Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez...

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Facteurs du risque cardio vasculaire Facteurs du risque cardio vasculaire chez le Diabétique de type 2: i êt d Li l tid inrêt du Liraglutide J P COURREGES J P COURREGES UNITÉ DE DIABÉTOLOGIE - M VASCULAIRES UNITÉ DE DIABÉTOLOGIE M VASCULAIRES CENTRE HOSPITALIER NARBONNE

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Facteurs du risque cardio vasculaire Facteurs du risque cardio vasculaire chez le Diabétique de type 2:

i té êt d Li l tidintérêt du Liraglutide

J P COURREGESJ P COURREGES

UNITÉ DE DIABÉTOLOGIE- M VASCULAIRESUNITÉ DE DIABÉTOLOGIE M VASCULAIRES

CENTRE HOSPITALIER NARBONNE

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ENTRED 2007 : les complicationsENTRED 2007 : les complications

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Mortalité cardio-vasculaire et contrôle glycémique « global »global » sont étroitement liés chez le DT2« global »global » sont étroitement liés chez le DT2

**

12

14

nce

(%

)

8

10 ** p < 0.01

Inci

de

4

6

HbA1c tertile

2

< 6.0 % 6.0–7.9 % > 7.9 %

Incidence de la mortalité cardio-vasculaireen fonction du niveau d’HbA1c sur un suivi de 3,5 ans

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Le risque de complications augmente avec la durée du diabètedurée du diabète

30

%)

di l i f i20

eve

nts

(% Myocardial infarction

10

nts

wit

h

0

Pati

en

Microvascular events

15123 6 90

Time from randomisation (years)

4UKPDS 33. Lancet 1998;352:837-53.NB Microvascular complications defined as retinopathy requiring photocoagulation, vitreous haemorrhage, and or fatal or non-fatal renal failure.

*Conventionally-treated type 2 diabetes patients

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ENTRED 2007 :Risque vasculaire cumulé chez le DT2 q

C l d F t d i CV P é l d FRCV t dé l é

50

60 5451100 95%

Cumul des Facteurs de risque CV Prévalence des FRCV auto déclarés

40

50

4080 7277

20

30

6

30

40

60

3336

10

20 16

20

40 33

14

001 FR 2FR 3FR

0 0

1 FR 2FR 3FR

DT2 DT1

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Résumé des études d’intensification

Hba1c (%) Hypos (ev/p/an) Poids (kg) RR DC CV

Durée des étudesAccord : 3,5 ans

Advance :5 ansVADT : 6,5 ans

N N : 10251 1791 11240Age (ans) : 62,2 60,5 58Durée D (ans) : 10 8 11,5

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VADT :le bénéfice du traitement intensif est plus important p p

chez les patients ayant un diabète peu évolué

1,4Groupe standard

Groupe intensif

1,2

1 0 p = 0 00011,0

0,8

p = 0,0001

0 4

0,6

0 6 9 2118 2412 15

Date7 7

0,4 0 6 9 2118 2412Durée du diabète (années)

153

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Méta analyse de CHUN-YU ZHANG & all( 7 études-34 144 DT2 ) : contrôle intensif vs conventionnel( 7 études 34 144 DT2 ) : contrôle intensif vs conventionnel

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Méta analyse (CHUN-YU ZHANG & all- 7 études - 34 144 DT2 ) : contrôle intensif vs conventionnelcontrôle intensif vs conventionnel

%

P<0,0006 NS NS NS NS

EV CV IDM no dc IDM DC tout DC AVC no dc IC

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STENO 1 ( 8 ans) et 2 (13 ans) : complications (%)Différentiel significatif : traitement Intensif VS conventionnelDifférentiel significatif : traitement Intensif VS conventionnel

%

DC DC CV EV CV RétinoP NephroP Ne roPDC DC CV EV CV RétinoP NephroP NeuroP

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Devant ce risque cardio vasculaire majeur chez leDT à é d l M f i (déjà DT2 , à coté de la Metformine (déjà reconnuepour son efficacité spécifique) , une stratégie par

l d llAnalogue du GLP 1 peut elle apporter uneamélioration notable et influer positivement le coursde la maladie métabolique et vasculaire ?

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L’effet incrétine

Réponse au glucose administré par voie orale ou intraveineuseRéponse au glucose administré par voie orale ou intraveineuse

Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)

*p ≤ 0 05

Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)

*p ≤ 0.05.

n = 8 volontaires sains

• La concentration d’insuline est plus importante après une administration orale de glucose qu’après une administration IV. contribution spécifique des incrétines à la réponseinsulinique.insulinique.

Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII)Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47): 357-366

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Incrétines et stimuli de sécrétion en réponseaux nutrimentsaux nutriments

2 mécanismes :

Nutriments N.Vague

CerveauStimulation directe des g

Duodenumcellules intestinalespar les nutriments

K GIP Stimulation par le système nerveux

L GLP-1AchIleumIleum

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Les diabétiques de type 2 ont une diminution de la sécrétion de GLP-1 diminution de la sécrétion de GLP-1

20

Healthy

Type 2 diabetes

Impaired glucose tolerance

15

* * **

*

**

M)

10

GLP

-1 (

p

5*p < 0.05 type 2 diabetes vs. healthy

Plas

ma

00 60 120 180 240

Ti ( i )M l Time (min)

Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

Meal

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Actions du GLP-1 sur les tissus périphériques

Cerveau EstomacNeuroprotection

Coeur Estomac

AppétitCardioprotectionFonction cardiaque

Vidange gastrique

GLP-1

Intestins

FoiePancréasProduction de

glucose

GLP 1

Tissu adipeuxMuscle

Sensibilité à l’insuline Sécrétion d’insuline

Sécrétion de glucagon

glucose

{

Consommation et stockage du glucose

Sécrétion de glucagon

Biosynthèse de l’insuline

Prolifération des cellules beta

{

Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Avec la permission de Elsevier© 2007.

stockage du glucose Apoptose des cellules beta

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Efficacité sur la glycémie chez le DT2 :restauration de la réponse insuliniquerestauration de la réponse insulinique

Infusion continue en I.V. de GLP-1 et de GIP lors d’un clamp hyperglycémique (15 mmol/l)

Augmentation des 2500

3000

Augmentation des phases précoce et tardive de la sécrétion d’insuline sous GLP-1

mol

/L)

GLP-1 (1 pmol)

GIP (16 pmol)1500

2000

Insu

lin

(p

m

500

1000

I

Time (min)

0–20 30 80 1200

Adapté de Vilsbøll et al. Diabetologia 2002 (45): 1111–1119.

Time (min)

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Effets du GLP-1 sur la glycémie pré et post prandialechez les DT2chez les DT2

Infusion continue

Patients diabétiques de type 2, sans GLP-1

16

18Infusion continue

mm

ol/l

)

12

10

14Patients diabétiques de type 2, sous GLP-1

Témoins, avec serum physiologique

ucos

e (m

8

6

10

Glu 6

4

2Petit-déjeuner

DéjeunerSnack

Diminution de la glycémie sous GLP-1 administré en continu chez les DT2

022.00 02.00 06.00 10.00 14.00

Heures de la journée

Déjeuner

18.00

continu chez les DT2

Heures de la journée

Rachman et al. Diabetologia 1997; 40: 205–211.

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L’activité du GLP-1 est glucose dépendante chez le DT2

25015.012.5

mmol/L mg/dL

*** *

* * *

PlaceboGLP-1

Glycémie12.510.07.55.0

20015010050Infusion GLP-1 *p<.05

250 40mU/L

5Infusion GLP-1

pmol/L Quand la glycémie approche

* * * * * * * *

Insuline 150200

10050

403020100

approchede la normale

l’insulinémie diminue

Glucagon

0

2015

pmol/L Les effets diminuent quand la glycémie atteint

la normale

* ** *

Glucagon

5

510

6 8

N=10 patients avec diabète de type 2Les patients sont étudiés à d i

Temps (min)0 60 120 180 240

*p<0.05 GPL-1 vs placeboAdapted from Nauck NA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

à deux reprises

s2

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Diapositive 18

s2 Essyer d'enlever les Mentions "quand la Gly approche de la Nle ...ect pour allégé la plaque qui parrait trop chargée)

Meme chose pour la mention "les efftes diminuent .."sidd; 19/05/2011

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Effet du GLP-1 sur la vidange gastriqueg g q

Repas LiquideInjection SC de GLP-1

L)500

PlaceboGLP-1

iqu

e (m

L

* *400

L’injection S/C de GLP-1

me

gas

tri

*

*

200

300 ralentit la vidange gastrique chez le diabétique de type 2

Vol

um

*

*

100

200

*

0

-30 0 60 120 180 24030 90 150 210Temps (min)

-30 0 60 120 180 24030 90 150 210

Mean ± SEM; N = 7; *P <.0001.Nauck MA et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.

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Effet du GLP-1 sur le poids

f i i d d i éd i l idLa perfusion continue de GLP-1 durant 6 semaines réduit le poids corporel

Changement de poids (%) du poids Changement de poids (%) du poids initial

0.51.0

ids

(%)

-1.0-0.50.0

TémoinGLP-1

Po

i

-2.5-2.0-1.5

G

Temps (semaines)

-3.5-3.0

0 2 3 4 5 6Temps (semaines)

Mean ± SE; N = 20; Change between GLP-1 and saline groups not significant (P = .13).Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.Reprinted from Lancet. 359, Zander M, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. 824-830. Copyright 2002, with permission from Elsevier.

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Le GLP-1 et les GLP-1 recepteur agonistes: Effets surles fonctions cardiovasculaire et endothélialeles fonctions cardiovasculaire et endothéliale

Le GLP 1 et les GLP 1 recepteur (GLP 1R) agonistes ont des Le GLP-1 et les GLP-1 recepteur (GLP-1R) agonistes ont des effets bénéfiques sur les fonctions endothéliale et cardio vasculaire :

Effets bénéfiques sur le myocarde

Amélioration de la fonction endothéliale

Amélioration des biomarqueurs du risque CV

Baisse de la pression artérielle systolique

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Le GLP-1 natif améliore la fonction endothéliale chez les diabétiques de type 2 les diabétiques de type 2

GLP-1 effect on endothelial-dependent vasodilation

7

GLP 1 effect on endothelial dependent vasodilation

p < 0.05 compared with saline

( )

MD

(%

) el

ine 5

6 (onset and clamp) and with GLP-1 (onset)

ange

in F

Mfr

om b

ase

3

4

Ch

a f

1

2

Control (saline)

GLP-10

Data are mean ± SEM.Data are mean ± SEM.FMD = Flow-Mediated Dilation (endothelial-dependent vasodilation)

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Le GLP-1 augmente l’excrétion du sodium chez l’obèse

140

120200

n n e

Na+ H+ Creatinine

80

100

120

10 150+ e

xcre

tion

80

min

)

sec

reti

on8

0 m

in)

cle

aran

cem

in)

20

40

60

100rin

ary

Na+

(mm

ol/1

8

rin

ary

H+

(mm

ol/1

8

reat

inin

e (m

l/ m

20

0 0

100

Ur U Cr

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GLP-1 protège contre l’ischémie cardiaque et le deficit de reperfusion deficit de reperfusion

R t d l f i h i In vivo protection against MIRat model of ischaemia

GLP-1 protection involved the induction of multiple

In vivo protection against MI

70

%)

I

70%)p p

induction of multiple pro-survival kinases

60504030 r

isk

rati

o (% 70

605040sk

rat

io (

%

Protection was abolished byt t i t GLP 1 t

3020100

Infa

rct t

o

4302010fa

rct

to r

is

cptor antagonist GLP 1 receptor agonist Saline

DPPIVInhibitor

(VP)

GLP-1 +

VP

0

SalineDPPIV

Inhibitor(VP)

GLP-1 +

VP

0Inf

VP = valine pyrrolidide

s1

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Diapositive 24

s1 Remplacer par slide Coeur en couleuressidd; 18/05/2011

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Le GLP-1 natif améliore le contrôle glycémique chez des patients DT2 avant/après pontage coronairedes patients DT2 avant/après pontage coronaire

Glycémie capillaire au lit du patient Besoins diminués d’insulineGlycémie capillaire au lit du patient Besoins diminués d insulineen Post-operatoire

Saline

160

200

SalineNative GLP-1

80

120

Time (h)

P d diffé l f ti d’éj ti d VG d l’i d di• Pas de différence sur la fraction d’éjection du VG ou de l’index cardiaque• Besoins plus importants en perfusion de traitements inotropes et vasoactifs dans le

groupe controle

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Effets cardiaques du GLP-1 chez des patients DT2 avec un infarctus du myocarde+ dysfonction ventriculaire gaucheinfarctus du myocarde+ dysfonction ventriculaire gauche

Variation moyenne de la cinétique segmentaire de la paroi myocardique

Variation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (%)

ue e(A

SE)

E%)

3

50

g ( )

p<0,01

p<0,01

a ci

néti

qu

gmen

tair

e

VG (

FE

2

30

40

50p

n

Scor

e d

e l

ard

iqus

eg

0

1

0

10

20

Sm

yoca Valeur initialeValeur initiale Après GLP-1 IV Après GLP-1 IV

.post 72 Heures intra veinous GLP 1 infusion GLP 1 Controle

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Les Incrétino-mimétiquesq

Incrétino-mimétiques

Agonistes des I DPP4Agonistes des récepteurs du

GLP 1

I DPP4

Analogue du ExendineAnalogue du GLP 1

(Liraglutide)

Exendinethérapie

(Exénatide)

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Liraglutide : Analogue du GLP-1 humainLiraglutide : Analogue du GLP 1 humain

7 9

GLP-1 endogène

Hi Al Th Th SPhGl Gl

7 9

Liraglutide

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

C-16 acide gras (palmitique)His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Val

SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Gl

Glu

36Lys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgPhe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgArg36

Dégradation par l’enzyme DPP-4

97% d’homologie au GLP-1 humain,

- Résistance à la dégradation par les DPP-4- Auto-aggrégation

Demi-vie longue (T½= 13 h)T½ < 2 minutes

Auto aggrégation- Liaison à l’albumine

g ( ½ )

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Les taux de GLP-1 sont pharmacologiques sous liraglutidephysiologiques avec un inhibiteur DPP-4physiologiques avec un inhibiteur DPP 4

Niveaux de GLP 1 après 7 jours de liraglutide

120 120

Niveaux de GLP-1 après 7 jours de liraglutide6 µg/kg OD* (n=13)

90

120

pmol

/L)

90

0

pmol

/L) Dose de liraglutide

30

60

GLP

-1 (

p

30

60

GLP

-1 (

p

Dose d’un IDPP 4

30

8 1612 20 240

30

8 1612 20 240

Temps (h) Temps (h)

*Niveaux de GLP-1 calculés sur la base de 1.5% du liraglutide libre

Adapted from: Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

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Design des études LEADDesign des études LEAD

LEAD LEAD 3RHD +

Liraglutide vs

LEAD 1 Glimépiride +Liraglutide vs

LEAD 4Metformine +

TZDLi l idLiraglutide vs

GlimépirideLiraglutide vs Rosiglitazone

Liraglutide vsPlacebo

RHD Monothérapie Bithérapie

LEAD 2 LEAD 5M f i

RHD Monothérapie Bithérapie

Metformine +Liraglutide vsGlimépiride

Metformine + SU

Liraglutide vsl iGlimépiride Ins Glargine

LEAD 6Met ± SU ±

Met+SULiraglutide vs

Exenatide

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Evolution de l’Hba1c (%)31

Courrèges jp &all ,abstract SFD 2009-publication en cours

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Méta-Analyse LEAD : Patients atteignant les cibles d’Hba1c (< 7 et < 6,5 %)d Hba1c (< 7 et < 6,5 %)

++** ++** ** ++**

50

60

4551

40

50 45

3531

20

30

14

2518

0

107

0Lira 1,2 mg lira 1,8 mg Comparateur PBO

< 7% < 6,5%

Courrèges jp &all ,abstract SFD 2009-publication en cours

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Évolution de la glycémie à jeun (mg/l)

33

‐5

0LIRA 1,2 LIRA 1,8 LIRA T COMP PBO

‐10

5

‐6

‐15‐16

‐2016

30

‐25

‐28 29 28 5‐30 28 ‐29 ‐28,5

Courrèges jp &all ,abstract SFD 2009-publication en cours

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EffetEffet de la GPP de la GPP sursur les les paroisparois vasculairesvasculairesEffetEffet de la GPP de la GPP sursur les les paroisparois vasculairesvasculaires

MealHyperglycémieyp g y

Hyperlipidémie

Oxidative stressLabile glycationPKC activation

Vessel wall stress

Atherosclerosis

Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43–S49

PKC activation

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Effet du liraglutide sur les Glycémies post prandiales

Réd ti d l GPP

L)

LEAD 1 +SU

LEAD 2 +Met

LEAD 4 +Met + TZD

LEAD 3 mono

Réduction moyenne de la GPP sur 3 repas

Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1);

0

1(mm

ol/L

2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1);

Nauck et al, Diabetes Care, accepted for publication(LEAD 2); 1

2on G

PP

(( );

Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3);

3Réd

uct

io-2,7-3,0-2,0 -2,7 -1,8

-2,5-2,3-1,7 -2,6

( 3);

Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4);

Liraglutide 1,8 mgLiraglutide 1,2 mg

( pp ) 9 ( 4);

Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).5)

Page 38: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Inter relation entre la survenue de Décès , IMC , et le rapport taille / hanchele rapport taille / hanche

29

20

30

13 13

1918

III

III

0

10

2013 13

5,30

8,8

00

I0I II III TH

IMC

I II III

Page 39: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Perte de poids intentionnelle et mortalité (%) chez des patients DT2 en surpoidsdes patients DT2 en surpoids

4970 DT2 avec surpoids , 40-60 ans ,suivi 12 ans ,perte volontaire /34 % de la cohorte

Page 40: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Evolution pondérale sous Liraglutide 1,8mg

+2,7

+0 9+1,1

+1,6

+0,1

+0,9+0,5

-o,2-0,4

--2,8

-1,5 ,

-2,2-2 -1,8

2,8

Page 41: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Effet du liraglutide sur la masse grasse

é éEvolution de la masse grasseDEXA

3se

+1,1 kg

Graisse viscérale vs sous-cutanéeTDM

10 Viscérale Sous-cutanée

age

1

2

la m

ass

kg (

%)

, g(+0,4%)

0

5

pou

rcen

tase

(%

)

+3,4

-2

-1

0

uti

on d

era

sse,

k

-2,4* -15

5

-10

tion

du

pd

e g

rais

s

-4,8 -7,8* -8,5*

-4

-3

2

Evol

u gr

-1,6*(-1,1%*)

(-1,2%*)

-25

-20

5

Evol

ut d

-17,1 -16,4

Liraglutide 1,2 mg + met Glimepiride + metLiraglutide 1,8 mg + met

86% de la perte de poids = tissus gras (liraglutide 1,8 mg)

Jendle et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): Abstract 106-OR; Data are mean ±SEM; *p<0.05 vs glim+met; n=160

Page 42: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

« État des lieux « sur les relations HTA /DT2 /atteintes CVHTA /DT2 /atteintes CV

Moyenne Niveau de pression artérielle (mmHg) X risque si TA > 160/95 VS 140/80 mmHg

6

77

5

6

4

3

4

2 2

3

4

1

22 2

0DC AOMI CoroN IC AVC

Page 43: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

UKPDS 37-38 : évolution des complications dans le groupe intensifié p g p

par hypertenseurs vs conventionnel (- 10mmHg)EV/D DC IC AVC MicroA Proteinurie

5

0%

15

-10

-5

2

-20

-15

-21

-30

-25 -24

-32-29

-40

-35 3

-39

-45 -44

Page 44: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Etudes LEAD: évolution de la pression artérielle systolique (mmHg) sous Liraglutide 1,2/1,8 mg/j, selon le traitement associé T0g , / , g/j,

LEAD 3 LEAD 1 LEAD 2 LEAD 4M tF TZD

LEAD 5M tF SU

LEAD 6MetF+SUMonoT SU MetF MetF+TZD MetF+SU MetF+SU

Page 45: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Méta-analyse des études LEAD 1-6 :Evolution de la PAS à 26 semaines selon la répartition en quartiles à T0 26 semaines selon la répartition en quartiles à T0

Q

10

Q 4>80<120

Q 3>120<130

Q 2>130<140

Q 4>140<190mmHg

5

10

4,8 5,8

0 4

7

0

0‐0,4

0,4 0

2 4

‐10

‐5 ‐4,7‐6,2

‐2,4

‐7,7

‐15

‐10‐11,4 ‐11,4

LIRA 1,2 LIRA 1,8 PBO

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Méta-analyse de l’efficacité des statines -14 essais randomisés chez 18 686 diabétiques de type 2

44Lancet 2008; 371: 117-125.

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1Intervalle de confiance 95%

En faveur du traitement par statine

Mortalité CV0,87

0 78

Intervalle de confiance 95%

0,76 – 1,00

0 69 0 87IDM et mort coronaire

Revascularisation

0,78

0,75

0,69 – 0,87

0,64 – 0,88

0 67 0 93Revascularisation

AVC 0,79

0,67 – 0,93

Réduction de 9% de la mortalité totale et de 21 % des événements CV l/l d b i d LDL ê ATCD CV

DatePresentation title

CV par mmol/l de baisse de LDL, même sans ATCD CV . Après 5 ans: 42 événements évités par 1000 sujets traités

Page 47: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Méta-analyse LEAD :évolution sous Liraglutide1 8mg/l des constantes lipidiques/ base ( T0)1,8mg/l des constantes lipidiques/ base ( T0)

mmol/ **/L

*****

45

**

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Modifications des biomarqueurs cardio vasculairesBNP ,CRP,PAI sous LiraglutideBNP ,CRP,PAI sous Liraglutide

Brain natriuretic peptide High sensitivity C-reactive protein Plasminogen activator inhibitor-1p p g y p g

Liraglutide 1.8 mg

Rosiglitazone

Insulin glargine

Exenatide

Glimepiride

Exenatide

Placebo

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Le Liraglutide améliore les biomarqueurs du risque cardio vasculairerisque cardio vasculaire

14 semaines de traitement avec liraglutide 1.90 mg/jour

0PAI-1 BNP CRP Triglycerides1

14 semaines de traitement avec liraglutide 1.90 mg/jour

placeb

o –10

Chan

ge vsp

–20%

–25%

–20–22%

–38%

25%

–40

–30

p<0.05 p<0.01 NS

–38%40

p=0.01

p values vs placebo;PAI 1 plasminogen activating inhibitor; BNP B type natriuretic peptide; CRP PAI-1 = plasminogen activating inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRP = C-reactive protein;

Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.

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Taux d’Incidence des atteintes cardio vasculaires(MACE ) dans la population des études LEAD (MACE ) dans la population des études LEAD

Serious MACEAll MACE

N 2882 4491038 1486 2882 4491038 1486

PlaceboTotal liraglutide Active comparator Total comparatorPlaceboTotal liraglutide Active comparator Total comparator

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conclusion

Le Liraglutide présente un profil thérapeutiqueLe Liraglutide présente un profil thérapeutiquetrès intéressant chez le DT2 , patient à haut risque vasculaire :

Di i i d l’HbDiminution de l’Hba1c

Réduction significative des glycémies à jeun et post prandiales

Amélioration du profil lipidique

Réduction pondérale , en particulier abdominale

Baisse de la pression systoliqueBaisse de la pression systolique

Diminution des facteurs inflammatoires et pro coagulants

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BACK UP

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Liraglutide: effet bénéfique sur un modèle de sourisavec infarctus du myocardeavec infarctus du myocarde

In a mouse model of myocardial infarction, a In a mouse model of myocardial infarction, a 7-day course of liraglutide:

Induced a cardioprotective gene expression profile Reduced infarct size and cardiac ruptureImproved survival versus placebo (80% versus 40%, respectively; p=0.0001)

Survival Cardiac output

viva

l (%

)

diac

out

put

ml/

min

)

Surv

Car

d (m

DaysSham PBS Liraglutide

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Liraglutide: Inhibition de l’expression du PAI-1 et du VCAM-1

on PAI-1

cen

trat

io/

mL)

PAI-1

n = 3; *p<0.05 glucose 10 mM vs control;†p<0 05 liraglutide 100 nM

Control Liraglutide Glucose Liraglutide 100 nMAI-

1 c

onc

(IU

/ †p<0.05 liraglutide 100 nM + glucose 10 mM vs glucose 10 mM;

Control Liraglutide100 nM

Glucose10 mM

Liraglutide 100 nM+ glucose 10 mMP

An

VCAM-1n = 3; *p<0.05 glucose 10 mM vs control;

1 p

rote

in(n

g/

mL)

†p<0.05 gluscose 20 mM vs control‡p<0.05 liraglutide 100 nM+ glucose 10 mM vs glucose 10 mM;§p<0.05 liraglutide 100 nM

Control Liraglutide M

Glucose Liraglutide Glucose M

Liraglutide M

VC

AM

-le

vel ( + glucose 20 mM vs glucose 20 mM;

100 nM 10 mM 100 nm +glucose 10 mM

20 mM 100 nM + glucose 20 mM

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Changes in total cholesterol levels across the LEAD trialsthe LEAD trials

LEAD-1LEAD-2 LEAD-4 LEAD-5LEAD-3 LEAD-6

l

LEAD-1SU

combination

LEAD-2 Metformin

combination

LEAD-4Met + TZD

combination

LEAD-5Met + SU

combination

LEAD-3Monotherapy

LEAD-6Met ± SU

combination

chol

este

roL)

e in

tot

al c

(mm

ol/L

**

*

Cha

nge

***†

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone

Glargine Exenatide Placebo

Data on file (LEAD 1–6), Novo Nordisk

*p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001 vs. active comparator, †p<0.05 vs. placebo

Page 56: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Changes in the plasma lipid profile: HDL cholesterolHDL cholesterol

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone

ol

Glargine Exenatide Placebo

p<0.01

hol

este

roL)

in H

DL

c(m

mo

l/L

**

Ch

ang

e

p=0.0001*** ** **

*

**

Data expressed as mean values ± 95% CIs

Page 57: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Changes in the plasma lipid profile: LDL cholesterolLDL cholesterol

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone

ol

Glargine Exenatide Placebo

p<0.001

hol

este

roL)

in L

DL

ch(m

mo

l/L

Ch

ang

e

***

**

*

**

p<0.0001p<0.01

p<0.05

Data expressed as mean values ± 95% CIs

Page 58: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Changes in triglycerides levels across the LEAD trialsChanges in triglycerides levels across the LEAD trials

LEAD-1LEAD-2 LEAD-4 LEAD-5LEAD-3 LEAD-6

s

LEAD-1SU

combination

LEAD-2 Metformin

combination

LEAD-4Met + TZD

combination

LEAD-5Met + SU

combination

LEAD-3Monotherapy

LEAD-6Met ± SU

combination

lyce

rid

es/

L)g

e in

tri

g(m

mo

l /C

han

g

† †

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone

Glargine Exenatide Placebo

†*

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ACCORD : contraste entre réduction de 24% des IDM et l’augmentation de la mortalité globaleet l augmentation de la mortalité globale

Critère principal : tout événement CV Mortalité globale% patients % patients

Traitement standard

IDM non fatal : - 24%P 0 004

Traitement intensif

Traitement intensif

- 0,9*P = 0.004

Années Années

Traitement standard

*P 0 16

En faveur du groupe intensif : différence significative pour les IDM non fatal : -24%

Années

Nombre de décès plus élevé dans groupe intensif + 22% p = 0 04

Années **P = 0,04*P = 0,16

DatePresentation title 57 57

significative pour les IDM non fatal : -24% intensif + 22% p = 0.04arrêt du bras intensif (février 2008)

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Comparatifs des grandes études récentes

ADVANCE VADT ACCORDADVANCEINT STAND

VADTINT STAND

ACCORDINT STAND

AGE (ans) 66 66 60,3 60,5 62 62

Ancienneté D (ans)

7,9 8 11,5 11,5 10 10

HBa1c finale (%) 6 4 7 6 9 8 4 6 4 7 5HBa1c finale (%) 6,4 7 6,9 8,4 6,4 7,5

% MacroAG (T0) 32,2 32,3 40,9 39,7 35,6 34,8

%Evolution Poids/T0

0 0 +8 +3 28%14,1%

> 10 kg

% INSULINE 8 6 % INSULINE 40,5 24,1 89 61 77,3 55,4

% GLITAZONE 16,8 10,9 92 78 91,7 58 358,3

Page 61: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Incidence rate ratio of MACE in population B

MACE - Total liraglutide vs. total comparatorg p

Narrow MACE

Broad MACE

Serious MACE – Total liraglutide vs. total comparator

Custom MACE

Serious MACE Total liraglutide vs. total comparator

Narrow MACE

Broad MACE

Custom MACE

Lower incidence rate for liraglutide← 1 → Higher incidence for total liraglutide

Incidence rate ratio

0.1 1 10

g g g

Page 62: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Traitement intensif lors des Grandes études :évolution pondérale (kg) selon la durée (ans)p ( g) ( )

Page 63: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Grandes études :Fréquence des hypoglycémies sévères -% par an Fréquence des hypoglycémies sévères -% par an

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Complications coronariennes autodéclarées par âge, n = 3 646par âge, n 3 646

%%

3035

152025

05

10

<45 ans 45-54 55-64 65-74 75-84 ?≥ 85 ans

Chirurgie ou plastie coronaire (8%)Chirurgie ou plastie coronaire (8%)Infarctus du myocarde ou angor (15%)Au moins une complication coronarienne (17%)Distribution de la population diabétiqueDistribution de la population diabétique

Page 65: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

L’étude STENO 2approche multifactorielle intensive

Groupe contrôle

approche multifactorielle intensive

Groupe contrôle (suivi médical effectué par le médecin traitant) Critère principalCritère principal

réduction du nombre réduction du nombre d’événementsd’événements

RandomisationRandomisationn = 160n = 160 patientspatients

diabétiques diabétiques de type 2de type 2

Groupe de suivi intensif(suivi médical effectué par une équipe médicale : médecin, infirmière, diététicienne)

d événements d événements CARDIOCARDIO--VASCULAIRES VASCULAIRES

(décès de cause (décès de cause cardiovasculaire, IDM non cardiovasculaire, IDM non

fatal, AVC non fatal, fatal, AVC non fatal, revascularisationrevascularisationprésentant une présentant une

microalbuminuriemicroalbuminuriediététicienne) revascularisation, revascularisation,

amputation)amputation)-Consultations trimestrielles-Contrôle des apports alimentaires-Activité physique de 30 min 3-5 fois /semaine-Aide au sevrage tabagique

Critère secondaireCritère secondaireréduction du nombre réduction du nombre

d’événementsd’événements-Aide au sevrage tabagique-IEC ou ARA II (indépendamment de la PA)-Supplémentation journalière par un complément vitamines-minéraux-Aspirine 150 mg/j (prévention secondaire)-Antidiabétique (si HbA1c > 6,5 %)

d événements d événements MICROVASCULAIRESMICROVASCULAIRES

(néphropathie, rétinopathie, (néphropathie, rétinopathie, neuropathie)neuropathie)

Antidiabétique (si HbA1c 6,5 %)-Antihypertenseur si besoin-Hypolipémiant (statine, fibrate ou bithérapie)

7,8 ans en moyenne

Gaede P et al. Multifactirial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93.

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La mortalité coronaire est aussi élevée chez les DT2 non coronariens que chez les non diabétiques ayant un ATCD d’IDM

Pas d’antécédent d’infarctus

45.0%404550

NS303540

3% par an de mortalité cv

18 8%20.2%152025

18.8%

1015

53.5%0

Non diabétique Diabétique Non diabétique Diabétique

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Steno 2

0ev CV DC DC CV NePhro RD

‐20

‐10ev CV DC DC CV NePhro RD

40

‐30

‐50

‐40‐46

‐51

‐60 ‐59 ‐57 ‐60

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Facteurs de risque vasculaire t dé l é âautodéclarés par âge

Hypertension 54%100

Dyslipidémie 51% 100

60

80

100

40

60

80

100

0

20

40

0

20

40

<45 45 54 55 64 65 74 75 84 ≥85<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

Tabagisme actuel 16%100 100

Surpoids 40% Obésité 34%

<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

60

80

100

60

80

100

0

20

40

45 45 54 55 64 65 74 75 84 ≥850

20

40

<45 45 54 55 64 65 74 75 84 ≥85<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

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Type 2 diabetes is a progressive diseaseType 2 diabetes is a progressive disease

• Type 2 diabetes (T2D) is characterised by a

Hyperglycaemia

progressive loss of beta-cell function, resulting in h l i

MacrovesselsCoronary Peripheral

MicrovesselsRenal Retinal hyperglycaemia

• As it progresses, T2D

Coronary Peripheral Renal Retinal Coronary Cerebral

Accelerated atherosclerosis

Microangiopathyp g ,leads to micro- and macrovascularcomplications Neovascularisation

HypoxiaIschaemiaIschaemia

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UKPDS 1 : Réduction du risque relatif :Traitement intensif vs traitement conventionnelTraitement intensif vs traitement conventionnel

C micro Vasc End Points DC/diabète IDM DC/TOTAL% C micro Vasc End Points DC/diabète IDM DC/TOTAL%

p<0,03 NS NS NS

P< 0,01

Hba1C : 7 vs 7,9 %

GR SU + INSULINE

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UKPDS: Convergence des taux d’HbA1c après la fin de l’étude mais…..de l étude mais…..

Les différences de départ sur l’HbA1c moyenne entre les 2 groupes “traitement intensif vs traitement conventionnel” ont disparu en 1 an.

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Comparaison des 3 études : résultats

ADVANCE ACCORD VADT

Durée (ans) 5 3,5 (arrêt prématuré)

6,25( p )

Critère primaire positif négatif négatif

Risque relatif deDécès CV

0,88 ( )(tendance)

1,35 ( )(P=0,02)

1,23 ( )(tendance)( )

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Principaux facteurs de risque CV et DT2p q

Hyperglycémie : jeunHyperglycémie : jeunpost prandiale

id l b lSurpoids : globalabdominal

HTA

T bl li idiTroubles lipidiques

facteurs inflammatoires et d’hypercoagulabilitéyp g

Tabac

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Le traitement hypoglycémiant réduit la morbidité coronarienne des diabétiquescoronarienne des diabétiques

33 040 sujets – Réduction de 0 9% de l’HbA1c pendant 5 ans33 040 sujets Réduction de 0,9% de l HbA1c pendant 5 ans

Réduction RR IC 95%

IDM non mortel 17% 0,83 0,75-0,93

C di thi i hé i 15% 0 85 0 77 0 95Cardiopathie ischémique 15% 0,85 0,77-0,95

AVC 7% 0,93 0,81-1,06

Mortalité totale - 1,02 0,87-1,19

DatePresentation title 72

Méta-analyse des études UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, PRO ACTIVELancet 2009; 373: 1765-72

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Méta-Analyse LEAD :Evolution de la Glycémie PP (mg/l) comparateurs avec et sans LEAD6 (mg/l)-comparateurs avec et sans LEAD6

MG/L

- 73 -

MG/L

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Risque relatif de décès associé à l’obésité selon la pathologieassocié à l obésité selon la pathologie

li é

400

mortalité

300

350

400

250 260

400

150

200

250160

200

0

50

100

0 0 0 00 0 0 0

coronarite V biliaires chirurgie diabète AVC

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Evolution du poids (Kg)

75

++** ++** ++** **

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Effet du liraglutide sur le poidsg p

Répartition de la perte de poids*

L t d t ill di i d

2

1s (k

g)

Le tour de taille diminue de 2,7 cm - vs mesure de base, sous liraglutide(p<0,0001) Le tour de taille augmente de 0 3 cm

0

-1du

poi

ds

Le tour de taille augmente de 0,3 cm sous glimepiride

1

-2

olu

tion

d

Glimepiride f i

Lira 1,8 mg

-3

-4

Evo

Lira 1,2mg + f i * + metformine+

metformine*

metformine*

*p≤0 01 vs glimepiride + metforminep≤0,01 vs glimepiride + metformine

Nauck et al. Diabetes 2008; 57 (Suppl. 1): Abstract 504-P *NovoNordisk; données non publiées

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Mortalité selon les Critères Diabète , HTA ,ProteinurieDiabète , HTA ,Proteinurie

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LEAD étudie l’évolution du DT2 à chaque étape thérapeutique de l’affection p q

Add a third oralLiraglutide monotherapy vs. SU

- 78 -

Add a third oralor start insulin

pyLEAD 3

Liraglutide+MET vs. SU+MET

Add another oral agent

LEAD 2

Liraglutide+SU vs. TZD+ SU

Liraglutide+MET+TZDvs. MET+TZDLEAD 4

l

oral agentLEAD 1 LEAD 4

Liraglutide+MET+SU vs. glargine+MET+SULEAD 5

Start an oral agentLEAD 5

Liraglutide+MET and/or SU id d

Diet/exercisevs. exenatide+MET and/or SULEAD 6

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre M, et al. Diabetic Medicine 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2008; DOI: 10.1015/S0140-6736(08)61246-5 (LEAD-3); Zinman B, et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Blonde L, et al. Can J Diabetes 2008; 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6)

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Liraglutide has a positive impact on the lipid profile

Parameter Liraglutide 1.8 mg

Rosiglitazone Glimepiride Glargine Exenatide Placebo

‡‡ **TC (mmol/L) §,‡‡ –0.13** 0.29** –0.05 0.02 –0.05 0.01

LDL (mmol/L) §,‡‡ –0.20** 0.06 –0.12* –0.07 –0.15* –0.13*

VLDL (mmol/L) §,‡‡ 0.10** 0.22*** 0.12** 0.12** 0.16** 0.16***

HDL (mmol/L) §,‡‡ –0.04*** 0.02 –0.04** –0.04** –0.05** –0.03*

TG (mmol/L) §,‡‡ –0.20** –0.05 –0.16 –0.15 –0.05 0.02

FFA (mmol/L) ¶,‡‡ –0.09** N/A –0.05** N/A –0.03 –0.06*

Apo B (%) ‡,†† –0.7 1.8 1.6 3.1 2.0 2.9

Meta-analysis of: §LEAD 1–6; ‡LEAD 1–3, 5–6; ¶LEAD 2,3,6; ††percentage of relative change from baseline to week 26; ‡‡change from baseline to week 26; *p<0.05 **p<0.01 ***p<0.0001 vs. baseline

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Major Adverse Cardiovascular Events (MACE): Trial population definitionspopulation definitions

Population BPopulation A2Population A1

Phase 2 TrialsIntermediate-term

trials

Phase 3 TrialsLong-term trials

Phase 2 Trialsincl. open-

labelled arms

Phase 3 Trialsincl. open-

labelled arms

Phase 2 Trialsincl.

extensions

Phase 3 Trialsincl. extensions

Population BPopulation A2Population A1

trials labelled arms labelled arms extensions

1571 1573 (52 weeks) 1573 ext (up to 21 Feb 2008)

1333 1572 (26 weeks) 1572 ext ( )(up to 21 Feb 2008)

2072 1700 (24 weeks) 1700 ext (26 weeks)

1334 1701 (24 weeks) 1701 ext (26 weeks)

1436 (26 weeks)

1574 (26 weeks)

1310 1697 (26 weeks) 1310 1697 (26 weeks)Open-labelled arms

1499 1499 1797 (26 weeks)

NN8022-1807 (20 weeks)

NN8022-1807(20 weeks)

NN8022-1807 ext

(32 weeks)

Open labelled armsexcluded

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Changes in cardiovascular biomarkers: BNP and hsCRPBNP and hsCRP

Brain natriuretic peptidep pHigh sensitivity C-reactive protein

asel

ine

(%)

nge

from

ba

Liraglutide 1 8 mg Insulin glargine

Cha

nLiraglutide 1.8 mg

Rosiglitazone

Glimepiride

Insulin glargine

Exenatide

Placebo

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.0001 vs. baseline

Page 84: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Changes in cardiovascular biomarkers: PAI-1g

Plasminogen activator inhibitor-1Plasminogen activator inhibitor-1in

e (%

) fr

om b

asel

Liraglutide 1 8 mg Insulin glargine

Cha

nge

Liraglutide 1.8 mg

Rosiglitazone

Glimepiride

Insulin glargine

Exenatide

Placebo

**p<0.01 vs. baseline

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La mortalité totale par an/100 patients diminue dans les essais thérapeutiques du fait du traitement plus intensif des FR CV.p q p

UKPDS 33 Conventionnel

UKPDS 33 Intensif

ADVANCE Gl é iGlycémie standard1.87 ADVANCE

Glycémie Intensif ACCORD

1.74

1.79 ACCORD Glycémie standard

ACCORD Glycémie Intensif

1.621.14 1.43

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Evolution (26 semaines) de la P A S sous Liraglutide 1,2 - 1,8 mg vs Placebog , , g

Page 87: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Perte intentionnelle de poids et mortalitéPerte intentionnelle de poids et mortalité

Page 88: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Liraglutide improves biomarkers of cardiovascular riskcardiovascular risk

14 weeks’ treatment with liraglutide 1 90 mg/day

0PAI-1 BNP CRP Triglycerides1

14 weeks treatment with liraglutide 1.90 mg/day

placeb

o

–10

Change vs p

–20%

–25%

–20

–22%

% C

38%

25%

–40

–30

p<0.05 p<0.01 NS

–38%40

p=0.01

Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.

Page 89: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Evolution du poids au cours des Etudes LEAD selon l’IMC de départselon l IMC de départ

Page 90: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Equilibre glycémique et survenue des complications chez le diabétique de type 2p q yp

Complicationsmicrovasculaires

807060605040E/1000PA

302010

Infarctus du Myocarde

05 6 7 8 9 10 110

HbA1cHbA1c

Etude UKPDS

Page 91: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Pathologies cardiovasculaires :1ère cause de mortalité

h l ti t di béti d t chez les patients diabétiques de type 2

Causes Décès (%)

Maladie coronaire 40

Autres causes d’origine cardiaque 15

Complications aiguës 13

Néoplasies 13Néoplasies 13

Accidents vasculaires 10

Pneumonie 4

Autres causes 5

Geiss LS Diabetes in America 2nd Ed 1995 : 233-257

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Incrétino mimétiquesq

Inhibiteur DPP4 GLP1 ARInhibiteur DPP4 GLP1 AR

Augmentation indirecte

Stimulation directeConcentration

Concentration physiologique GLP 1

Concentration pharmacologique

GLP1

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Summaryy

GLPGLP-1:

Protects myocardium against ischaemia in animalsProtects myocardium against ischaemia in animalsImproves LV function in high-risk cardiac patientsEnhances endothelial function in healthy volunteers and type 2 di b tdiabetesEnhances sodium excretion in obese subjects

Liraglutide:

Improves myocardial function and survival in animal model of MIImproves biomarkers of cardiovascular risk in type 2 diabetesReduces systolic blood pressure when used to treat type 2 diabetes

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Blood pressure reduction decreasesall-cause mortalityall cause mortality

• Tight blood pressure control reduces CV events and all-cause mortality1,2

A reduction of 5 6 mmHg has been shown to reduce • A reduction of 5.6 mmHg has been shown to reduce death from CV disease by 18%3

. UKPDS 38. BMJ 1998:317;703–132. Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755–623. Patel A et al. Lancet 2007;370:829–40

Page 95: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Inter- relations SAS - DT2Inter relations SAS DT2

SAS DT2

3-4 % (H) / 1-2%(F) 3-4% population totale

SAS

Age Sexe masculinObésité iscéraleObésité viscéraleMorbidité CV

majore le risque de DT2 risque accru de SASSAS

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en résumé : Effets du GLP-1 sur les fonctionscardiovasculairescardiovasculaires

Effets bénéfiques sur le myocarde (1-6)

Amélioration des fonctions endothéliales chez l’homme (7)

Relaxation de l’endothélium, indépendante des artères, chez les rongeurs (8)

Augmentation de la diurèse et de la natriurèse chez les rongeurs (9) et chez l’homme (10)

1.Bose AK. et al. Diabetes 2005; 54: 146-151. 2. Nikolaidis LA et al. Circulation 2004; 110: 955-961. 3. Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317: 1106-13. 4. Kavianipour M. et al. Peptides 2003; 24: 569-578. 5. Thrainsdottir I. et al. Diab Vasc Dis Res 2004; 1: 40-43. 6. Nikolaidis LA etal. Circulation 2004; 109: 962-965. 7. Nystrom T. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209-1215. 8. Nystrom T. et al. Regul Pept2005; 125: 173-177. 9. Yu M. et al. J Hypertens 2003; 21: 1125-1135. 10. Gutzwiller JP et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3055-3061.

Page 97: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

GLP-1-enhanced Ach vasodilatation: abolished by glyburide not by glimepirideabolished by glyburide, not by glimepiride

Response to Ach with Response to Ach with Response to Ach with glimepiride

Response to Ach with glyburide

f

ml/

min

)

20

ml/

min

) 25

20

25

**

Before GLP-1After GLP-1

Before GLP-1After GLP-1

ml/

100

m

10

15

ml/

100

m

10

15*

FBF

(

0 2 4 6 80

5

FBF

(

0 2 4 6 80

5

*p<0.05 in FBF response

mcg/100 ml/minmcg/100 ml/min

FBF = forearm blood flowp ppre- vs. post-GLP-1 infusion

Basu A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1289-1295

Page 98: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

When used to treat T2D, liraglutide consistently reduces systolic blood pressureconsistently reduces systolic blood pressure

SU M t M t TZD M t SU M SU combination

LEAD 1

Met combination

LEAD 2

Met + TZD combination

LEAD 4

Met + SU combination

LEAD 5

Mono-therapyLEAD 31

0

(m

mH

g)

-2

-1

0

-0.7

0.4 0.5

-0.9

ge in

SBP

-4

-3

2

-2.8-2.6

-2.8-0.9-2.3-2.1

-3.6 **

Cha

ng

-5

-6 -5.5

-4.0

**

* *

-7 -6.6

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine*****

***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baselineData originally presented as Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16.

Page 99: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

« Mémoire glycémique » : résultats du Gr intensif vs conventionnel puis intensifp

ns

Evolution sous Metformine et SU+Insuline

Page 100: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

GLP-1-enhanced Ach vasodilatation: abolished by glyburide, not by glimepirideabolished by glyburide, not by glimepiride

Response to Ach with Response to Ach with Response to Ach with glimepiride

Response to Ach with glyburide

f

ml/

min

)

20

ml/

min

) 25

20

25

**

Before GLP-1After GLP-1

Before GLP-1After GLP-1

ml/

100

m

10

15

ml/

100

m

10

15*

FBF

(

0 2 4 6 80

5

FBF

(

0 2 4 6 80

5

*p<0.05 in FBF response

mcg/100 ml/minmcg/100 ml/min

FBF = forearm blood flowp ppre- vs. post-GLP-1 infusion

Basu A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1289-1295

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GLP-1 contrôle la glycémie et le poids chez le Diabétique de type 2 Diabétique de type 2

C ti b t i f i f GLP li f 6 k

GLP-1 Saline 8-hour BG profiles (GLP-1 patients, n=10)

Weight

Continuous subcutaneous infusion of GLP-1 or saline for 6 weeks

mol

/l)

20

25Week 0Week 1 GLP-1Week 6 GLP-1

kg) –0.5

0.0 (n=10) (n=9)

mg/

dl)

360

450

ucos

e (m

m

10

15

t cha

nge

(k

–2.0–1.5–1.0

180

270

gluc

ose

(m

360

Plas

ma

glu

0

5

10

Wei

ght

b l t l–3.0–2.5

2.0

90

0

180

Plas

ma

g

P 00 1 2 3 4 5 6 7 8

Hours post-injection

p = 0.013 absolute valuesp = 0.16 change in weight

0

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UKPDS : RESULTATS, SUR LES COMPLICATIONS , DE LA BAISSE GLYCEMIQUE VS TENSIONNELLEBAISSE GLYCEMIQUE VS TENSIONNELLE

37

303540%

HBA1C

21 211920

2530 HBA1C

PA

1217

13 1412 12

19

101520

05

10

0compl/D DC / D micro/V IDM AVC

complications

Page 103: Facteurs du risque cardio vasculaire chez le …...yDevant ce risque cardio vasculaire majeur chez le DT à é d l DT2 , à coté de la Mf iMetformine (déjà reconnue pour son efficacité

Le Liraglutide améliore les biomarqueursdu risque cardio vasculairedu risque cardio vasculaire

14 weeks’ treatment with liraglutide 1 90 mg/day

0PAI-1 BNP CRP Triglycerides1

14 weeks treatment with liraglutide 1.90 mg/day

placeb

o –10

Chan

ge vsp

–20%

–25%

–20–22%

–38%

25%

–40

–30

p<0.05 p<0.01 NS

–38%40

p=0.01

p values vs placebo;PAI 1 plasminogen activating inhibitor; BNP B type natriuretic peptide; CRP C

Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.

PAI-1 = plasminogen activating inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRP = C-reactive protein;

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F t d i l iFacteurs de risque vasculaire autodéclarés par âge

Hypertension 54% Dyslipidémie 51%Hypertension 54%

60

80

100Dyslipidémie 51%

40

60

80

100

0

20

40

<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

0

20

40

<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

Tabagisme actuel 16%

60

80

100

60

80

100

Surpoids 40% Obésité 34%

0

20

40

60

<45 45-54 55-64 65-74 75-84 ≥850

20

40

60

<45 45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

45ans

45 54 55 64 65 74 75 84 ≥85ans

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Risque vasculaire cumulé / type de Diabèteq / yp

Complications CV autodéclarées : Coronarite : 15% , Revascularisation : 8,5%Complications CV autodéclarées : Coronarite : 15% , Revascularisation : 8,5%

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LINK t l tiLINK entre les 2 parties

Il faut mettre une plaque pour relier les 2 parties de la présentation, exple:poser une question

( existe-il une molécule ou une thérapeutiques capable de lutter contre thérapeutiques capable de lutter contre

ces facteurs de risque CV liès au diabète?

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ENTRED 2007 : HTA et Diabète de type 2répartition selon le niveau de pression artérielle répartition selon le niveau de pression artérielle

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Majoration du risque cardio vasculaire en cas d’HTA> 160/90 VS 140/80d HTA> 160/90 VS 140/80

7Risque X

6

77q

5

6

4

3

4

2 2

3

1

22 2

0DC AOMI CoroN IC AVC

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Risque vasculaire cumulé / type de Diabèteq / yp

95%

80

100 95

7277

%

60

80 72

40

60

3336

20 14

01 FR 2FR 3FR

0 0

1 FR 2FR 3FR

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ENTRED 2007 :Facteurs de risque CV auto déclarés chez le DT2Facteurs de risque CV auto déclarés chez le DT2

50

60 5451

40

5040

30

6

30

10

20 16

0HTA Dyslipidémie Tabagisme Surpoids Obésité

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L’effet incrétine

é l d i i é i lRéponse au glucose administré par voie orale ou intraveineuse

Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)

*p ≤ 0 05

Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)

*p ≤ 0.05.

n = 8 volontaires sains

• La concentration d’insuline est plus importante après une administration orale de glucose qu’après une administration IV

Nauck M. Diabetologia 1986 (29) : 46-52Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII)Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47): 357-366

IV.

➔contribution spécifique des incrétines à la réponse insulinique.

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L’effet incrétine est diminué h l di bé i d chez le diabétique de type 2

80 80Diabète de Type 2Témoins

60

(mU

/L) 60

mU

/L)

40

Insu

line

(

*

40

**

*nsu

line

(m0

20I

** * ** * *

0

20In0

0 30 60 90 120 150 180Temps (min)

00 30 60 90 120 150 180

Temps (min)

*P ≤.05 compared with respective value after oral load. Nuck M et al Diabetologia. 1986;29:46-52.

Glucose IV Glucose Oral

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DECODE : RR de mortalité toutes causes, en fonction de la GPP et la GAJ

RR

de la GPP et la GAJ

2.5

2.0

1.5

≥2.0

1.4–2.0

1.0

0 5

<1.1 1.1–1.25 ≥1.4

4

<1.40.5

0.0

GAJ (g/l)

DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621

.La GPP est un facteur de risque indépendant et progressif de mortalité.

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DIS: la GPP un facteur de risque CV indépendant

IDM et Mortalité chez le diabétique de type 2

Hanefeld M, and al. Diabetologia 1996; 39: 1577-1583.

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Les niveaux de GLP-1sous liraglutide sontpharmacologiques

ils sont physiologiques avec un inhibiteur DPP-4

Slide No 114

ils sont physiologiques avec un inhibiteur DPP-4

Niveaux de GLP 1 après 7 jours de liraglutide Niveaux de GLP 1 après 28 jours

120 120

Niveaux de GLP-1 après 7 jours de liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13)

Niveaux de GLP-1 après 28 jours sous vildagliptine 100 mg BD (n=9)

90

120

pmol

/L)

90

0

pmol

/L)

Dose de liraglutide

30

60

GLP

-1 (

p

30

60

GLP

-1 (

p

Dose de vildagliptine

30

8 1612 20 240

30

8 1612 20 240

Temps (h) Temps (h)

*Niveaux de GLP-1 calculés sur la base de 1.5% du liraglutide libre

Adapted from: Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94

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Liraglutide : Analogue du GLP-1 humain

7 9

GLP-1 endogène

Hi Al Th Th SPhGl Gl

7 9

Liraglutide

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

C-16 acide gras (palmitique)His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Val

SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Gl

Glu

36Lys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgPhe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly ArgArg36

97% d’h l i GLP 1 h i

Dégradation par l’enzyme DPP-4

97% d’homologie au GLP-1 humain,

- Résistance à la dégradation par les DPP-4- Auto-aggrégation

Demi-vie longue (T½= 13 h)T½ < 2 minutes

Dégradation par l enzyme DPP 4 gg g- Liaison à l’albumine

Knudsen LB et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration J Med Chem 2000;43:1664-9.Degn KB et al. One week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative Liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and α- and β-cell

function and reduces endogenous glucose release in patients with Type 2 diabetes Diabetes May 2004;53:1187–94. Dorte B et al. The molecular basis for the delayed absorption of the once-daily human GLP-1 analogue, Liraglutide Diabetes June 2008. Vol 57 supp 1. Abst n° 552-P.

A164

g ( ½ )