 2009 pour les souches ST-1655 (cc-23) arborant tous les mutations lpxL1,

est concernée du fait de sa prépondérance dans l’apparition de méningite chez les sujets

jeunes.

La plupart des mutations lpx L1 résulte d’altérations potentielles réversibles dans les chaines

homopolymériques. La mutation la plus largement diffusée parmi les souches cc23 survient

sur une longue chaine poly-A (mutation V) alors que la mutation XVI survient sur une relative

petite chaine poly-A. C’est la seule mutation parmi les isolats cc-1655 qui reflète

probablement la récente et rapide extension de cette lignée particulière. Le gène Nad A était

présent uniquement sur les souches cc-174 représentant 21% des isolats Y. Nad A est une

adhésine qui lie la beta1integrine, et est impliquée dans l’adhésion épithéliale. (38). Nad A

pourrait activer les souches Y afin de coloniser localement, et être responsable d’infections

respiratoires, notamment chez les sujets âgés fragiles.

En Suède, une augmentation d’incidence des cas liés au sérogroupe Y a été particulièrement

notée. La principale souche responsable de l’augmentation de l’incidence était YI (23). Törös

B et al ont réalisés une étude afin de caractériser l’augmentation croissante de l’incidence des

méningococcies Y en Suède (ST-23) par le « Whole-genome séquence » (39). L’augmentation

en Suède, des cas liés au sérogroupe Y a été particulièrement importante, par rapport aux

autres pays européens, alors qu’il était rare auparavant et se confinait aux sujets âgés.

25

L’usage de la technique de séquençage antigénique associée au MLST avait montré que les

isolats Y appartenaient au complexe clonal cc-23, avec une capacité invasive faible par rapport

aux autres lignées hyperinvasives (souches précoces et tardives).

Ces études ont révélées qu’il y avait une succession de 2 souches distinctes antigéniquement

aux Etats-Unis, et au moins 3 souches distinctes en Suède (YI, YII, YIII). L’augmentation n’était

pas attribuable à la propagation d’une seule variante virulente mais liée à un certain nombre

de complexes clonaux ST-23. La majorité de cette augmentation en Suède était liée à la souche

YI. Le sous-type de la souche YI est apparue après 2006, et est très largement responsable de

l’augmentation de l’incidence de cas liés au sérogroupe Y.

Ces isolats étaient similaires mais de forme distincte, aux isolats NM233 retrouvés aux Etats-

Unis, et représentatifs de la souche tardive observée aux Etats-Unis, et qui était distribuée en

Suède. Alors que le sérogroupe Y ST-23 en Suède était très divers et similaire aux autres pays

observés, il y a des preuves que l’augmentation de cette pathologie infectieuse entre 2009 à

2011 était largement liée à un seul sous-type, et pourrait refléter l’introduction et la virulence

du variant au travers de la population. Cependant, en contradiction avec l’épidémiologie

observée aux Etats-Unis, ce sous-type n’est pas différent de la souche YI sous-type 2, dans ses

majeurs antigènes. En conséquence, la cassure antigénique ne pourrait être évoquée comme

explications à l’augmentation d’incidence de ce clone. Dans cette étude, le gène Nad A était

absent dans le génome de tous les complexes clonaux ST-23 étudiés. Cette adhésine était

présente sur au moins 50% des souches invasives et dans 98% de tous les isolats appartenant

aux 4 souches hypervirulentes des sérogroupes B et C. Les gènes lpxL, NEIS1965, et opcA,

jouant un rôle dans la virulence méningococcique, étaient présents comme pseudogènes dans

certains types de souches ou de sous-types. Les souches YI et YII présentent la mutation V au

niveau du gène lpxL, et la souche YII a aussi la mutation IV. Ces mutations, sur lpxL, ont été

décrites pour aboutir à un lipopolysaccharide de faible activité, ce qui donne une activation

défectueuse du Toll-like récepteur 4 (TLR4) ; TLR4 jouant un rôle important dans l’activation

immunitaire innée. (39)

4. Etude du complément et sérogroupe Y :

Le dépistage des déficits des fractions terminales du complément est nécessaire, chez les

personnes ayant été atteintes d’une infection méningococcique, en particulier le sérogroupe

Y. Le dépistage d’un déficit en protéine du complément impose le dosage du CH50, C3, C4,

AP50 et Properdine. Les déficits homozygotes en composants terminaux se compliquent

principalement d’infections invasives à méningocoque. Un complément C3, C4 dans des

valeurs normales avec diminution du CH50 et de l’AP50 doit faire évoquer un déficit des

fractions terminales. Dans cette population déficitaire en C5, C6, C7 ou C8, on estime le risque

de méningite à 6×103 fois supérieure aux individus non déficitaires, mais avec une mortalité

10 fois moindre. Ces méningites surviennent à un âge plus tardif. Le sérotype Y est le plus

fréquent. (40)

26

5. Stratégie vaccinale :

Les vaccins disponibles contre les méningocoques des sérogroupes A, C, Y et W135 sont

fabriqués à partir des polyosides capsulaires. Il n’existe pas de vaccin polyosidique contre les

méningocoques du sérogroupe B.

Les vaccins anti-méningococciques C conjugués utilisés en Angleterre ou aux Pays-Bas, ont

entraînés par effet direct et indirect une diminution de l’incidence de la maladie, ainsi qu’une

diminution du portage rhinopharyngé du méningocoque de sérogroupe C. En France, les

vaccins anti-méningocoque C sont recommandés pour certains patients à risque, au contact

d’un sujet atteint et en cas d’épidémies.

L’absence du vaccin polyosidique contre les méningocoques du sérogroupe B est

partiellement compensée par l’utilisation des vaccins à base de vésicules membranaires

hébergeant l’ensemble des protéines de la membrane externe bactérienne. Ces vaccins sont

donc souche-spécifiques. Ainsi, cette stratégie a été proposée en Seine-Maritime pour le

contrôle de l’hyper-endémie due aux isolats de phénotype B : 14 : P1.7, 16 du complexe Clonal

ST-32. (41)

Le succès de l’introduction des vaccins conjugués contre le méningocoque C dans le calendrier

vaccinal anglais, puis dans différents pays Européens a ouvert de nouvelles perspectives. Trois

vaccins conjugués ACYW135 sont disponibles. Les vaccins conjugués peuvent être utilisés pour

les mêmes indications que les vaccins polysaccharidiques, mais aussi pour une protection

individuelle à long terme, aussi bien pour les sujets à haut risque ou normaux que dans des

programmes de vaccination nationaux. Ils doivent remplacer à terme, les vaccins

polysaccharidiques, notamment du fait des risques d’hyporéactivité immunologique

intrinsèque à ces derniers.

Trois vaccins sont sur le marché : le Menactra® en Amérique du nord, le Menvéo® et le

Nimenrix® en Europe et en Amérique du nord. Dans l’ensemble, ces vaccins sont plus

immunogènes chez l’enfant que les vaccins polysaccharidiques correspondants, et surtout

n’exposent pas à l’hyporéactivité immunologique. Bien au contraire, ils exercent un effet

rappel net. Les indications de ces vaccins pour l’instant se résument aux voyageurs dans des

zones à risque (ceinture sub- saharienne pèlerinage à la Mecque…) aux sujets contacts d’une

Infection Invasive Méningococcique (IIM) à Y, W135 ou A, et aux sujets à haut risque d’IIM

(drépanocytaires, splénectomisés, patient ayant un déficit en properdine ou en complément,

congénital ou acquis). Aux États- Unis, la place importante du sérotype Y a conduit les

autorités américaines à recommander depuis près de 7 ans le Menactra® aux adolescents. Ces

dernières années, les indications et le nombre de vaccins disponibles et de doses préconisées

ont été augmentés. (42)

27

CONCLUSION

La distribution du sérogroupe Y, son épidémiologie reste très variable dans le monde, avec

une augmentation d’incidence ces dernières années, dans certaines parties du monde

notamment aux Etats-Unis, et dans les pays scandinaves. Le complexe clonal majoritairement

lié reste le ST-23. La vaccination ACWY reste indiquée en France et dans la plupart des pays,

et est soumise à des indications bien précises.

Nous espérons par ce travail, avoir contribué à apporter un regard, et quelques pistes pour les futures

études qui porteront sur le méningocoque du sérogroupe Y.

28

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Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais Thèse n° Faculté de Médecine de TOURS

OUEDRAOGO Relwendé Aristide

Nombre de pages : 35 – figures : 3

Résumé :

Le méningocoque B et C sont responsables de la majorité des méningites bactériennes en

France. Le sérogroupe Y reste très rare en France. Récemment, une augmentation d’incidence

de cas lié au méningocoque Y a été notée en France et dans d’autres pays européens tels que

le Royaume-Uni ou la Suède. Alors que les formes B et C causent rarement des pneumonies

invasives, le sérogroupe Y est plus impliqué, ceci confirmé par une revue de la littérature de

58 cas de pneumonies invasives liées aux méningocoques, où la forme Y était la plus

retrouvée, essentiellement chez le sujet âgé fragile. Les souches du méningocoque Y sont

principalement des complexes clonaux de type ST-23. Il existe des différences chez le sujet

jeune et le sujet âgé : Ladhani et al ont montré que la forme ST-23 était plus souvent retrouvé

chez le sujet jeune, avec un tableau plus fréquent de méningite bactérienne ; alors que le

complexe clonal 174 était plus souvent retrouvé chez le sujet âgé, avec une atteinte

pulmonaire invasive plus fréquente que la forme méningée. La couverture vaccinale couvre le

méningocoque Y, tout comme les sérogroupes A, C, W. En France, le programme de

vaccination pour la forme Y est indiquée pour les enfants de plus de 2 ans atteints d’un déficit

du complément/properdine ou présentant une asplénie (fonctionnelle ou autre), les

personnes allant au Pèlerinage de la Mecque et les sujets contacts.

Mots clés : -Méningocoque sérogroupe Y

-Complexes clonaux

-Vaccination

Jury :

Président : Monsieur le Professeur MEREGHETTI, Service Bactériologie-Virologie, CHU Tours

Membres : Monsieur le Professeur MAILLOT, Service Médecine Interne, CHU Tours

Monsieur le Professeur RUSCH, SIMEES, CHU Tours

Madame le Docteur MAAKAROUN-VERMESSE, Service Médecine Interne-Infectiologie, CHU Tours

Monsieur le Docteur ZULFIQAR, Directeur de thèse, Gériatrie CHU Reims

Date de la soutenance : Lundi 14 Septembre 2015