Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez...
Transcript of Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez...
Facteurs du risque cardio vasculaire Facteurs du risque cardio vasculaire chez le Diabétique de type 2:
i té êt d Li l tidintérêt du Liraglutide
J P COURREGESJ P COURREGES
UNITÉ DE DIABÉTOLOGIE- M VASCULAIRESUNITÉ DE DIABÉTOLOGIE M VASCULAIRES
CENTRE HOSPITALIER NARBONNE
ENTRED 2007 : les complicationsENTRED 2007 : les complications
Mortalité cardio-vasculaire et contrôle glycémique « global »global » sont étroitement liés chez le DT2« global »global » sont étroitement liés chez le DT2
**
12
14
nce
(%
)
8
10 ** p < 0.01
Inci
de
4
6
HbA1c tertile
2
< 6.0 % 6.0–7.9 % > 7.9 %
Incidence de la mortalité cardio-vasculaireen fonction du niveau d’HbA1c sur un suivi de 3,5 ans
Le risque de complications augmente avec la durée du diabètedurée du diabète
30
%)
di l i f i20
eve
nts
(% Myocardial infarction
10
nts
wit
h
0
Pati
en
Microvascular events
15123 6 90
Time from randomisation (years)
4UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53.NB Microvascular complications defined as retinopathy requiring photocoagulation, vitreous haemorrhage, and or fatal or non-fatal renal failure.
*Conventionally-treated type 2 diabetes patients
ENTRED 2007 :Risque vasculaire cumulé chez le DT2 q
C l d F t d i CV P é l d FRCV t dé l é
50
60 5451100 95%
Cumul des Facteurs de risque CV Prévalence des FRCV auto déclarés
40
50
4080 7277
20
30
6
30
40
60
3336
10
20 16
20
40 33
14
001 FR 2FR 3FR
0 0
1 FR 2FR 3FR
DT2 DT1
Résumé des études d’intensification
Hba1c (%) Hypos (ev/p/an) Poids (kg) RR DC CV
Durée des étudesAccord : 3,5 ans
Advance :5 ansVADT : 6,5 ans
N N : 10251 1791 11240Age (ans) : 62,2 60,5 58Durée D (ans) : 10 8 11,5
VADT :le bénéfice du traitement intensif est plus important p p
chez les patients ayant un diabète peu évolué
1,4Groupe standard
Groupe intensif
1,2
1 0 p = 0 00011,0
0,8
p = 0,0001
0 4
0,6
0 6 9 2118 2412 15
Date7 7
0,4 0 6 9 2118 2412Durée du diabète (années)
153
Méta analyse de CHUN-YU ZHANG & all( 7 études-34 144 DT2 ) : contrôle intensif vs conventionnel( 7 études 34 144 DT2 ) : contrôle intensif vs conventionnel
Méta analyse (CHUN-YU ZHANG & all- 7 études - 34 144 DT2 ) : contrôle intensif vs conventionnelcontrôle intensif vs conventionnel
%
P<0,0006 NS NS NS NS
EV CV IDM no dc IDM DC tout DC AVC no dc IC
STENO 1 ( 8 ans) et 2 (13 ans) : complications (%)Différentiel significatif : traitement Intensif VS conventionnelDifférentiel significatif : traitement Intensif VS conventionnel
%
DC DC CV EV CV RétinoP NephroP Ne roPDC DC CV EV CV RétinoP NephroP NeuroP
Devant ce risque cardio vasculaire majeur chez leDT à é d l M f i (déjà DT2 , à coté de la Metformine (déjà reconnuepour son efficacité spécifique) , une stratégie par
l d llAnalogue du GLP 1 peut elle apporter uneamélioration notable et influer positivement le coursde la maladie métabolique et vasculaire ?
L’effet incrétine
Réponse au glucose administré par voie orale ou intraveineuseRéponse au glucose administré par voie orale ou intraveineuse
Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)
*p ≤ 0 05
Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)
*p ≤ 0.05.
n = 8 volontaires sains
• La concentration d’insuline est plus importante après une administration orale de glucose qu’après une administration IV. contribution spécifique des incrétines à la réponseinsulinique.insulinique.
Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII)Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47): 357-366
Incrétines et stimuli de sécrétion en réponseaux nutrimentsaux nutriments
2 mécanismes :
Nutriments N.Vague
CerveauStimulation directe des g
Duodenumcellules intestinalespar les nutriments
K GIP Stimulation par le système nerveux
L GLP-1AchIleumIleum
Les diabétiques de type 2 ont une diminution de la sécrétion de GLP-1 diminution de la sécrétion de GLP-1
20
Healthy
Type 2 diabetes
Impaired glucose tolerance
15
* * **
*
**
M)
10
GLP
-1 (
p
5*p < 0.05 type 2 diabetes vs. healthy
Plas
ma
00 60 120 180 240
Ti ( i )M l Time (min)
Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
Meal
Actions du GLP-1 sur les tissus périphériques
Cerveau EstomacNeuroprotection
Coeur Estomac
AppétitCardioprotectionFonction cardiaque
Vidange gastrique
GLP-1
Intestins
FoiePancréasProduction de
glucose
GLP 1
Tissu adipeuxMuscle
Sensibilité à l’insuline Sécrétion d’insuline
Sécrétion de glucagon
glucose
{
Consommation et stockage du glucose
Sécrétion de glucagon
Biosynthèse de l’insuline
Prolifération des cellules beta
{
Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Avec la permission de Elsevier© 2007.
stockage du glucose Apoptose des cellules beta
Efficacité sur la glycémie chez le DT2 :restauration de la réponse insuliniquerestauration de la réponse insulinique
Infusion continue en I.V. de GLP-1 et de GIP lors d’un clamp hyperglycémique (15 mmol/l)
Augmentation des 2500
3000
Augmentation des phases précoce et tardive de la sécrétion d’insuline sous GLP-1
mol
/L)
GLP-1 (1 pmol)
GIP (16 pmol)1500
2000
Insu
lin
(p
m
500
1000
I
Time (min)
0–20 30 80 1200
Adapté de Vilsbøll et al. Diabetologia 2002 (45): 1111–1119.
Time (min)
Effets du GLP-1 sur la glycémie pré et post prandialechez les DT2chez les DT2
Infusion continue
Patients diabétiques de type 2, sans GLP-1
16
18Infusion continue
mm
ol/l
)
12
10
14Patients diabétiques de type 2, sous GLP-1
Témoins, avec serum physiologique
ucos
e (m
8
6
10
Glu 6
4
2Petit-déjeuner
DéjeunerSnack
Diminution de la glycémie sous GLP-1 administré en continu chez les DT2
022.00 02.00 06.00 10.00 14.00
Heures de la journée
Déjeuner
18.00
continu chez les DT2
Heures de la journée
Rachman et al. Diabetologia 1997; 40: 205–211.
L’activité du GLP-1 est glucose dépendante chez le DT2
25015.012.5
mmol/L mg/dL
*** *
* * *
PlaceboGLP-1
Glycémie12.510.07.55.0
20015010050Infusion GLP-1 *p<.05
250 40mU/L
5Infusion GLP-1
pmol/L Quand la glycémie approche
* * * * * * * *
Insuline 150200
10050
403020100
approchede la normale
l’insulinémie diminue
Glucagon
0
2015
pmol/L Les effets diminuent quand la glycémie atteint
la normale
* ** *
Glucagon
5
510
6 8
N=10 patients avec diabète de type 2Les patients sont étudiés à d i
Temps (min)0 60 120 180 240
*p<0.05 GPL-1 vs placeboAdapted from Nauck NA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.
à deux reprises
s2
Diapositive 18
s2 Essyer d'enlever les Mentions "quand la Gly approche de la Nle ...ect pour allégé la plaque qui parrait trop chargée)
Meme chose pour la mention "les efftes diminuent .."sidd; 19/05/2011
Effet du GLP-1 sur la vidange gastriqueg g q
Repas LiquideInjection SC de GLP-1
L)500
PlaceboGLP-1
iqu
e (m
L
* *400
L’injection S/C de GLP-1
me
gas
tri
*
*
200
300 ralentit la vidange gastrique chez le diabétique de type 2
Vol
um
*
*
100
200
*
0
-30 0 60 120 180 24030 90 150 210Temps (min)
-30 0 60 120 180 24030 90 150 210
Mean ± SEM; N = 7; *P <.0001.Nauck MA et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.
Effet du GLP-1 sur le poids
f i i d d i éd i l idLa perfusion continue de GLP-1 durant 6 semaines réduit le poids corporel
Changement de poids (%) du poids Changement de poids (%) du poids initial
0.51.0
ids
(%)
-1.0-0.50.0
TémoinGLP-1
Po
i
-2.5-2.0-1.5
G
Temps (semaines)
-3.5-3.0
0 2 3 4 5 6Temps (semaines)
Mean ± SE; N = 20; Change between GLP-1 and saline groups not significant (P = .13).Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.Reprinted from Lancet. 359, Zander M, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. 824-830. Copyright 2002, with permission from Elsevier.
Le GLP-1 et les GLP-1 recepteur agonistes: Effets surles fonctions cardiovasculaire et endothélialeles fonctions cardiovasculaire et endothéliale
Le GLP 1 et les GLP 1 recepteur (GLP 1R) agonistes ont des Le GLP-1 et les GLP-1 recepteur (GLP-1R) agonistes ont des effets bénéfiques sur les fonctions endothéliale et cardio vasculaire :
Effets bénéfiques sur le myocarde
Amélioration de la fonction endothéliale
Amélioration des biomarqueurs du risque CV
Baisse de la pression artérielle systolique
Le GLP-1 natif améliore la fonction endothéliale chez les diabétiques de type 2 les diabétiques de type 2
GLP-1 effect on endothelial-dependent vasodilation
7
GLP 1 effect on endothelial dependent vasodilation
p < 0.05 compared with saline
( )
MD
(%
) el
ine 5
6 (onset and clamp) and with GLP-1 (onset)
ange
in F
Mfr
om b
ase
3
4
Ch
a f
1
2
Control (saline)
GLP-10
Data are mean ± SEM.Data are mean ± SEM.FMD = Flow-Mediated Dilation (endothelial-dependent vasodilation)
Le GLP-1 augmente l’excrétion du sodium chez l’obèse
140
120200
n n e
Na+ H+ Creatinine
80
100
120
10 150+ e
xcre
tion
80
min
)
sec
reti
on8
0 m
in)
cle
aran
cem
in)
20
40
60
100rin
ary
Na+
(mm
ol/1
8
rin
ary
H+
(mm
ol/1
8
reat
inin
e (m
l/ m
20
0 0
100
Ur U Cr
GLP-1 protège contre l’ischémie cardiaque et le deficit de reperfusion deficit de reperfusion
R t d l f i h i In vivo protection against MIRat model of ischaemia
GLP-1 protection involved the induction of multiple
In vivo protection against MI
70
%)
I
70%)p p
induction of multiple pro-survival kinases
60504030 r
isk
rati
o (% 70
605040sk
rat
io (
%
Protection was abolished byt t i t GLP 1 t
3020100
Infa
rct t
o
4302010fa
rct
to r
is
cptor antagonist GLP 1 receptor agonist Saline
DPPIVInhibitor
(VP)
GLP-1 +
VP
0
SalineDPPIV
Inhibitor(VP)
GLP-1 +
VP
0Inf
VP = valine pyrrolidide
s1
Diapositive 24
s1 Remplacer par slide Coeur en couleuressidd; 18/05/2011
Le GLP-1 natif améliore le contrôle glycémique chez des patients DT2 avant/après pontage coronairedes patients DT2 avant/après pontage coronaire
Glycémie capillaire au lit du patient Besoins diminués d’insulineGlycémie capillaire au lit du patient Besoins diminués d insulineen Post-operatoire
Saline
160
200
SalineNative GLP-1
80
120
Time (h)
P d diffé l f ti d’éj ti d VG d l’i d di• Pas de différence sur la fraction d’éjection du VG ou de l’index cardiaque• Besoins plus importants en perfusion de traitements inotropes et vasoactifs dans le
groupe controle
Effets cardiaques du GLP-1 chez des patients DT2 avec un infarctus du myocarde+ dysfonction ventriculaire gaucheinfarctus du myocarde+ dysfonction ventriculaire gauche
Variation moyenne de la cinétique segmentaire de la paroi myocardique
Variation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (%)
ue e(A
SE)
E%)
3
50
g ( )
p<0,01
p<0,01
a ci
néti
qu
gmen
tair
e
VG (
FE
2
30
40
50p
n
Scor
e d
e l
ard
iqus
eg
0
1
0
10
20
Sm
yoca Valeur initialeValeur initiale Après GLP-1 IV Après GLP-1 IV
.post 72 Heures intra veinous GLP 1 infusion GLP 1 Controle
Les Incrétino-mimétiquesq
Incrétino-mimétiques
Agonistes des I DPP4Agonistes des récepteurs du
GLP 1
I DPP4
Analogue du ExendineAnalogue du GLP 1
(Liraglutide)
Exendinethérapie
(Exénatide)
Liraglutide : Analogue du GLP-1 humainLiraglutide : Analogue du GLP 1 humain
7 9
GLP-1 endogène
Hi Al Th Th SPhGl Gl
7 9
Liraglutide
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
C-16 acide gras (palmitique)His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp
Val
SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Gl
Glu
36Lys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgPhe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgArg36
Dégradation par l’enzyme DPP-4
97% d’homologie au GLP-1 humain,
- Résistance à la dégradation par les DPP-4- Auto-aggrégation
Demi-vie longue (T½= 13 h)T½ < 2 minutes
Auto aggrégation- Liaison à l’albumine
g ( ½ )
Les taux de GLP-1 sont pharmacologiques sous liraglutidephysiologiques avec un inhibiteur DPP-4physiologiques avec un inhibiteur DPP 4
Niveaux de GLP 1 après 7 jours de liraglutide
120 120
Niveaux de GLP-1 après 7 jours de liraglutide6 µg/kg OD* (n=13)
90
120
pmol
/L)
90
0
pmol
/L) Dose de liraglutide
30
60
GLP
-1 (
p
30
60
GLP
-1 (
p
Dose d’un IDPP 4
30
8 1612 20 240
30
8 1612 20 240
Temps (h) Temps (h)
*Niveaux de GLP-1 calculés sur la base de 1.5% du liraglutide libre
Adapted from: Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
Design des études LEADDesign des études LEAD
LEAD LEAD 3RHD +
Liraglutide vs
LEAD 1 Glimépiride +Liraglutide vs
LEAD 4Metformine +
TZDLi l idLiraglutide vs
GlimépirideLiraglutide vs Rosiglitazone
Liraglutide vsPlacebo
RHD Monothérapie Bithérapie
LEAD 2 LEAD 5M f i
RHD Monothérapie Bithérapie
Metformine +Liraglutide vsGlimépiride
Metformine + SU
Liraglutide vsl iGlimépiride Ins Glargine
LEAD 6Met ± SU ±
Met+SULiraglutide vs
Exenatide
Evolution de l’Hba1c (%)31
Courrèges jp &all ,abstract SFD 2009-publication en cours
Méta-Analyse LEAD : Patients atteignant les cibles d’Hba1c (< 7 et < 6,5 %)d Hba1c (< 7 et < 6,5 %)
++** ++** ** ++**
50
60
4551
40
50 45
3531
20
30
14
2518
0
107
0Lira 1,2 mg lira 1,8 mg Comparateur PBO
< 7% < 6,5%
Courrèges jp &all ,abstract SFD 2009-publication en cours
Évolution de la glycémie à jeun (mg/l)
33
‐5
0LIRA 1,2 LIRA 1,8 LIRA T COMP PBO
‐10
5
‐6
‐15‐16
‐2016
30
‐25
‐28 29 28 5‐30 28 ‐29 ‐28,5
Courrèges jp &all ,abstract SFD 2009-publication en cours
EffetEffet de la GPP de la GPP sursur les les paroisparois vasculairesvasculairesEffetEffet de la GPP de la GPP sursur les les paroisparois vasculairesvasculaires
MealHyperglycémieyp g y
Hyperlipidémie
Oxidative stressLabile glycationPKC activation
Vessel wall stress
Atherosclerosis
Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43–S49
PKC activation
Effet du liraglutide sur les Glycémies post prandiales
Réd ti d l GPP
L)
LEAD 1 +SU
LEAD 2 +Met
LEAD 4 +Met + TZD
LEAD 3 mono
Réduction moyenne de la GPP sur 3 repas
Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1);
0
1(mm
ol/L
2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1);
Nauck et al, Diabetes Care, accepted for publication(LEAD 2); 1
2on G
PP
(( );
Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3);
3Réd
uct
io-2,7-3,0-2,0 -2,7 -1,8
-2,5-2,3-1,7 -2,6
( 3);
Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4);
Liraglutide 1,8 mgLiraglutide 1,2 mg
( pp ) 9 ( 4);
Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).5)
Inter relation entre la survenue de Décès , IMC , et le rapport taille / hanchele rapport taille / hanche
29
20
30
13 13
1918
III
III
0
10
2013 13
5,30
8,8
00
I0I II III TH
IMC
I II III
Perte de poids intentionnelle et mortalité (%) chez des patients DT2 en surpoidsdes patients DT2 en surpoids
4970 DT2 avec surpoids , 40-60 ans ,suivi 12 ans ,perte volontaire /34 % de la cohorte
Evolution pondérale sous Liraglutide 1,8mg
+2,7
+0 9+1,1
+1,6
+0,1
+0,9+0,5
-o,2-0,4
--2,8
-1,5 ,
-2,2-2 -1,8
2,8
Effet du liraglutide sur la masse grasse
é éEvolution de la masse grasseDEXA
3se
+1,1 kg
Graisse viscérale vs sous-cutanéeTDM
10 Viscérale Sous-cutanée
age
1
2
la m
ass
kg (
%)
, g(+0,4%)
0
5
pou
rcen
tase
(%
)
+3,4
-2
-1
0
uti
on d
era
sse,
k
-2,4* -15
5
-10
tion
du
pd
e g
rais
s
-4,8 -7,8* -8,5*
-4
-3
2
Evol
u gr
-1,6*(-1,1%*)
(-1,2%*)
-25
-20
5
Evol
ut d
-17,1 -16,4
Liraglutide 1,2 mg + met Glimepiride + metLiraglutide 1,8 mg + met
86% de la perte de poids = tissus gras (liraglutide 1,8 mg)
Jendle et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): Abstract 106-OR; Data are mean ±SEM; *p<0.05 vs glim+met; n=160
« État des lieux « sur les relations HTA /DT2 /atteintes CVHTA /DT2 /atteintes CV
Moyenne Niveau de pression artérielle (mmHg) X risque si TA > 160/95 VS 140/80 mmHg
6
77
5
6
4
3
4
2 2
3
4
1
22 2
0DC AOMI CoroN IC AVC
UKPDS 37-38 : évolution des complications dans le groupe intensifié p g p
par hypertenseurs vs conventionnel (- 10mmHg)EV/D DC IC AVC MicroA Proteinurie
5
0%
15
-10
-5
2
-20
-15
-21
-30
-25 -24
-32-29
-40
-35 3
-39
-45 -44
Etudes LEAD: évolution de la pression artérielle systolique (mmHg) sous Liraglutide 1,2/1,8 mg/j, selon le traitement associé T0g , / , g/j,
LEAD 3 LEAD 1 LEAD 2 LEAD 4M tF TZD
LEAD 5M tF SU
LEAD 6MetF+SUMonoT SU MetF MetF+TZD MetF+SU MetF+SU
Méta-analyse des études LEAD 1-6 :Evolution de la PAS à 26 semaines selon la répartition en quartiles à T0 26 semaines selon la répartition en quartiles à T0
Q
10
Q 4>80<120
Q 3>120<130
Q 2>130<140
Q 4>140<190mmHg
5
10
4,8 5,8
0 4
7
0
0‐0,4
0,4 0
2 4
‐10
‐5 ‐4,7‐6,2
‐2,4
‐7,7
‐15
‐10‐11,4 ‐11,4
LIRA 1,2 LIRA 1,8 PBO
Méta-analyse de l’efficacité des statines -14 essais randomisés chez 18 686 diabétiques de type 2
44Lancet 2008; 371: 117-125.
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1Intervalle de confiance 95%
En faveur du traitement par statine
Mortalité CV0,87
0 78
Intervalle de confiance 95%
0,76 – 1,00
0 69 0 87IDM et mort coronaire
Revascularisation
0,78
0,75
0,69 – 0,87
0,64 – 0,88
0 67 0 93Revascularisation
AVC 0,79
0,67 – 0,93
Réduction de 9% de la mortalité totale et de 21 % des événements CV l/l d b i d LDL ê ATCD CV
DatePresentation title
CV par mmol/l de baisse de LDL, même sans ATCD CV . Après 5 ans: 42 événements évités par 1000 sujets traités
Méta-analyse LEAD :évolution sous Liraglutide1 8mg/l des constantes lipidiques/ base ( T0)1,8mg/l des constantes lipidiques/ base ( T0)
mmol/ **/L
*****
45
**
Modifications des biomarqueurs cardio vasculairesBNP ,CRP,PAI sous LiraglutideBNP ,CRP,PAI sous Liraglutide
Brain natriuretic peptide High sensitivity C-reactive protein Plasminogen activator inhibitor-1p p g y p g
Liraglutide 1.8 mg
Rosiglitazone
Insulin glargine
Exenatide
Glimepiride
Exenatide
Placebo
Le Liraglutide améliore les biomarqueurs du risque cardio vasculairerisque cardio vasculaire
14 semaines de traitement avec liraglutide 1.90 mg/jour
0PAI-1 BNP CRP Triglycerides1
14 semaines de traitement avec liraglutide 1.90 mg/jour
placeb
o –10
Chan
ge vsp
–20%
–25%
–20–22%
%
–38%
25%
–40
–30
p<0.05 p<0.01 NS
–38%40
p=0.01
p values vs placebo;PAI 1 plasminogen activating inhibitor; BNP B type natriuretic peptide; CRP PAI-1 = plasminogen activating inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRP = C-reactive protein;
Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.
Taux d’Incidence des atteintes cardio vasculaires(MACE ) dans la population des études LEAD (MACE ) dans la population des études LEAD
Serious MACEAll MACE
N 2882 4491038 1486 2882 4491038 1486
PlaceboTotal liraglutide Active comparator Total comparatorPlaceboTotal liraglutide Active comparator Total comparator
conclusion
Le Liraglutide présente un profil thérapeutiqueLe Liraglutide présente un profil thérapeutiquetrès intéressant chez le DT2 , patient à haut risque vasculaire :
Di i i d l’HbDiminution de l’Hba1c
Réduction significative des glycémies à jeun et post prandiales
Amélioration du profil lipidique
Réduction pondérale , en particulier abdominale
Baisse de la pression systoliqueBaisse de la pression systolique
Diminution des facteurs inflammatoires et pro coagulants
BACK UP
Liraglutide: effet bénéfique sur un modèle de sourisavec infarctus du myocardeavec infarctus du myocarde
In a mouse model of myocardial infarction, a In a mouse model of myocardial infarction, a 7-day course of liraglutide:
Induced a cardioprotective gene expression profile Reduced infarct size and cardiac ruptureImproved survival versus placebo (80% versus 40%, respectively; p=0.0001)
Survival Cardiac output
viva
l (%
)
diac
out
put
ml/
min
)
Surv
Car
d (m
DaysSham PBS Liraglutide
Liraglutide: Inhibition de l’expression du PAI-1 et du VCAM-1
on PAI-1
cen
trat
io/
mL)
PAI-1
n = 3; *p<0.05 glucose 10 mM vs control;†p<0 05 liraglutide 100 nM
Control Liraglutide Glucose Liraglutide 100 nMAI-
1 c
onc
(IU
/ †p<0.05 liraglutide 100 nM + glucose 10 mM vs glucose 10 mM;
Control Liraglutide100 nM
Glucose10 mM
Liraglutide 100 nM+ glucose 10 mMP
An
VCAM-1n = 3; *p<0.05 glucose 10 mM vs control;
1 p
rote
in(n
g/
mL)
†p<0.05 gluscose 20 mM vs control‡p<0.05 liraglutide 100 nM+ glucose 10 mM vs glucose 10 mM;§p<0.05 liraglutide 100 nM
Control Liraglutide M
Glucose Liraglutide Glucose M
Liraglutide M
VC
AM
-le
vel ( + glucose 20 mM vs glucose 20 mM;
100 nM 10 mM 100 nm +glucose 10 mM
20 mM 100 nM + glucose 20 mM
Changes in total cholesterol levels across the LEAD trialsthe LEAD trials
LEAD-1LEAD-2 LEAD-4 LEAD-5LEAD-3 LEAD-6
l
LEAD-1SU
combination
LEAD-2 Metformin
combination
LEAD-4Met + TZD
combination
LEAD-5Met + SU
combination
LEAD-3Monotherapy
LEAD-6Met ± SU
combination
chol
este
roL)
e in
tot
al c
(mm
ol/L
**
*
Cha
nge
***†
Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone
Glargine Exenatide Placebo
†
Data on file (LEAD 1–6), Novo Nordisk
*p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001 vs. active comparator, †p<0.05 vs. placebo
Changes in the plasma lipid profile: HDL cholesterolHDL cholesterol
Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone
ol
Glargine Exenatide Placebo
p<0.01
hol
este
roL)
in H
DL
c(m
mo
l/L
**
Ch
ang
e
p=0.0001*** ** **
*
**
Data expressed as mean values ± 95% CIs
Changes in the plasma lipid profile: LDL cholesterolLDL cholesterol
Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone
ol
Glargine Exenatide Placebo
p<0.001
hol
este
roL)
in L
DL
ch(m
mo
l/L
Ch
ang
e
***
**
*
**
p<0.0001p<0.01
p<0.05
Data expressed as mean values ± 95% CIs
Changes in triglycerides levels across the LEAD trialsChanges in triglycerides levels across the LEAD trials
LEAD-1LEAD-2 LEAD-4 LEAD-5LEAD-3 LEAD-6
s
LEAD-1SU
combination
LEAD-2 Metformin
combination
LEAD-4Met + TZD
combination
LEAD-5Met + SU
combination
LEAD-3Monotherapy
LEAD-6Met ± SU
combination
lyce
rid
es/
L)g
e in
tri
g(m
mo
l /C
han
g
† †
Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone
Glargine Exenatide Placebo
†*
ACCORD : contraste entre réduction de 24% des IDM et l’augmentation de la mortalité globaleet l augmentation de la mortalité globale
Critère principal : tout événement CV Mortalité globale% patients % patients
Traitement standard
IDM non fatal : - 24%P 0 004
Traitement intensif
Traitement intensif
- 0,9*P = 0.004
Années Années
Traitement standard
*P 0 16
En faveur du groupe intensif : différence significative pour les IDM non fatal : -24%
Années
Nombre de décès plus élevé dans groupe intensif + 22% p = 0 04
Années **P = 0,04*P = 0,16
DatePresentation title 57 57
significative pour les IDM non fatal : -24% intensif + 22% p = 0.04arrêt du bras intensif (février 2008)
Comparatifs des grandes études récentes
ADVANCE VADT ACCORDADVANCEINT STAND
VADTINT STAND
ACCORDINT STAND
AGE (ans) 66 66 60,3 60,5 62 62
Ancienneté D (ans)
7,9 8 11,5 11,5 10 10
HBa1c finale (%) 6 4 7 6 9 8 4 6 4 7 5HBa1c finale (%) 6,4 7 6,9 8,4 6,4 7,5
% MacroAG (T0) 32,2 32,3 40,9 39,7 35,6 34,8
%Evolution Poids/T0
0 0 +8 +3 28%14,1%
> 10 kg
% INSULINE 8 6 % INSULINE 40,5 24,1 89 61 77,3 55,4
% GLITAZONE 16,8 10,9 92 78 91,7 58 358,3
Incidence rate ratio of MACE in population B
MACE - Total liraglutide vs. total comparatorg p
Narrow MACE
Broad MACE
Serious MACE – Total liraglutide vs. total comparator
Custom MACE
Serious MACE Total liraglutide vs. total comparator
Narrow MACE
Broad MACE
Custom MACE
Lower incidence rate for liraglutide← 1 → Higher incidence for total liraglutide
Incidence rate ratio
0.1 1 10
g g g
Traitement intensif lors des Grandes études :évolution pondérale (kg) selon la durée (ans)p ( g) ( )
Grandes études :Fréquence des hypoglycémies sévères -% par an Fréquence des hypoglycémies sévères -% par an
Complications coronariennes autodéclarées par âge, n = 3 646par âge, n 3 646
%%
3035
152025
05
10
<45 ans 45-54 55-64 65-74 75-84 ?≥ 85 ans
Chirurgie ou plastie coronaire (8%)Chirurgie ou plastie coronaire (8%)Infarctus du myocarde ou angor (15%)Au moins une complication coronarienne (17%)Distribution de la population diabétiqueDistribution de la population diabétique
L’étude STENO 2approche multifactorielle intensive
Groupe contrôle
approche multifactorielle intensive
Groupe contrôle (suivi médical effectué par le médecin traitant) Critère principalCritère principal
réduction du nombre réduction du nombre d’événementsd’événements
RandomisationRandomisationn = 160n = 160 patientspatients
diabétiques diabétiques de type 2de type 2
Groupe de suivi intensif(suivi médical effectué par une équipe médicale : médecin, infirmière, diététicienne)
d événements d événements CARDIOCARDIO--VASCULAIRES VASCULAIRES
(décès de cause (décès de cause cardiovasculaire, IDM non cardiovasculaire, IDM non
fatal, AVC non fatal, fatal, AVC non fatal, revascularisationrevascularisationprésentant une présentant une
microalbuminuriemicroalbuminuriediététicienne) revascularisation, revascularisation,
amputation)amputation)-Consultations trimestrielles-Contrôle des apports alimentaires-Activité physique de 30 min 3-5 fois /semaine-Aide au sevrage tabagique
Critère secondaireCritère secondaireréduction du nombre réduction du nombre
d’événementsd’événements-Aide au sevrage tabagique-IEC ou ARA II (indépendamment de la PA)-Supplémentation journalière par un complément vitamines-minéraux-Aspirine 150 mg/j (prévention secondaire)-Antidiabétique (si HbA1c > 6,5 %)
d événements d événements MICROVASCULAIRESMICROVASCULAIRES
(néphropathie, rétinopathie, (néphropathie, rétinopathie, neuropathie)neuropathie)
Antidiabétique (si HbA1c 6,5 %)-Antihypertenseur si besoin-Hypolipémiant (statine, fibrate ou bithérapie)
7,8 ans en moyenne
Gaede P et al. Multifactirial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93.
La mortalité coronaire est aussi élevée chez les DT2 non coronariens que chez les non diabétiques ayant un ATCD d’IDM
Pas d’antécédent d’infarctus
45.0%404550
NS303540
3% par an de mortalité cv
18 8%20.2%152025
18.8%
1015
53.5%0
Non diabétique Diabétique Non diabétique Diabétique
Steno 2
0ev CV DC DC CV NePhro RD
‐20
‐10ev CV DC DC CV NePhro RD
40
‐30
‐50
‐40‐46
‐51
‐60 ‐59 ‐57 ‐60
Facteurs de risque vasculaire t dé l é âautodéclarés par âge
Hypertension 54%100
Dyslipidémie 51% 100
60
80
100
40
60
80
100
0
20
40
0
20
40
<45 45 54 55 64 65 74 75 84 ≥85<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
Tabagisme actuel 16%100 100
Surpoids 40% Obésité 34%
<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
60
80
100
60
80
100
0
20
40
45 45 54 55 64 65 74 75 84 ≥850
20
40
<45 45 54 55 64 65 74 75 84 ≥85<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
Type 2 diabetes is a progressive diseaseType 2 diabetes is a progressive disease
• Type 2 diabetes (T2D) is characterised by a
Hyperglycaemia
progressive loss of beta-cell function, resulting in h l i
MacrovesselsCoronary Peripheral
MicrovesselsRenal Retinal hyperglycaemia
• As it progresses, T2D
Coronary Peripheral Renal Retinal Coronary Cerebral
Accelerated atherosclerosis
Microangiopathyp g ,leads to micro- and macrovascularcomplications Neovascularisation
HypoxiaIschaemiaIschaemia
UKPDS 1 : Réduction du risque relatif :Traitement intensif vs traitement conventionnelTraitement intensif vs traitement conventionnel
C micro Vasc End Points DC/diabète IDM DC/TOTAL% C micro Vasc End Points DC/diabète IDM DC/TOTAL%
p<0,03 NS NS NS
P< 0,01
Hba1C : 7 vs 7,9 %
GR SU + INSULINE
UKPDS: Convergence des taux d’HbA1c après la fin de l’étude mais…..de l étude mais…..
Les différences de départ sur l’HbA1c moyenne entre les 2 groupes “traitement intensif vs traitement conventionnel” ont disparu en 1 an.
Comparaison des 3 études : résultats
ADVANCE ACCORD VADT
Durée (ans) 5 3,5 (arrêt prématuré)
6,25( p )
Critère primaire positif négatif négatif
Risque relatif deDécès CV
0,88 ( )(tendance)
1,35 ( )(P=0,02)
1,23 ( )(tendance)( )
Principaux facteurs de risque CV et DT2p q
Hyperglycémie : jeunHyperglycémie : jeunpost prandiale
id l b lSurpoids : globalabdominal
HTA
T bl li idiTroubles lipidiques
facteurs inflammatoires et d’hypercoagulabilitéyp g
Tabac
Le traitement hypoglycémiant réduit la morbidité coronarienne des diabétiquescoronarienne des diabétiques
33 040 sujets – Réduction de 0 9% de l’HbA1c pendant 5 ans33 040 sujets Réduction de 0,9% de l HbA1c pendant 5 ans
Réduction RR IC 95%
IDM non mortel 17% 0,83 0,75-0,93
C di thi i hé i 15% 0 85 0 77 0 95Cardiopathie ischémique 15% 0,85 0,77-0,95
AVC 7% 0,93 0,81-1,06
Mortalité totale - 1,02 0,87-1,19
DatePresentation title 72
Méta-analyse des études UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, PRO ACTIVELancet 2009; 373: 1765-72
Méta-Analyse LEAD :Evolution de la Glycémie PP (mg/l) comparateurs avec et sans LEAD6 (mg/l)-comparateurs avec et sans LEAD6
MG/L
- 73 -
MG/L
Risque relatif de décès associé à l’obésité selon la pathologieassocié à l obésité selon la pathologie
li é
400
mortalité
300
350
400
250 260
400
150
200
250160
200
0
50
100
0 0 0 00 0 0 0
coronarite V biliaires chirurgie diabète AVC
Evolution du poids (Kg)
75
++** ++** ++** **
Effet du liraglutide sur le poidsg p
Répartition de la perte de poids*
L t d t ill di i d
2
1s (k
g)
Le tour de taille diminue de 2,7 cm - vs mesure de base, sous liraglutide(p<0,0001) Le tour de taille augmente de 0 3 cm
0
-1du
poi
ds
Le tour de taille augmente de 0,3 cm sous glimepiride
1
-2
olu
tion
d
Glimepiride f i
Lira 1,8 mg
-3
-4
Evo
Lira 1,2mg + f i * + metformine+
metformine*
metformine*
*p≤0 01 vs glimepiride + metforminep≤0,01 vs glimepiride + metformine
Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): Abstract 504-P *NovoNordisk; données non publiées
Mortalité selon les Critères Diabète , HTA ,ProteinurieDiabète , HTA ,Proteinurie
LEAD étudie l’évolution du DT2 à chaque étape thérapeutique de l’affection p q
Add a third oralLiraglutide monotherapy vs. SU
- 78 -
Add a third oralor start insulin
pyLEAD 3
Liraglutide+MET vs. SU+MET
Add another oral agent
LEAD 2
Liraglutide+SU vs. TZD+ SU
Liraglutide+MET+TZDvs. MET+TZDLEAD 4
l
oral agentLEAD 1 LEAD 4
Liraglutide+MET+SU vs. glargine+MET+SULEAD 5
Start an oral agentLEAD 5
Liraglutide+MET and/or SU id d
Diet/exercisevs. exenatide+MET and/or SULEAD 6
LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre M, et al. Diabetic Medicine 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2008; DOI: 10.1015/S0140-6736(08)61246-5 (LEAD-3); Zinman B, et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Blonde L, et al. Can J Diabetes 2008; 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6)
Liraglutide has a positive impact on the lipid profile
Parameter Liraglutide 1.8 mg
Rosiglitazone Glimepiride Glargine Exenatide Placebo
‡‡ **TC (mmol/L) §,‡‡ –0.13** 0.29** –0.05 0.02 –0.05 0.01
LDL (mmol/L) §,‡‡ –0.20** 0.06 –0.12* –0.07 –0.15* –0.13*
VLDL (mmol/L) §,‡‡ 0.10** 0.22*** 0.12** 0.12** 0.16** 0.16***
HDL (mmol/L) §,‡‡ –0.04*** 0.02 –0.04** –0.04** –0.05** –0.03*
TG (mmol/L) §,‡‡ –0.20** –0.05 –0.16 –0.15 –0.05 0.02
FFA (mmol/L) ¶,‡‡ –0.09** N/A –0.05** N/A –0.03 –0.06*
Apo B (%) ‡,†† –0.7 1.8 1.6 3.1 2.0 2.9
Meta-analysis of: §LEAD 1–6; ‡LEAD 1–3, 5–6; ¶LEAD 2,3,6; ††percentage of relative change from baseline to week 26; ‡‡change from baseline to week 26; *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.0001 vs. baseline
Major Adverse Cardiovascular Events (MACE): Trial population definitionspopulation definitions
Population BPopulation A2Population A1
Phase 2 TrialsIntermediate-term
trials
Phase 3 TrialsLong-term trials
Phase 2 Trialsincl. open-
labelled arms
Phase 3 Trialsincl. open-
labelled arms
Phase 2 Trialsincl.
extensions
Phase 3 Trialsincl. extensions
Population BPopulation A2Population A1
trials labelled arms labelled arms extensions
1571 1573 (52 weeks) 1573 ext (up to 21 Feb 2008)
1333 1572 (26 weeks) 1572 ext ( )(up to 21 Feb 2008)
2072 1700 (24 weeks) 1700 ext (26 weeks)
1334 1701 (24 weeks) 1701 ext (26 weeks)
1436 (26 weeks)
1574 (26 weeks)
1310 1697 (26 weeks) 1310 1697 (26 weeks)Open-labelled arms
1499 1499 1797 (26 weeks)
NN8022-1807 (20 weeks)
NN8022-1807(20 weeks)
NN8022-1807 ext
(32 weeks)
Open labelled armsexcluded
Changes in cardiovascular biomarkers: BNP and hsCRPBNP and hsCRP
Brain natriuretic peptidep pHigh sensitivity C-reactive protein
asel
ine
(%)
nge
from
ba
Liraglutide 1 8 mg Insulin glargine
Cha
nLiraglutide 1.8 mg
Rosiglitazone
Glimepiride
Insulin glargine
Exenatide
Placebo
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.0001 vs. baseline
Changes in cardiovascular biomarkers: PAI-1g
Plasminogen activator inhibitor-1Plasminogen activator inhibitor-1in
e (%
) fr
om b
asel
Liraglutide 1 8 mg Insulin glargine
Cha
nge
Liraglutide 1.8 mg
Rosiglitazone
Glimepiride
Insulin glargine
Exenatide
Placebo
**p<0.01 vs. baseline
La mortalité totale par an/100 patients diminue dans les essais thérapeutiques du fait du traitement plus intensif des FR CV.p q p
UKPDS 33 Conventionnel
UKPDS 33 Intensif
ADVANCE Gl é iGlycémie standard1.87 ADVANCE
Glycémie Intensif ACCORD
1.74
1.79 ACCORD Glycémie standard
ACCORD Glycémie Intensif
1.621.14 1.43
Evolution (26 semaines) de la P A S sous Liraglutide 1,2 - 1,8 mg vs Placebog , , g
Perte intentionnelle de poids et mortalitéPerte intentionnelle de poids et mortalité
Liraglutide improves biomarkers of cardiovascular riskcardiovascular risk
14 weeks’ treatment with liraglutide 1 90 mg/day
0PAI-1 BNP CRP Triglycerides1
14 weeks treatment with liraglutide 1.90 mg/day
placeb
o
–10
Change vs p
–20%
–25%
–20
–22%
% C
38%
25%
–40
–30
p<0.05 p<0.01 NS
–38%40
p=0.01
Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.
Evolution du poids au cours des Etudes LEAD selon l’IMC de départselon l IMC de départ
Equilibre glycémique et survenue des complications chez le diabétique de type 2p q yp
Complicationsmicrovasculaires
807060605040E/1000PA
302010
Infarctus du Myocarde
05 6 7 8 9 10 110
HbA1cHbA1c
Etude UKPDS
Pathologies cardiovasculaires :1ère cause de mortalité
h l ti t di béti d t chez les patients diabétiques de type 2
Causes Décès (%)
Maladie coronaire 40
Autres causes d’origine cardiaque 15
Complications aiguës 13
Néoplasies 13Néoplasies 13
Accidents vasculaires 10
Pneumonie 4
Autres causes 5
Geiss LS Diabetes in America 2nd Ed 1995 : 233-257
Incrétino mimétiquesq
Inhibiteur DPP4 GLP1 ARInhibiteur DPP4 GLP1 AR
Augmentation indirecte
Stimulation directeConcentration
Concentration physiologique GLP 1
Concentration pharmacologique
GLP1
Summaryy
GLPGLP-1:
Protects myocardium against ischaemia in animalsProtects myocardium against ischaemia in animalsImproves LV function in high-risk cardiac patientsEnhances endothelial function in healthy volunteers and type 2 di b tdiabetesEnhances sodium excretion in obese subjects
Liraglutide:
Improves myocardial function and survival in animal model of MIImproves biomarkers of cardiovascular risk in type 2 diabetesReduces systolic blood pressure when used to treat type 2 diabetes
Blood pressure reduction decreasesall-cause mortalityall cause mortality
• Tight blood pressure control reduces CV events and all-cause mortality1,2
A reduction of 5 6 mmHg has been shown to reduce • A reduction of 5.6 mmHg has been shown to reduce death from CV disease by 18%3
. UKPDS 38. BMJ 1998:317;703–132. Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755–623. Patel A et al. Lancet 2007;370:829–40
Inter- relations SAS - DT2Inter relations SAS DT2
SAS DT2
3-4 % (H) / 1-2%(F) 3-4% population totale
SAS
Age Sexe masculinObésité iscéraleObésité viscéraleMorbidité CV
majore le risque de DT2 risque accru de SASSAS
en résumé : Effets du GLP-1 sur les fonctionscardiovasculairescardiovasculaires
Effets bénéfiques sur le myocarde (1-6)
Amélioration des fonctions endothéliales chez l’homme (7)
Relaxation de l’endothélium, indépendante des artères, chez les rongeurs (8)
Augmentation de la diurèse et de la natriurèse chez les rongeurs (9) et chez l’homme (10)
1.Bose AK. et al. Diabetes 2005; 54: 146-151. 2. Nikolaidis LA et al. Circulation 2004; 110: 955-961. 3. Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317: 1106-13. 4. Kavianipour M. et al. Peptides 2003; 24: 569-578. 5. Thrainsdottir I. et al. Diab Vasc Dis Res 2004; 1: 40-43. 6. Nikolaidis LA etal. Circulation 2004; 109: 962-965. 7. Nystrom T. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209-1215. 8. Nystrom T. et al. Regul Pept2005; 125: 173-177. 9. Yu M. et al. J Hypertens 2003; 21: 1125-1135. 10. Gutzwiller JP et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3055-3061.
GLP-1-enhanced Ach vasodilatation: abolished by glyburide not by glimepirideabolished by glyburide, not by glimepiride
Response to Ach with Response to Ach with Response to Ach with glimepiride
Response to Ach with glyburide
f
ml/
min
)
20
ml/
min
) 25
20
25
**
Before GLP-1After GLP-1
Before GLP-1After GLP-1
ml/
100
m
10
15
ml/
100
m
10
15*
FBF
(
0 2 4 6 80
5
FBF
(
0 2 4 6 80
5
*p<0.05 in FBF response
mcg/100 ml/minmcg/100 ml/min
FBF = forearm blood flowp ppre- vs. post-GLP-1 infusion
Basu A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1289-1295
When used to treat T2D, liraglutide consistently reduces systolic blood pressureconsistently reduces systolic blood pressure
SU M t M t TZD M t SU M SU combination
LEAD 1
Met combination
LEAD 2
Met + TZD combination
LEAD 4
Met + SU combination
LEAD 5
Mono-therapyLEAD 31
0
(m
mH
g)
-2
-1
0
-0.7
0.4 0.5
-0.9
ge in
SBP
-4
-3
2
-2.8-2.6
-2.8-0.9-2.3-2.1
-3.6 **
Cha
ng
-5
-6 -5.5
-4.0
**
* *
-7 -6.6
Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine*****
***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baselineData originally presented as Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16.
« Mémoire glycémique » : résultats du Gr intensif vs conventionnel puis intensifp
ns
Evolution sous Metformine et SU+Insuline
GLP-1-enhanced Ach vasodilatation: abolished by glyburide, not by glimepirideabolished by glyburide, not by glimepiride
Response to Ach with Response to Ach with Response to Ach with glimepiride
Response to Ach with glyburide
f
ml/
min
)
20
ml/
min
) 25
20
25
**
Before GLP-1After GLP-1
Before GLP-1After GLP-1
ml/
100
m
10
15
ml/
100
m
10
15*
FBF
(
0 2 4 6 80
5
FBF
(
0 2 4 6 80
5
*p<0.05 in FBF response
mcg/100 ml/minmcg/100 ml/min
FBF = forearm blood flowp ppre- vs. post-GLP-1 infusion
Basu A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1289-1295
GLP-1 contrôle la glycémie et le poids chez le Diabétique de type 2 Diabétique de type 2
C ti b t i f i f GLP li f 6 k
GLP-1 Saline 8-hour BG profiles (GLP-1 patients, n=10)
Weight
Continuous subcutaneous infusion of GLP-1 or saline for 6 weeks
mol
/l)
20
25Week 0Week 1 GLP-1Week 6 GLP-1
kg) –0.5
0.0 (n=10) (n=9)
mg/
dl)
360
450
ucos
e (m
m
10
15
t cha
nge
(k
–2.0–1.5–1.0
180
270
gluc
ose
(m
360
Plas
ma
glu
0
5
10
Wei
ght
b l t l–3.0–2.5
2.0
90
0
180
Plas
ma
g
P 00 1 2 3 4 5 6 7 8
Hours post-injection
p = 0.013 absolute valuesp = 0.16 change in weight
0
UKPDS : RESULTATS, SUR LES COMPLICATIONS , DE LA BAISSE GLYCEMIQUE VS TENSIONNELLEBAISSE GLYCEMIQUE VS TENSIONNELLE
37
303540%
HBA1C
21 211920
2530 HBA1C
PA
1217
13 1412 12
19
101520
05
10
0compl/D DC / D micro/V IDM AVC
complications
Le Liraglutide améliore les biomarqueursdu risque cardio vasculairedu risque cardio vasculaire
14 weeks’ treatment with liraglutide 1 90 mg/day
0PAI-1 BNP CRP Triglycerides1
14 weeks treatment with liraglutide 1.90 mg/day
placeb
o –10
Chan
ge vsp
–20%
–25%
–20–22%
%
–38%
25%
–40
–30
p<0.05 p<0.01 NS
–38%40
p=0.01
p values vs placebo;PAI 1 plasminogen activating inhibitor; BNP B type natriuretic peptide; CRP C
Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.
PAI-1 = plasminogen activating inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRP = C-reactive protein;
F t d i l iFacteurs de risque vasculaire autodéclarés par âge
Hypertension 54% Dyslipidémie 51%Hypertension 54%
60
80
100Dyslipidémie 51%
40
60
80
100
0
20
40
<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
0
20
40
<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
Tabagisme actuel 16%
60
80
100
60
80
100
Surpoids 40% Obésité 34%
0
20
40
60
<45 45-54 55-64 65-74 75-84 ≥850
20
40
60
<45 45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85<45ans
45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans
45ans
45 54 55 64 65 74 75 84 ≥85ans
Risque vasculaire cumulé / type de Diabèteq / yp
Complications CV autodéclarées : Coronarite : 15% , Revascularisation : 8,5%Complications CV autodéclarées : Coronarite : 15% , Revascularisation : 8,5%
LINK t l tiLINK entre les 2 parties
Il faut mettre une plaque pour relier les 2 parties de la présentation, exple:poser une question
( existe-il une molécule ou une thérapeutiques capable de lutter contre thérapeutiques capable de lutter contre
ces facteurs de risque CV liès au diabète?
ENTRED 2007 : HTA et Diabète de type 2répartition selon le niveau de pression artérielle répartition selon le niveau de pression artérielle
Majoration du risque cardio vasculaire en cas d’HTA> 160/90 VS 140/80d HTA> 160/90 VS 140/80
7Risque X
6
77q
5
6
4
3
4
2 2
3
1
22 2
0DC AOMI CoroN IC AVC
Risque vasculaire cumulé / type de Diabèteq / yp
95%
80
100 95
7277
%
60
80 72
40
60
3336
20 14
01 FR 2FR 3FR
0 0
1 FR 2FR 3FR
ENTRED 2007 :Facteurs de risque CV auto déclarés chez le DT2Facteurs de risque CV auto déclarés chez le DT2
50
60 5451
40
5040
30
6
30
10
20 16
0HTA Dyslipidémie Tabagisme Surpoids Obésité
L’effet incrétine
é l d i i é i lRéponse au glucose administré par voie orale ou intraveineuse
Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)
*p ≤ 0 05
Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)
*p ≤ 0.05.
n = 8 volontaires sains
• La concentration d’insuline est plus importante après une administration orale de glucose qu’après une administration IV
Nauck M. Diabetologia 1986 (29) : 46-52Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII)Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47): 357-366
IV.
➔contribution spécifique des incrétines à la réponse insulinique.
L’effet incrétine est diminué h l di bé i d chez le diabétique de type 2
80 80Diabète de Type 2Témoins
60
(mU
/L) 60
mU
/L)
40
Insu
line
(
*
40
**
*nsu
line
(m0
20I
** * ** * *
0
20In0
0 30 60 90 120 150 180Temps (min)
00 30 60 90 120 150 180
Temps (min)
*P ≤.05 compared with respective value after oral load. Nuck M et al Diabetologia. 1986;29:46-52.
Glucose IV Glucose Oral
DECODE : RR de mortalité toutes causes, en fonction de la GPP et la GAJ
RR
de la GPP et la GAJ
2.5
2.0
1.5
≥2.0
1.4–2.0
1.0
0 5
<1.1 1.1–1.25 ≥1.4
4
<1.40.5
0.0
GAJ (g/l)
DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621
.La GPP est un facteur de risque indépendant et progressif de mortalité.
DIS: la GPP un facteur de risque CV indépendant
IDM et Mortalité chez le diabétique de type 2
Hanefeld M, and al. Diabetologia 1996; 39: 1577-1583.
Les niveaux de GLP-1sous liraglutide sontpharmacologiques
ils sont physiologiques avec un inhibiteur DPP-4
Slide No 114
ils sont physiologiques avec un inhibiteur DPP-4
Niveaux de GLP 1 après 7 jours de liraglutide Niveaux de GLP 1 après 28 jours
120 120
Niveaux de GLP-1 après 7 jours de liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13)
Niveaux de GLP-1 après 28 jours sous vildagliptine 100 mg BD (n=9)
90
120
pmol
/L)
90
0
pmol
/L)
Dose de liraglutide
30
60
GLP
-1 (
p
30
60
GLP
-1 (
p
Dose de vildagliptine
30
8 1612 20 240
30
8 1612 20 240
Temps (h) Temps (h)
*Niveaux de GLP-1 calculés sur la base de 1.5% du liraglutide libre
Adapted from: Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
Liraglutide : Analogue du GLP-1 humain
7 9
GLP-1 endogène
Hi Al Th Th SPhGl Gl
7 9
Liraglutide
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
C-16 acide gras (palmitique)His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp
Val
SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Gl
Glu
36Lys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgPhe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgArg36
97% d’h l i GLP 1 h i
Dégradation par l’enzyme DPP-4
97% d’homologie au GLP-1 humain,
- Résistance à la dégradation par les DPP-4- Auto-aggrégation
Demi-vie longue (T½= 13 h)T½ < 2 minutes
Dégradation par l enzyme DPP 4 gg g- Liaison à l’albumine
Knudsen LB et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration J Med Chem 2000;43:1664-9.Degn KB et al. One week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative Liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and α- and β-cell
function and reduces endogenous glucose release in patients with Type 2 diabetes Diabetes May 2004;53:1187–94. Dorte B et al. The molecular basis for the delayed absorption of the once-daily human GLP-1 analogue, Liraglutide Diabetes June 2008. Vol 57 supp 1. Abst n° 552-P.
A164
g ( ½ )