Evolution de la Recherche Clinique

Pr Joëlle MICALLEF Centre d’Investigation Clinique – Centre de Pharmacologie Clinique &

d’Evaluations Thérapeutiques, Service de Pharmacologie Médicale et Clinique UMR INSERM 1106 Institut des Neurosciences des Systèmes

Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille

Technologies de santé : utilisation pertinente des objets connectés en recherche clinique

Demandes d’études post-inscription, suivi des patients en vie réelle et bases de données : réconciliation autour de nouvelles méthodologies

Médico-économie : parcours de soins : définition, pour qui ? Utilité et perspectives

Quels enjeux et valorisation pour les collections biologiques humaines à visée scientifique et leurs données associées et quelles conséquences pour le patient ?

Renforcement de la place du patient dans les évaluations par les autorités de santé : modalités de prise en compte du point de vue des patients dans l’évaluation des technologies de santé

Utilisation pertinente des objets connectés en recherche clinique

Table Ronde 2017 Technologies de Santé

Jean François DHAINAUT

Objets connectés: Process integrés centrés patient

Traitement info (algos, IA)

Données cliniques

Closed loop

Patient OC / Capteurs d’environnement

OC (DM ou non) / Biocapteurs : -Paramètres physiologiques -Mesures biologiques -Imagerie

Systèmes d’information, cloud : biologie, génomique, imagerie

Smartphone/tablettes Saisie des informations patient Echange d’informations Identification Localisation Datation

Aide à la décision patients / investigateurs / personnel RC OC (DM only) / Actuateurs : délivrance de médicaments, stimulateurs,...

Technologies de santé : utilisation pertinente des objets connectés en recherche clinique

Demandes d’études post-inscription, suivi des patients en vie réelle et bases de données : réconciliation autour de nouvelles méthodologies

Médico-économie : parcours de soins : définition, pour qui ? Utilité et perspectives

Quels enjeux et valorisation pour les collections biologiques humaines à visée scientifique et leurs données associées et quelles conséquences pour le patient ?

Renforcement de la place du patient dans les évaluations par les autorités de santé : modalités de prise en compte du point de vue des patients dans l’évaluation des technologies de santé

TR N°1 : INFORMATION DU PUBLIC SUR LES ESSAIS CLINIQUES ET LA RECHERCHE TR N°2 : EVALUATION DES MEDICAMENTS APRES LA COMMERCIALISATION : EFFICACITE REELLE, POPULATION EXPOSEE ET IMPACT SUR LA SANTE PUBLIQUE TR N°3 PREVENTION DU RISQUE MEDICAMENTEUX : IDENTIFICATION ET COMMUNICATION TR N°4 : HEMATO-CANCEROLOGIE PEDIATRIQUE TR N°5 METHODOLOGIE DE L’EVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ LA FEMME ENCEINTE TR N°6 CRITERES SUBJECTIF D’EVALUATION D’EFFICACITE DES MEDICAMENTS TR N°7 : ETUDES DE PHARMACOGENETIQUE ET PHARMACOGENOMIE : EVOLUTION ACTUELLE, METHODOLOGIE ET PLACE DANS LE DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS

Inscription journée nationale via : http://www.ateliersdegiens.org/

Seules des études bien conduites peuvent donner l’assurance d’une pratique médicale scientifique exempte de toute critique : -Basée sur des Faits (donc nécessité d’une démonstration +++) -Et non sur des impressions…

L’ESSAI CLINIQUE AUJOURD’HUI….

Médecine

Factuelle

(Evidence-based medicine)

« Médecine dont les

pratiques sont

directement inspirées

des faits scientifiques

d’interprétation

indiscutable »

Médecine & Recherche clinique ?

Déclaration d’Helsinki de l’Association

Médicale Mondiale 1. " La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l'être humain. "

2. "Les progrès de la médecine sont fondés sur des recherches qui, in fine, peuvent imposer de recourir à l'expérimentation humaine."

3. " L'objectif essentiel de la recherche médicale sur des sujets humains doit être :

– la compréhension des causes et des mécanismes des maladies.

– l'amélioration des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention, les plus éprouvées, qui doivent constamment être remises en question par des recherches portant sur leur efficacité, leur efficience et leur accessibilité.

La recherche clinique Historiquement : la personne couchée

Etudes faites « sur » ou « à l’aide de » personnes saines

ou malades pour mieux comprendre, dépister et traiter

des maladies dans des contextes différents :

- populations

- système de soins

- lieux de travail

Pr Joël Ménard, Rennes, 4 février 2014

« L'intrication des actes de soin et des actes de recherche est

devenue une caractéristique majeure de la médecine scientifique »

1. Elle devrait être revendiquée avec fierté.

2. Une médecine qui fait de la recherche est une médecine qui remet en question ses préceptes, qui corrige ses erreurs, qui progresse.

3. Une bonne recherche ne suffit pas à faire des soins de qualité, mais elle y contribue.

4. Un établissement de soins qui fait de la recherche est, au moins, un établissement qui maintient la compétence de ses praticiens au plus haut niveau

Comité Consultatif National d’Ethique, Avis N°58 - 12 juin 1998

Le Conseil Scientifique de l’INSERM 1969 :

le rapport Mathé sur la recherche clinique

• « Au niveau de l’Inserm, il serait souhaitable de multiplier les centres de recherche clinique disposant d’un petit nombre de lits et de personnel technique.

• Des économies importantes pourraient être réalisées à l’hôpital si les expertises étaient conduites par un personnel formé.

• Les problèmes sont la qualité médiocre des travaux exécutés dans la majorité des centres et l’attrait qu’exerce la recherche fondamentale.

• La nécessité d’une définition de la recherche clinique et de son caractère multidisciplinaire. »

Pr Joël Ménard, Rennes, 4 février 2014

Les dénominations diverses de la recherche clinique

Recherche clinique

Investigation clinique

Médecine d’investigation

Recherche tournée vers le malade

Recherche clinique translationnelle

Médecine (ou recherche) translationnelle

Médecine moléculaire

Médecine personnalisée

Médecine de précision

Rennes, 4 février 2014

10 000 molécules

identifiées

100 molécules

testées

10 candidats

médicaments

1 médicament

Phase de

recherche

Phase de

test Phase de

développement Phase de commercialisation

Isolement de

la molécule

Isolement de la

molécule Études cliniques I, II & III

AMM,

Transparence, Prix Pharmacovigilance,

phases cliniques IV

5 ans 5 ans 15 ans 20 ans 0

10 ans de R&D

Dépôt du brevet

2 à 3 ans

de procédures

administratives

CCP*

max. 5 ans

Expiration

du brevet

(*) CCP : Certificat Complémentaire de Protection

10 ans

Inventer la meilleure molécule… ou la (re) trouver

Ou bien la (re) trouver

Dans les bases de données de l’industriel • Selon la formule chimique • Selon le mécanisme d’action Une molécule déjà sur le marché • Dans la même indication : générique • Dans une nouvelle indication ….

Repositionnement de médicament…

USAGE REPETE DE KETAMINE : Complications cliniques vésicales et néphrologiques graves

Cystite interstitielle : dysurie, mictions fréquentes, douleur supra-pubienne,

hématurie,…

Diminution de la capacité vésicale avec lésions érythémateuses similaire au

carcinome in situ

Sténose bilatérale des uretères

Rétention urinaire chronique

Hydronéphrose, Insuffisance rénale

Nécrose papillaire Gully et al, Nephrologie 2017

Jhang et al, Neurourology & urodynamics 2017

Rasion et al, BMJ, 2015

Smith et al, Pain Physician 2015

Skeldon et al Nature review, 2014

Cheung, J Med Toxicology 2012

Wood et al, B J urology 2011,

Nomiya et al, Int J urology, 2011

Huang et al, Kidney international, 2011

CYTOPLASTIE, CYSTECTOMIE AVEC DERIVATION DES URETERES

Douleurs épigastriques, Dilatation biliaire, kystes du cholédoque

Cholangite sclérosante et ses complications (cirrhose biliaire et insuffisance hépatique…) : primaire ou secondaire

Augmentation des transaminases

Bevan et al, Frontline gastroenterology 2017

Hewitt et al, Case report 2017

Turkish et al, Hepatology 2017

Wong et al, Clin Gastroent Hepatol, 2014

Yu et al, Abdominal Imaging, 2014,

Lui et al, Hong Kong Med J. 2014

Kalkan et al, Human & Experimental Toxciology, 2013

Noppers et al, Pain 2011

Seto et al, Am J Gastroenterology 2011

Aarts et a, Pain 2011

Wong et al, Hong Kong 2009

USAGE REPETE DE KETAMINE : Complications cliniques biliaires et hépatiques graves

PLAUSIBILITE BIOLOGIQUE

Foie : Dégénerescence mitochondriale, vacuolisation intracytoplasmique, apoptose…. Biliaire : effet sur la musculature lisse, sphincter d’Oddi,…

Une nouvelle voie dans l’approche pharmacologique du traitement de la dépression

Micallef J , ateliers de Giens 2015

Régénération tissulaire et tissu

adipeux

Centrifugation

Digestion enzymatique

Concentration

Fraction vasculaire stromale « Cellules issues du stroma

du tissu adipeux »

EFFET TROPHIQUE Fraction Vasculaire Stromale

Les organisations - les structurations- les acteurs

Les CHU ou les Chu ?

• Tous les acteurs pour la recherche clinique

• Plateau technique et… l’expertise qui va avec – Imagerie

– Biologie automatisée (« basique »)

– Biologie spécialisée

– ….

• Sécurité+++

• La combinaison du Soins et de la Recherche : – Son excellence…

– Une équation difficile dans le quotidien (modèle d’organisation, modèle économique,…)

Les CIC

Bichat

Henri Mondor (94 Créteil)

Pitié- Salpêtrière

Necker Enfants Malades HEGP

Robert Debré

Saint-Louis

Paris Est

HEGP

Les 15-20

Cochin Pasteur

IGR/Curie (Villejuif/Paris)

Garches

CIC-P (27)

CIC-EC (9)

CIC-IT (8)

CIC-BT (10)

Lille

Rennes

Nantes Tours

Nancy

Strasbourg

Lyon

Montpellier Marseille

Bordeaux

Toulouse

Grenoble

Rouen

Dijon

Brest

Clermont-Ferrand

Besançon

Poitiers

Limoges

Saint-Etienne

CIC plurimodumaires réunis en une entité

Modules de CIC

Saint-Pierre

Ile de la Réunion

Cayenne

Pointe-à-Pitre

Fort-de-France

Il existe 54 modules de CIC en 2012, regroupés dans 41 CIC « multimodulaires répartis dans 21 sites hospitalo-

universitaires

Les organisations - les structurations- les acteurs

- CHU ou Chu ? - CIC

- Patients - Les 3 B

Les patients-acteurs et encore plus !

Les 3 B : Des Bras…des Bras…et encore des Bras

Recherche clinique & Maladies rares

Le réglementaire

Une (r)évolution…sous la contrainte

Des restrictions budgétaires

• PHRC nationaux, interrégionaux

• AO hopitaux, AO société savantes…

Plusieurs sources de financement…

Se tourner vers l’Europe, pas seul (FCRIN, ECRIN,…..) si une chance de gagner

Le Risque…

essai clinique de phase 1 en Angleterre

essai clinique de phase 1 en France (Rennes)

Et la « couv Médiatique »… un Os à ronger…..et les effets collatéraux négatifs sur les

essais cliniques en France….

Mais il faut rentrer dans les cases…

☐ Est ce que l’innovation est guidelines-compatible ?

Est ce que le protocole coche les cases ?

Des recommandations pour les essais cliniques

Des cibles identifiées

Est ce que l’Investigateur idéal existe ?

Est ce que l’investigateur coche les cases ?

2000

300

45

20

10

5

3

2000 (Points SIGAPS)

300 (nombre de publications)

45 (Score H)

20 (Rang A)

10 (Rang B)

5 (Projets européens)

3 (Brevets)

2000

300

45

20

10

5

3

2 000 (nombre de visites)

300 (nombre de patients)

45 (nombre de lits)

20 (Nombre d’études en cours)

10 (IDE + TEC)

5 (Praticiens Attachés-co investigateurs)

3 (Internes)

Et il faut cocher les autres cases ….on est bien peu de choses sans la technique…

Ses performances passées au crible….

Garder le Cap

Promoteur - Investigateur

Investigateur Principal

et ses patients Investigateurs associés

Infirmières

Autres professionnels

de santé : Technicien

laboratoire ou EEG,

Psychologue, le kiné

Infirmières

Pharmacien :

circuit des unités

Thérapeutiques

Examens paracliniques :

TDM, IRM, EMG, bilan

cardiovasculaire

Gestion des Prélèvements

biologiques : Kits,

centrifugation, stockage,

congélation, envoi

Evènements indésirables

Association de Patient

Comité indépendant de surveillance

Attaché de Recherche Clinique

INVESTIGATEUR & PROMOTEUR = CHEF(s) d’ORCHESTRE DE

L’EQUIPE IMPLIQUEE DANS L’ESSAI CLINIQUE

le Malade

Visite de sélection

examens,

Prise de sang, EMG,

force musculaire, temps

de marche, EAV, QDV..

Infirmières

Visite à 1 mois

de traitement :examens,

Prise de sang, EMG, force musculaire,

temps de marche, EAV, QDV, UT

Visite à 3 mois:

examens, Prise de

sang, force

musculaire, temps de

marche, EAV, QDV,

biopsie cutanée, UT

Visite à 6 mois

:examens, Prise de

sang, force

musculaire, temps de

marche, EAV, QDV,

biopsie cutanée, UT

Visite à 9 mois :examens,

Prise de sang, force

musculaire, temps de

marche, EAV, QDV, UT

Visite de

Suivi :

examens, Prise de sang

Visite d’inclusion : examens, Prise de sang, EMG, force

musculaire, temps de marche, EAV, QDV. UT

Visite à 12 mois : examens, Prise de

sang, force musculaire, temps de

marche, EAV, QDV, biopsie cutanée, UT

Visite

à 16 mois :examens, Prise de sang, force

musculaire, temps de marche, EAV, QDV,, UT

INVESTIGATEUR & PROMOTEUR = STOCKAGE-

CENTRALISATION-IDENTIFICATION- SECURISATION de toutes les données de l’étude

Conclusion

• La recherche clinique est un art difficile requérant un niveau important et élevé de professionnalisme

• Complexification et niveau d’exigence croissante des études de recherche clinique avec le Respect du Cahier des charges (procédures justifiées…sans excès sur ce qui est inutile)

• Une intégration des réponses aux questions pendant les études est tout aussi importante que la réflexion qui a eu lieu avant et après les résultats complets (le bon sens médical)