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Contaminants émergents Liaison avec les récepteurs aux œstrogènes : exemples pour différentes classes de substances Elena GOMEZ UMR HYDROSCIENCES Département Sciences de l’Environnement et Santé Publique Faculté de Pharmacie Université de Montpellier 1
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Contaminants émergents
Liaison avec les récepteurs aux œstrogènes :
exemples pour différentes classes de substances
Elena GOMEZUMR HYDROSCIENCES
Département Sciences de l’Environnement et Santé PubliqueFaculté de Pharmacie
Université de Montpellier 1
perturbateurs endocriniens, disrupteurs endocriniens,modulateurs endocriniens, œstrogénomimétiques ouxénœstrogènes (Endocrine disrupters (ors),endocrine modulators, EDC’s)
Les perturbateurs endocriniens
DEFINITION: substances chimiques d'origine naturelle ouartificielle qui peuvent interférer avec la synthèse, lestockage, le transport (dans l'organisme), le métabolisme, lafixation, l'action ou l'élimination des hormones naturelles.Elles sont susceptibles de modifier le fonctionnement d'unepartie du système endocrinien et de provoquer desconséquences sur la reproduction et le comportement.Les effets peuvent également se manifester sur ladescendance de sujets exposés.
Risques liés aux perturbateurs endocriniensenvironnementaux chez l’homme
• Altérations des fonctions de reproduction : baisse de laqualité du sperme
• Malformations du système reproducteur : cryptorchidie(malposition testiculaire), hypospadias (malformation del'uretère)
• Inversement du " sex-ratio "
• Altération du système immunitaire
• Augmentation de fréquence de certaines tumeurs : cancerstesticulaires ou du sein, endométriose
• Perturbation de la fonction thyroïdienne.
Risques liés auxxénœstrogènes environnementaux
chez l’animal
- féminisation des mâles- développement incomplet des organes génitaux- production anormale de protéines par les mâles- endométriose- anomalies du développement
Description des effets chez l’homme
Cas prouvés de relation causale entre exposition à une substancespécifique et effets néfastes sur la santé humaine via un mécanismede perturbation endocrinienne
• Diéthylstilbestrol• pesticides (riz contaminé par du DBCP)
Description des effets œstrogéniques pourl’environnement
Bisphenols Dodds & Lawson (1936)Genisteine Bradbury & White (1954)Methoxychlore Tullner (1961)DDT Bitman et al. (1968)PCBs Bitman & Cecil (1970)
…
Modes d’action des xénœstrogènes
Classement selon leur mode d’action- œstrogéno-mimétiques- antiœstrogènes- modificateurs de la synthèse et/ou le métabolisme des hormones
Persistance, synergie, antagonisme
MMééthodes de dthodes de déétection des tection des œœstrogstrogèènesnesenvironnementauxenvironnementaux
�� MMééthodes thodes in vivoin vivoTest utTest utéérin chez la sourisrin chez la sourisSynthSynthèèse de vitellogse de vitellogéénine chez le poissonnine chez le poisson
�� MMééthodes thodes in vitroin vitroBiochimiquesBiochimiques
EnzymatiquesEnzymatiquesLiaison du ligand au rLiaison du ligand au réécepteurcepteurLiaison dLiaison d’’un coactivateurun coactivateur
CellulairesCellulairesProlifProliféération cellulaireration cellulaireExpression de gExpression de gèènes naturelsnes naturelsExpression de gExpression de gèènes rapporteursnes rapporteurs
Ligands
Récepteurs desœstrogènes a
endogènes
Lignée cellulaire bioluminescenteMELN
Noyau d’une celluleMCF-7(cancer du sein)
Gène rapporteur intégré dansle génome
ββββ globine Luc SV40 NéoERE
+ / - transcription
ERαααα
ERαααα
INSERM U 540
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
Reporter cell lines stably transfected with estrogen receptors (hER)
METHODES
Cellules MCF-7 (ERα endogène) transfection stable avec luciférase- Lignée MELN
Cellules HeLa (ER-) transfection stable avec ERE-luciferase- Lignée HELN
Cellules HELN transfection stable avec Erα ou ERβ- Lignée HELN-hERα- Lignée HELN-hERβ
Origine des substances à effet œstrogénique
Naturelle- origine animale- origine végétale (phytoestrogènes)
Synthétique- hormones de synthèse- autres:
industrieagriculturebiens de consommation
Substances à effet œstrogénique
Hormones naturelles
Substances à effet œstrogéniqueHormones naturelles
0
20
40
60
80
100
120
1E-13 1E-12 1E-11 1E-10 1E-09 1E-08 1E-07
estradiol
estriol
estrone
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Substances à effet œstrogéniqueHormones naturelles
0
20
40
60
80
100
120
1E-13 1E-12 1E-11 1E-10 1E-09 1E-08 1E-07
estradiol
a-zéaralanol
génistéine
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Substances à effet œstrogéniqueHormones de synthèse
0
20
40
60
80
100
120
1E-13 1E-12 1E-11 1E-10 1E-09 1E-08 1E-07
éthynylestradiol
estradiol
estriol
estrone
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Substances à effet œstrogéniqueAgents tensioactifs
0
20
40
60
80
100
120
1E-13 1E-12 1E-11 1E-10 1E-09 1E-08 1E-07 1E-06 1E-05
estradiol
octylphénol
NPm
4nNP
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Substances à effet œstrogéniquePesticides
0
20
40
60
80
100
120
1E-13 1E-12 1E-11 1E-10 1E-09 1E-08 1E-07 1E-06 1E-05
estradiol
2.4' DDE
4.4' DDE
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Conservateurs (parabens)p-hydroxybenzoic acid PHBAmethyl- p-hydroxybenzoate PHBA-Meethyl- p-hydroxybenzoate PHBA-Etpropyl- p-hydroxybenzoate PHBA-Prbutyl- p-hydroxybenzoate PHBA-Bu
Écrans UVoctyl-methoxycinnamate OMCHomosalate HMSoctyl-dimethyl-PABA OD-PABA4-methyl-benzylidenecamphor 4-MBCBenzophenone-3 Bp-3
OH
O
O
O
ON
O
O OH
O
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
Parfums (muscs)
musc cétone MK
musc moskene MM
Galaxolide HHCB
Celestolide ADBI
Cashmeran DPMI
NO2O2N
O
O2N
NO2
O
O
O
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
0
20
40
60
80
100
1,E-07 1,E-06 1,E-05
PHBA
PHBA-Me
PHBA-Et
PHBA-Pr
PHBA-Bu
Conservateurs (parabens) – récepteur a%
tran
sact
ivat
ion
Concentration M
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
0
20
40
60
80
100
1,E-07 1,E-06 1,E-05
PHBA
PHBA-Me
PHBA-Et
PHBA-Pr
PHBA-Bu
Conservateurs (parabens) – récepteur ß%
tran
sact
ivat
ion
Concentration M
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
Écrans UV – récepteur α
0
20
40
60
80
100
1,E-07 1,E-06 1,E-05
OMC
HMS
OD-PABA
4-MBC
Bp-3
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
Écrans UV – récepteur ß
0
20
40
60
80
100
1,E-07 1,E-06 1,E-05
OMC
HMS
OD-PABA
4-MBC
Bp-3
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
Parfums – récepteur α
0
20
40
60
80
100
1,E-07 1,E-06 1,E-05
MM
MK
HHCB
ADBI
DPMI
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Substances présentes dans les formulationsde cosmétiques
Parfums – récepteur ß
0
20
40
60
80
100
1,E-07 1,E-06 1,E-05
MM
MK
HHCB
ADBI
DPMI
% tr
ansa
ctiv
atio
n
Concentration M
Les perturbateurs endocriniens
Questions
• Quelles classes de substances chimiques peuvent affecter lesystème endocrinien? QUI
• Quelle intensité d’exposition à ces substances chimiques estsuffisante pour provoquer des effets nocifs? CONCENTRATION
• Comment les humains et la faune sont-ils exposés? TEMPS
• Quels sont les effets combinés de l’exposition à de multiplesperturbateurs endocriniens? MELANGES
• Quels sont les effets actuellement exercés sur les humains et lafaune qui sont exposés à ces substances?
• Quelle est l’étendue de la contamination environnementaleprovoquée par ces substances actives?
• Quelle est la part des- hormones naturelles d’origine animale ou humaine- hormones synthétiques- substances chimiques actives (agonistes et antagonistes)
dans cette contamination?
• Comment les perturbateurs endocriniens peuvent-ils influencer lafertilité ou la différenciation sexuelle au point de provoquer unimpact négatif sur l’homme, les espèces ou les écosystèmes?
Les perturbateurs endocriniens
Questions
Les perturbateurs endocriniens
Conclusion
La perturbation du système endocrinien constitue unmécanisme, et non un seul effet (toxicologique)
Il apparaît plus adapté de s’intéresser au développement et à lacroissance au cours des stades biologiques critiques plutôt quesur les mécanismes tels que les réactions obtenues par liaisonavec un récepteur mais…
Références
Ashby J, Tinwell H, Odum J, Lefevre P. (2004). Natural variability and the influence ofconcurrent control values on the detection and interpretation of low-dose or weak endocrinetoxicities. Environ Health Perspect 112, 847-853.Balaguer P., Fenet H., Georget V., Comunale F., Térouanne B., Gilbin R., Gomez E.,Boussioux A.M., Sultan C., Pons M., Nicolas J.C., Casellas C. (2000) Reporter cell lines tomonitor (anti)steroid activity in environmental samples. Ecotoxicology 9, 105-114.Darbre PD, Aljarrah A, Miller WR, Coldham NG, Sauer MJ, Pope GS. (2004). Concentrationsof parabens in human breast tumours. J. Appl. Toxicol. 24, 5-13.Gomez E, Pillon A, Fenet H, Rosain D, Duchesne MJ, Nicolas JC, Balaguer P, Casellas C.Estrogenic activity of cosmetic components in reporter cell lines: parabens, UV screens andmusks. J. Toxicol. Environ. Health., sous presse.Harvey P, Darbre P (2004). Endocrine disrupters and human health: could oestrogenicchemicals in body care cosmetics adversely affect breast cancer incidence in women? A reviewof evidence and call for further research. J. Appl. Toxicol. 24, 167–176.Schlumpf M, Cotton B, Conscience M, Haller V, Steinmann B, Lichtensteiger W (2001) Invitro and in vivo estrogenicity of UV screens. Environ. Health Perspect. 109, 239-244.Tinwell H, Lefevre PA, Moffat GJ, Burns A, Odum J, Spurway TD, Orphanides G, Ashby J.(2002). Confirmation of uterotrophic activity of 3-(4-methylbenzylidine)camphor in theimmature rat. Environ Health Perspect 110, 533-536.
