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BMCTTM – FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (3)- Facteurs pathologiques : insuffisances hépatique, cardiaque et rénale, obèses, grands brûlés, patients de réanimation

30/10/2013FAREAU Jessica L2BMCTTMPr. Boulamery18 pages

FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX (3)- Facteurs pathologiques : insuffisances hépatique, cardiaque et rénale, obèses, grands brûlés, patients de

réanimation

A. Introduction, sources de variabilités

On va aborder le problème des facteurs pathologiques qui modifient la réponse aux traitements médicamenteux.Lors de la prise de médicament on observe une grande variabilité inter- et intra-individuelle.

On évoque de nombreuses sources de variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique qui sont soumises à de nombreux facteurs :

• physiologiques • pharmacologiques(problème des interactions médicamenteuses)• environnementaux• pathologiques (objet de ce cours)

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Plan A. Introduction, sources de variabilité B. Facteurs pathologiques de variabilité pharmacocinétique

I. Absorption II. Distribution III.Métabolisme IV. Adaptation des doses en cas de capacité d'élimination diminuée V. Pharmacocinétique et obésité VI.Pharmacocinétique et alcoolisme VII. Pharmacocinétique et réanimation

C. Facteurs pathologiques de variabilité pharmacodynamique (PD) I. Insuffisance rénale II. Insuffisance hépatique III. Insuffisance cardiaque IV. Insuffisance respiratoire


Schéma sur les sources de variabilité

De nombreuses substances, circonstances, facteurs qui sont impliqués dans la variabilité de la réponse au médicament et il y a une source de variabilité : la source génétique qui peut expliquer jusqu'à 95% de la variabilité de la réponse au médicament. (fera l'objet d'un cours)

B. Facteurs pathologiques de variabilité pharmacocinétique

I. Absorption

Il y a 2 grandes classes de facteurs de variabilité :• Les vomissements modifient l'absorption lors d'une administration par voie orale : il y a une diminution

de l'absorption. Toutes les sources de vomissements quelle qu'en soit la cause modifiera la pharmacocinétique.

• Les processus inflammatoires notamment digestifs (mais pas seulement) seront une source de variabilité au niveau de l'absorption. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'absorption (méningite ou méningo-encéphalite modifient la pénétration des antibiotiques au niveau du SNC. Dès lors qu'il y a une inflammation, il y a une modification de l'absorption ; Au niveau digestif, il peut y avoir une gastro-entérite d'origine virale, bactérienne ou maladie inflammatoire non infectieuse, toutes les maladies inflammatoires chroniques du tube digestif (maladie de Crohn).

II. Distribution

La distribution dépend essentiellement de 3 facteurs :• de la fixation aux protéines plasmatiques aspirine et anti-vitamines K fixent énormément les protéines

(95% du médicament est sous forme fixée) ( fixation à l'albumine et à l'α-1-glycoprotéine)• de la diffusion tissulaire• du volume de distribution (cf obésité morbide)

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a. Variation de la fixation aux protéines plasmatiques

Il y aura une augmentation ou une diminution du volume de distribution.L'hypo- ou l'hyper-albuminémie peuvent influencer la distribution dès lors que le médicament est fixé aux protéines plasmatiques.Par exemple, les anti-vitamines K qui sont extrêmement fixés aux protéines plasmatiques et notamment à l'albumine, si vous avez une très faible variation de l'albuminémie, on est susceptible d'observer une variation importante de la distribution et en aval une variation importante de l'effet anticoagulant.De nombreuses circonstances peuvent entraîner une variation de l'albuminémie :

• Les syndromes inflammatoires augmentent toujours l'albuminémie, on a donc une augmentation de la fixation des médicaments.

• Le syndrome néphrotique est une pathologie rénale qui s'observe chez l'adulte mais surtout chez l'enfant, elle se manifeste cliniquement par des œdèmes importants d'apparition brutale et une albuminurie et donc une hypoalbuminémie donc une diminution de la fixation des médicaments.

b. Variation de la diffusion tissulaire

Chaque fois qu'il y a un processus inflammatoire au niveau méningé (méningite non infectieuse comme le lupus, méningite bactérienne, méningo-encéphalite virale...), il y a une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE)Ce phénomène est intéressant du point de vue thérapeutique car l'inflammation permet une meilleure pénétration de l'anti-infectieux au niveau méningé. En effet, la BHE est normalement relativement imperméable, elle laisse passer très peu de molécules. L'antibiotique ou l'antiviral va donc beaucoup mieux diffuser lors d'une inflammation. On peut donc avoir une pénétration du médicament sur le site infectieux.

c. Variation du volume de distribution (Vd)

• On a parlé dans les facteurs physiologiques de la grossesse qui n'est pas une pathologie (augmente Vd).• L'obésité et notamment l'obésité morbide est une pathologie susceptible de faire varier le volume de

distribution des médicaments. Cette variation de la pharmacocinétique chez un patient obèse n'est pas systématique, en revanche, pour certains médicaments, en fonction de leurs propriétés physico-chimiques, une modification pourra être observée. Par exemple, des médicaments très lipophiles vont aller se distribuer dans le volume excédentaire de graisse. En revanche, d'autres médicaments moins lipophiles n'iront pas s'y distribuer. Selon les médicaments, on adaptera les posologies en fonction soit du poids réel du patient, soit du poids idéal du patient sans tenir compte de l'excès de poids.

• Les insuffisances cardiaque, hépatique et rénale avec en général une augmentation du volume de distribution.

• Les patients grands brûlés sont considérés comme des patients de réanimation. Tout patient de réanimation est un patient particulier. En effet, du fait des thérapeutiques qui leur sont administrées, on peut avoir des modifications complètes de la pharmacocinétique et parmi les patients de réanimation, les grands brûlés du fait de leurs brûlures mais aussi des mesures spécifiques qui sont mises en œuvre. Exemple : la vancomycine est un antibiotique à usage quasi-exclusivement hospitalier qui utilisé pour traiter les infections des bactéries Gram+. Chez un patient de réanimation non brûlé, la posologie est habituellement de 30 à 40 mg/kg/jour c'est-à-dire 1 à 1,5g/jour. Chez le grand brûlé, du fait de l'augmentation du volume de distribution et de la clairance, on administre des doses de l'ordre de 4 à 6g/jour pour obtenir des concentrations efficaces.

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III.Métabolisme a. Pathologies du métabolisme

On parlera surtout des facteurs faisant varier le métabolisme hépatique car ce sont ceux qui sont susceptibles d'avoir un impact clinique.Toute pathologie hépatique qui conduit à une insuffisance hépato-cellulaire est susceptible de faire varier la pharmacocinétique.

• Toutes les hépatites en général qu'elles soient virales, bactériennes, alcooliques, auto-immunes... accompagnées ou non d'une insuffisance hépato-cellulaire. On peut donc avoir en cas de médicament actif un surdosage.En revanche, si le médicament administré est une pro-drogue (c'est-à-dire qui a besoin d’être transformé au niveau hépatique pour être actif), on aura une inefficacité.

• Les cirrhoses• Les stéatoses hépatites• L'insuffisance cardiaque sévère car s'il y a une insuffisance de pompage au niveau du cœur, le

volume d'éjection ventriculaire sera moins important, la perfusion des organes en aval sera donc moins performante et donc un défaut de perfusion hépatique, rénale... qui conduit à une insuffisance hépato-cellulaire ou à une insuffisance qui peut aggraver une insuffisance hépatique ou rénale. Toute insuffisance cardiaque est susceptible de modifier le métabolisme des médicaments.

b. Formules d'évaluation de la fonction rénale (filtration glomérulaire)

(La prof a bien dit que ces formules n'étaient pas à connaître dans le cadre de ce cours)

La formule de Gault et Cockcroft (celle du haut) permet d'évaluer la fonction rénale donc la clairance de la créatinine.En fonction de l'âge, du poids et de la créatininémie mesurée au niveau plasmatique permet d'avoir une

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approximation de la clairance la créatinine.Cette formule évite d'attendre le délai des 24h pour avoir une clairance réelle de la créatinine qui est la seule qui soit vraie (récupération sur 24h des urines du patient et en fonction de la créatininémie et de la créatinine libre et d'un certain nombre d'autres facteurs, , on mesure la clairance vraie de la créatinine et donc la vraie focntion rénale du patient).La formule de Gault et Cockcroft est une approximation.

Attention : Elle n'est utilisable qu'en conditions « physiologiques » c'est-à-dire chez un sujet jeune, de poids normal, non insuffisant rénal ce qui en limite l'usage.On peut ajuster cette formule en tenant compte de la surface corporelle ce qui peut être intéressant en cancérologie.Il existe également d'autres formules comme la formule MDRD qui est très utilisée chez la personne âgée notamment.

c. Insuffisance rénale, exemples de médicaments

L'insuffisance rénale conduit à un défaut d'élimination des médicaments qui sont éliminés par cette voie.Dans le Vidal®, certains RCP (résumé des caractéristiques du produit) donneront des conseils sur la façon d'adapter les posologies en fonction du degré d'insuffisance rénale.

• Gentamicine : c'est un antibiotique de la famille des aminosides (réponse à une question posée sur le forum pour ceux que ça intéresse:les aminosides sont une classe d'antibiotiques qui en général sont administrés en une fois par jour du fait de leur toxicité dose-dépendante et du temps de contact).En cas d'insuffisance rénale, on a donc un risque de surdosage et ils sont eux-mêmes pourvoyeurs d'insuffisance rénale par contact avec les cellules tubulaires rénales. Si on n'adapte pas la posologie des aminosides à la fonction rénale, on aggravera une insuffisance rénale pré-existante. On a donc dans le Vidal® une petite mention sur les posologies des insuffisants rénaux qui doivent etre particulièrement surveillés et notamment on doit surveiller la concentration plasmatique des aminosides. Il y a 2 types de procédés :◦ conserver la posologie mais espacer les prises◦ diminuer la dose unitaire mais conserver une administration quotidienne (l'intervalle normal entre

les doses)avec des conseils en fonction du procédé choisi.A titre indicatif, les abachs fournis dans les RCP qui nous indiquent selon le schéma choisi la dose à administrer en fonction de la clairance de la créatinine.

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(ces tableaux ne sont pas du tout a connaître, je vous ai les ai juste mis pour que vous voyez à quoi ça ressemble)

• Vancomycine : antibiotique dont il faut adapter la posologie à la fonction rénale et donc à la clairance de la créatinine.On administrera une dose après chaque séance de dialyse pour tous les médicaments dialysables. Tous les médicaments ne sont pas dialysables mais ceux qui le sont doivent être administrés après la dialyse pour éviter que pendant la dialyse l'organisme ne soit épuré du médicament.

• Saxagliptine : fait partie de la famille des gliptines qui sont des antidiabétiques oraux récents. Ces médicaments dont la saxagliptine sont éliminés par voie rénale et donc il y a une influence de l'insuffisance rénale sur l'élimination de ce médicament. Sur le graphe, on indique l'évolution des concentrations plasmatiques de la gliptine en fonction du temps (en heures). Il y a 5 populations de patients : du normo-rénal jusqu'au patient insuffisant rénal sévère et patient dialysé. On administre le même dose de médicament à tous les patients.Les courbes « les plus hautes » sont celles des insuffisants rénaux sévères à modérés où les concentrations sont plus élevées que chez le patient normo-rénal et plus élevées que chez le patient dialysé dont la courbe de concentration est proche de celle du patient normo-rénal (les gliptines sont dialysables et donc il y a un phénomène d'épuration du médicament lors de la dialyse).Du fait du défaut d'épuration des gliptines chez le patient insuffisant rénal modéré à sévère, la dose recommandée est divisée par 2 par rapport au patient normo-rénal.

Évolution de l'exposition au médicament (AUC) en fonction de la clairance : Plus la clairance de la créatinine est faible, plus l'exposition (AUC) est élevée. Chez ces patients il y a donc une accumulation de la gliptine et donc une augmentation de l'exposition au médicament et dans ce cas le risque est de faire une hypoglycémie.

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IV. Adaptation des doses en cas de capacité d'élimination diminuée

a. Insuffisance hépatique

Un certain nombre de médicaments sont métabolisés par voie hépatique mais aussi éliminés par voie hépatique c'est-à-dire par voie biliaire. Lorsqu'il y a une insuffisance hépato-cellulaire ou un obstacle à l'élimination sur les voies biliaires, on a un défaut d'élimination et donc une accumulation du médicament.On évitera donc de prescrire des médicaments à élimination hépatique en cas d'insuffisance hépato-cellulaire ou on en réduira la posologie au moins.Il n'existe pas d'accès facile à la mesure du degré d'insuffisance hépatique. Pour avoir une idée du degré d'insuffisance hépatique réel, on peut s'aider du TP (mesure d'un indice de coagulation), des enzymes hépatiques pour voir s'il y a une cytolyse majeure mais pas de mesure objective du degré d'insuffisance hépato-cellulaire. On évite donc si possible, en cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de médicament

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métabolisé par le foie.

b. Insuffisance rénale

On s'interroge sur l'adaptation de posologies dès lors que :• CL<60 ml/min • et que le médicament est principalement éliminé par voie rénale.

En principe, en cas d'insuffisance rénale, il n'y a pas de modification de la dose de charge puisqu'on a vu que la dose de charge dépendait principalement du volume de distribution et de la demie-vie (qui est également un paramètre de distribution). En revanche la dose d'entretien devra être adaptée sur la fonction rénale.Exemple : les doses de charges de vancomycine permettent d'atteindre plus rapidement l'état d'équilibre. Elles restent identiques quelle que soit la fonction rénale du patient.

=> Toute insuffisance cardiaque sévère modifie en aval la perfusion hépatique et la perfusion rénale et est donc pourvoyeuse d'insuffisances rénale ou hépatique.

V. Pharmacocinétique et obésité

L'obésité est un problème de santé publique grandissant en France. L'indice de Masse Corporelle (IMC) se calcule en faisant le rapport : Poids/Taille². On parle d'obésité lorsque IMC>30kg/m².

IMC (kg/m²) Classification<18,5 Insuffisance pondérale

>18,5 et <25 Poids normal>25 et <30 Surpoids>30 et <35 Obésité classe I (modérée)>35 et <40 Obésité classe II (sévère)

>40 Obésité classe III (morbide)

ATTENTION : Un patient musclé, haltérophile par exemple, pourra avoir un IMC très élevé mais le surpoids correspondra à du muscle et pas à de la graisse. Le raisonnement pour l'adaptation de posologie ne sera pas du tout le même que celui effectué pour un patient obèse.L'IMC est donc très utile mais a ses limites.

Il n'y a pas vraiment de recommandation sur l'adaptation des posologies sur les patients obèses de la part des différentes agences de santé. Il y a très peu de recommandations d'études et très peu d'études qui sont effectivement réalisées chez le patient obèse. Les quelques recommandations données concernent :

• le diabète de type 1, les instances recommandent en effet d'inclure des patients diabétiques obèses ou des patients obèses dans des études concernant la pharmacocinétique des antidiabétiques.

• les immunosuppresseurs lors de la transplantation d'organes. En effet, le diabète réduirait l'efficaicté des immunosuppresseur et donc l'efficacité des transplantations d'organes.

• les vaccinations qui seraient peut-être moins efficaces chez les patients obèses.• les ostéoarthrites et la prévention des thrombophlébites où il est demandé dans les recommandations

concernant les essais cliniques d'inclure des patients obèses puisque ceux-ci sont déjà à risque de développer des ostéoarthrites et à risque, du fait de leur surpoids, de développer des thrombophlébites

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pour les anticoagulants.

Il y a 137 nouveaux produits (New Molecular Entity) qui ont été mis sur le marché américain entre 2004 et 2010 et seulement 2 font état de l'obésité :

• Telbivudine est un antirétroviral qui est utilisé dans le cas de l'hépatite B. En cas d'obésité, il y a une augmentation du risque d'acidose lactique, complication extrêmement grave voire mortelle.

• Ellaone ou Ella est la pilule du lendemain la plus récente qui peut être prise jusqu'à 5 jours après un rapport non protégé. Elle aurait une efficacité moindre chez les patients obèses.

→ Aucune recommandation pour l'adaptation des posologies en terme de doses.

a. Distribution

Il y une augmentation de la masse grasse dans l'obésité, on peut donc s'attendre à ce qu'il y ait :• une augmentation du volume de distribution des médicaments lipophiles• une diminution du volume de distribution pour les médicaments hydrophiles

Ceci est à moduler car même si c'est vrai pour de nombreux médicaments, d'autres facteurs interviennent et certains médicaments hydrophiles voient malgré tout leur volume de distribution augmenté chez le patient obèse et à l'inverse les médicaments lipophiles voient leur volume de distribution diminué ou conservé par rapport à un patient non obèse.

Attention : Les médicaments très lipophiles sont également susceptibles pour certains de s'accumuler dans les tissus graisseux, c'est le cas notamment des opiacés, et de subir un relargage massif lors d'un amaigrissement brutal ou d'un stress libérant des catécholamines (les catécholamines mobilisent l'énergie stockée dans les graisses et au niveau hépatique pour produire de l'ATP en aval => fonte relative du tissu graisseux en présence de catécholamines) (c'est bon à savoir ;) ) , conduisant à une augmentation importante des concentrations plasmatiques.

Pour interpréter le volume de distribution chez le patient obèse, on étudie le rapport Vd/Poids :• Si Vd/Poids est identique chez les obèses et chez les non-obèses, le médicament se distribue dans les

tissus adipeux en excès de façon identique à la distribution dans les autres tissus. Dans ce cas, le volume de distribution dépendra du poids total/réel du patient. On peut adapter la dose de charge sur le poids réel du patient dans ce cas-là.

• Si Vd/Poids est inférieur chez les patients obèses par rapport aux non-obèses, le médicament se distribue de façon incomplète dans les tissus graisseux en excès. La dose de charge sera plutôt adapté sur le poids théorique/idéal du patient car il y a un risque de surdosage dans le cas d'une adaptation sur le poids réel.

Exemple : l'atriacurium est un curare (médicament utilisé en chirurgie pour paralyser les muscles). On administre la même dose de médicament à 2 populations (normaux et obèses morbides). Sur le graphe, on a une évolution des concentrations plasmatiques d'atriacurium en fonction du temps.

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Les patients obèses présentent des concentrations plasmatiques plus élevées que chez les patients non obèses. On a donc tendance à dire que chez les patients obèses, il y a un risque de curarisation trop importante et il faudrait donc diminuer la posologie.Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VSS) est exprimé en litre/kg de poids total chez les patients obèses, on peut alors observer une diminution du rapport Vd/Poids mais en revanche l'expression du Vd/IMC montre peu de différences entre les 2 populations.

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Lorsque l'on se fonde sur les concentrations plasmatiques, il y a un excès chez les patients obèses, la distribution chez l'obèse est incomplète. Il faudrait donc se fonder sur le poids idéal pour adapter les posologies.

Bien que les concentrations d'atriacurium soient supérieures chez les patients obèses, aucune différence n'est observée dans les paramètres pharmacodynamiques (time of recovery from neuromuscular blockade) :quand on observe le délai de récupération d'une fonction musculaire normale après administration d'atriacurium, ils sont sensiblement identiques dans les 2 populations.

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Quand on observe la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (graphe), c'est-à-dire l'évolution du blocage neuromusculaire (effet curarisant), il n' y a pas de superposition des courbes, la courbe correspondant au patient obèse est décalée vers la droite. Les concentrations au site d'intérêt (au niveau musculaire) sont plus importantes chez l'obèse pour un effet identique par rapport à la population non-obèse. Il faut donc des concentrations sur le site d'effet plus importantes chez le patient obèse.

Une adaptation de dose ne devrait pas être basée sur la seule modification d'un paramètre pharmacocinétique et surtout pas uniquement sur les concentrations plasmatiques.

Impact de la liposolubilité ou de l'hydrosolubilité des médicaments : log (P) correspond au degré de lipophilie du médicament.

• Pour les aminosides (gentamicine, tobramycine...) qui sont des médicaments hydrophiles, il y a moins de distribution dans l'excès de graisse et donc Vd/Poids est diminué chez le patient obèse.

• Pour les médicaments très lipophiles (sulfentanil, diazoparn...) il y a une distribution importante dans l'excède graisse et donc Vd/Poids est augmenté chez le patient obèse.

Il existe des exceptions à cette règle :• Certains médicaments sont relativement lipophiles mais ne permettent pas d'observer une modification

du rapport Vd/Poids chez le patient obèse par exemple la caféine qui peut être utilisée comme médicament notamment comme analeptique respiratoire (stimulant) chez le bébé prématuré pour éviter les apnées.

• Il existe des médicaments très lipophiles mais pour lesquels on observe une diminution du rapport Vd/Poids chez le patient obèse. C'est le cas de la ciclosporine (immunosuppresseur), de l'atriacurium, de la digoxine (anti-arythmique).

Le caractère hydrophile/lipophile ne suffit donc pas à lui seul à déterminer le sens de modification de Vd.

b. Métabolisme

Il est peu affecté sauf en cas de stéato-hépatite (infiltration du tissu hépatique par les graisses) pouvant entraîner

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une modification du métabolisme avec notamment une induction de cytochromes P450 comme CYP2E1 qui métabolise les acides gras, les cétones et l'alcool à l'origine d'une augmentation du phénomène de conjugaison. En pratique, il y a peu d'impacts cliniques observables de ces modifications du métabolisme par l'obésité. Ce cytochrome est également impliqué dans la dégradation de certains anesthésiques halogénés (sevoflurane, halothane qui n'est plus utilisé chez l'Homme). Chez le patient obèse, il peut y avoir une dégradation accélérée et éventuellement une nécessité en aval d'augmenter les doses d'anesthésiques pour conserver un effet satisfaisant.Il n'y a pas d'impact clinique connu à l'heure actuelle de l'obésité sur les autres cytochromes.On peut observer une augmentation du phénomène de conjugaison (métabolisme de phase 2) chez le patient obèse. Ceci a été étudié pour des benzodiazépines (oxazepam, lorazepam) et pour le paracétamol.

c. Élimination

Les conséquences sont variables. Dans certains cas, on peut observer une augmentation de la demie-vie comme pour la vancomycine et dans d'autres une diminution de la demi-vie comme pour les carbamazépines.Les résultats sont contradictoires.Dans certaines études, on retrouve un débit de filtration glomérulaire identique chez les obèses et chez les non-obèses. Il peut être également augmenté (obésité morbide).L'obésité a un impact sur la fonction rénale, il faut donc correctement évaluer la fonction rénale chez le patient obèse lors de la prescription de médicament éliminés par voie rénale.La formule de Cockcroft et Gault ne peut pas être appliquée pour les patients obèses.On ne parvient pas à trouver de para mètre qui caractérise l'obésité : le poids , la masse maigre, le poids idéal... Aucun de ces paramètres n'est crédible pris isolément, ils ne sont pas informatifs seuls.On retient certaines hypothèses :

• les clairances rénale et hépatique sont augmentées chez l'obèse• la clairance ne dépend pas du poids de façon linéaire, il n'y a pas de facteur de proportionnalité directe• la clairance semble dépendre linéairement de la masse maigre.

Exemple : Ciprofloxacine (Ciflox®) est un antibiotique. Sur le graphe, on représente les concentrations plasmatiques de médicament chez un patient obèse et un non-obèse. On observe une augmentation de la concentration plasmatique chez le patient obèse.On pourrait donc en conclure qu'il y a un risque de surdosage chez l'obèse et qu'il faudrait adapter la dose sur le poids idéal du patient obèse et non sur le poids réel.En revanche, au niveau du site d’intérêt, on s'aperçoit qu'il y n'y aura pas de différence de concentration tissulaire entre les 2 populations lors d'une adaptation de posologie sur le poids.Ccl : Si on n'adaptait pas la posologie sur le poids, on aurait une diminution relative des concentrations tissulaires chez le patient obèse par rapport au patient non-obèse et un risque de sous-dosage donc d'inefficacité au site d'intérêt.

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d. Résumé : particularités pharmacocinétiques chez l'obèse

• Concernant l'absorption:◦ pas d'effet observé sur la voie orale◦ des effets sur les voies parentérales

• Concernant la distribution :◦ modification potentielle du volume de distribution◦ modification de la perfusion tissulaire◦ modification de la fixation protéique

• Concernant le métabolisme (en cas surtout de stéatose hépatique) :◦ modification du CYP2E1◦ modification de la conjugaison

• Concernant l'élimination (notamment par voie rénale) :◦ modification de la filtration glomérulaire◦ difficulté de calculer le débit de filtration glomérulaire◦ choix d'un paramètre d'obésité pour calculer correctement la posologie d'un patient obèse par rapport

à sa fonction rénale

VI.Pharmacocinétique et dénutrition a. Distribution

Elle est en théorie affectée puisqu'il y a une diminution de la masse grasse.En pratique, il faut une dénutrition sévère pour qu'il y ait un impact sur la distribution.Le problème du volume de distribution est le même que chez le patient obèse : (plus de graisse)

• les médicaments lipophiles ne vont pas se distribuer• les médicaments hydrophiles vont se distribuer dans tout l'organisme

Il y a un risque de surdosage chez le patient dénutri pour toutes les molécules qui ont un index thérapeutique étroit.La dénutrition sévère s'accompagne toujours d'une hypoalbuminémie et donc une augmentation de la forme libre des médicaments. Pour les médicaments qui sont très fixés aux protéines plasmatiques (à l'albumine), toute petite modification de la fixation sera susceptible d'entraîner un effet cliniquement observable.

b. Métabolisme

Il est peu affecté sauf en cas de dénutrition extrême ou lorsque l'on a une insuffisance hépato-cellulaire qui est associée.

VII. Pharmacocinétique et alcoolisme a. Absorption

L'alcool augmente les sécrétions gastriques et les sécrétions pancréatiques et donc augmentent l'acidité gastrique par diminution du pH de l'estomac (ou modification du pH intestinal plus généralement) et peut donc

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modifier l'absorption des médicaments.Ce phénomène se rencontre aussi en cas d'acidité gastrique qui entraîne des ulcères ce qui est très fréquent en réanimation.On a une modification de l'absorption des médicaments par voie orale :des anti-épileptiques comme la phénitoïne qui est principalement absorbée au niveau gastrique et au niveau duodénal peuvent avoir une absorption diminuée +++ en cas d'acidité gastrique. Il y a aussi l'agression directe des muqueuses par l'alcool avec une altération des muqueuses et une augmentation potentielle de l'absorption via les muqueuses.

b. Distribution

L'hypoprotidémie est secondaire à l'atteinte hépatique, il y a donc augmentation de la forme libre du médicament.

c. Métabolisme

L'alcool se comporte différemment dans le cas de l’alcoolisme aigu et de l'alcoolisme chronique :• dans l'alcoolisme aigu, l'alcool est plutôt un inhibiteur enzymatique• dans le cas de l'alcoolisme chronique, il se conduit comme un inducteur enzymatique

d. Élimination

Elle est peu affectée. En tout cas, il n'y a pas d'effet clinique observable.

VIII. Pharmacocinétique et réanimation

Chez un patient de réanimation, de nombreuses variations pharmacocinétiques sont observées avec une variation dans le temps très rapide de l'état du patient :on a donc une variation intra-individuelle très importante et parfois très rapide due à la pathologie elle-même mais aussi aux mesures de réanimation.On a en général une modification des volumes liquidiens avec une modification de répartition des liquides (brûlés). On a parfois des secteurs supplémentaires qui se créent avec des œdèmes par exemple.Il peut y avoir une défaillance d'organes liée ou pas à un état de choc, c'est une défaillance multiviscérale c'est-à-dire que tous les organes lâchent en même temps (insuffisances rénales, hépatique, cardiaque...). On combine dans ce cas-là de nombreuses modifications pharmacocinétiques potentielles.Les catécholamines, l'adrénaline, la noradrénaline sont souvent utilisées pour les patients de réanimation ce qui entraîne des modifications hémodynamiques :

• augmentation de la fréquence cardiaque• augmentation du volume d'éjection ventriculaire • vasoconstriction

ce qui entraîne une modification de la perfusion des organes en aval, une modification du métabolisme, de la pénétration tissulaire et de l'élimination rénale.

a. Le volume de distribution

On a parfois des phénomènes d'extravasation liquidienne dans le cas des sepsis, de l'insuffisance rénale, de l'insuffisance cardiaque. C'est le problème des œdèmes.

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Les volumes sont répartis différemment avec formation de secteurs différents. Les patients brûlés ne sont pas des patients « tout secs », il y a une répartition différente des volumes et du fait des manœuvres de réanimation chez les grands brûlés, il y a parfois des secteurs supplémentaires liquidiens qui se réent. On peut alors avoir une augmentation du volume de distribution.

b. La clairance

La clairance est en général augmentée mis à part les insuffisants rénaux.Par exemple, il existe un antibiotique qui voit sa clairance augmenter nettement chez les patients de réanimation par rapport aux patients « standards » du fait de phénomènes d'élimination supplémentaire avec une sécrétion tubulaire qui n'existe pas en temps normal.L'utilisation des agonistes adrénergiques entraîne une vasoconstriction et une augmentation de la fréquence cardiaque et par conséquent modifie la clairance des médicaments.

c. Pénétration tissulaire

On observe un défaut de pénétration tissulaire avec certains antibiotiques. Les concentrations plasmatiques sont ainsi parfois diminuées chez un patient de réanimation.

Problème de l'épuration extra-rénale : les patients de réanimation sont susceptibles d'être dialysés pour pallier les phénomènes de défaillance aiguë et dans ce cas ils peuvent l'être avec des mesures non conventionnelles, c'est-à-dire par une épuration extra-rénale continue. Parmi ces modes d'épuration extra-rénale continue, il y a des sous-modes particuliers qui représentent des adaptations aux différences de situation et de posologies des médicaments.

C. Facteurs pathologiques de variabilité pharmacodynamique (PD) I. Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale peut modifier l'effet des médicaments en dehors des modifications pharmacocinétiques qu'elle engendre.

• En cas d'insuffisance rénale, on a toujours une perturbation de l'équilibre hydro-électrolytique et notamment une augmentation de la kaliémie et donc la réponse à certains médicaments dont la digoxine (anti-arythmique) sera modifiée. Il y a également une modification de la calcémie. Pour éviter un surdosage on diminuera la posologie de la digoxine chez l'insuffisant rénal car ce médicament est

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principalement éliminé par cette voie.• La cimétidine est un anti-histaminique H2 utilisé pour diminuer l'acidité gastrique qui engendre un

excède troubles confusionnels chez l'insuffisant rénal.• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens entraînent une inhibition des cyclo-oxygénases et donc de la

synthèse des prostaglandines, il n'y a plus d'effet vasodilatateur et modulateur sur les vaisseaux au niveau rénal, ce qui est à l'origine d'une insuffisance rénale. Ils potentialisent donc l'insuffisance rénale chez le patient déjà atteints.

• Les médicaments uricosuriques anit-goutteux (maladie avec accumulation de cristaux d'acide urique au niveau des articulations qui est très douloureuse) favorisent l'élimination urinaire d'acide urique. Or, chez l'insuffisant rénal, du fait de la diminution du débit de filtration glomérulaire, l'acide urique est moins filtré et donc moins éliminé. Il y a donc une diminution de l'efficacité des uricosuriques car le substrat du médicament est moins présent dans les urines.

II. Insuffisance hépatique

En cas de cirrhose, il y a une diminution de la réponse à tous les diurétiques de l'anse de Henlé pour une même concentration sur le site d'action.

III. Insuffisance cardiaque

Toutes les pathologies cardiaques sont susceptibles de modifier la pharmacodynamie des médicaments.• En cas d'insuffisance cardiaque congestive, il y a une diminutions des effets des diurétiques de l'anse.• En cas d'allongement de l'espace QT, il y a une majoration du risque de survenue d'effets indésirables en

cas d'administration de médicaments qui allongent le QT. Les allongements congénitaux des espaces QT peuvent faire l'objet d'un allongement supplémentaire de cet espace QT qui peut conduire à des troubles du rythme ventriculaire.Parmi les anti-arythmiques, certains macrolides (antibiotiques comme l'érythromycine), certains neuroleptiques, certains anti-histaminiquesc sont susceptibles d'allonger l'espace QT et d'entraîner des troubles du rythme ventriculaire en cas d'allongement pré-existant.

IV. Insuffisance respiratoire

Elle constitue un facteur de variabilité important de l'effet de certains médicaments et notamment de tous les médicaments qui sont eux-mêmes dépresseurs respiratoires : tous les opiacés, les barbituriques (phénobarbital)...L'insuffisance respiratoire doit être prise en compte lors de l'administration de médicaments opiacés, il faudra en diminuer la posologie.De même, il y a une augmentation du risque d'acidose lactique avec certains médicaments notamment des antidiabétiques de la famille des biguanides : metformine (antidiabétique oral). Le risque d'acidose lactique se retrouve aussi dans les autres insuffisances d'organes pour les diabétiques de type 2.L'administration de médicament β-bloquant chez le patient asthmatique qui présente une bronchoconstriction : le récepteur β2 adrénergique est particulièrement présent sur les bronches et les agonistes β-adrénergiques en s'y fixant provoqueront une bronchodilatation. Les β-bloquants utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle vont bloquer les récepteurs β1 au niveau cardiaque mais ils peuvent aussi se fixer sur les récepteurs β2, ils faut choisir les médicaments qui ont la meilleure sélectivité, c'est-à-dire qui sont cardiosélectifs, pour éviter qu'il n'y ait de compétition entre les β-bloquants et les agonistes β-adrénergiques.Les patients obèses présentent une résistance à l'insuline ce qui pose problème car dans les diabètes de type 2,

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on a une forte proportion d'obèses qui en vieillissant devra être traité par de l'insuline, avec une moindre efficacité pharmacodynamique de l'insuline liée à l'obésité.

Toute situation pathologique est à prendre en compte pour la prescription des médicaments.

D'après Jules Renard : « Ecrire c'est une façon de parler sans être interrompu » alors pourquoi s'en priver...Un grand merci à tous ceux qui étaient en cours avec moi pour me soutenir : Mathias, Chloé, Ruben et Antonin.Dédicace à Thomas MARTINIQUAIS (on se refera des séances disney à 4h du mat'), Charlène FARABEUF (arrête d'angoisser l'espagnol raconte que de la merde surtout quand il est bourré), Valentin (le tombeur) QUI NE NOUS A PAS DIT LE THEME DE LA DESCENTE, Justine AUVERGNATE, Ruben allias RATEAU-MAN (C'est le rapport du matin, Tous les ragots, les potins, Pas d'échos incertains Il est vrai point par point Le rapport du matin !!), Jessica LA MATEUSE DE C**, Benjamin qui a plein de touches mais qui les touche pas toutes (macho comme c'est pas permis), Loïc et ses danses sexy, Jérémy GERBIDOR, à mes anciens co-tutés (F2 forever!) : Pierre MISTER W (on le fera un jour notre resto vietnamien...ou pas), Camille (tu n'échapperas pas à l'auvergnate) et Julien (Dr Sloane c'est trop glamour comme surnom),Claire (tu peux recommencer à m'envoyer des textos, j'ai ton numéro dans ma carte SIM), Antonin (Il pleure dans mon cœur Comme il pleut sur la ville ; Quelle est cette langueur Qui pénètre mon cœur ? Et non je ne fais pas que des pauses à la BU...il m'arrive de m’asseoir), Mathias (il faut qu'on se refasse un SUBWAY tranquillement), Chloé et Mathilde mes co-tutrices adorées, Marion et sa magnifique coiffure en gym danse, Ludo, Lisa (merci de m'avoir ouvert la porte du bungalow à 8h30...mieux vaut tard que jamais), Fanny (et sa pina colada), Laurene (la prochaine soirée que j'organise tu es obligée de venir et Eleonore aussi), Jessica (parce que ta dédicace m'a inspirée et sans oublier que LE PATE C'EST LA VIE), Yonathan (parce qu'il répond aux textos de mes tutés à ma place) Magali, Pauline, Nayan, Flo, Matthieu (mes compagnons de bungalow) et toutes les personnes du CCM (vous êtes trop nombreux je peux pas tous vous citer mais l'intention y est).Et puis une petite dédicace à toi qui a eu la patience de lire tout ce que j'ai écrit ;)Et surtout vive l'ALASKAR meilleur bus (4 bouteilles de champagne!!!), j'ai passé une semaine géniale avec vous tous <3 <3

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA REPONSE AUX …©o-BMCTTM-CORRI… · I. Insuffisance rénale II....

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