Evaluation tolérance/efficacité par molécules

- l’exemple de l’abacavir comme modèle -

Assemblée Générale des Investigateurs AG EPF 2013

1

EPF largement impliqué et moteur dans les travaux sur la tolérance +++• Dysfonction mitochondriale et AZT (Blanche Lancet 1999)• Hématopoièse et AZT (Le Chenadec AIDS 2003)• Cancer et DDI in utero ( Benhammou AIDS 2003)• Dysfonction surrénalienne et LPV/r en prophylaxie post-natale (Simon JAMA 2011)• Prématurité et inhibiteurs de protéase boostés (Sibiude CID 2012)• Malformations cardiaques et AZT (Sibiude, CROI 2013 soumis au JAMA)• Malformation neurologiques et efavirenz (Sibiude, CROI 2013 soumis au JAMA)

Demande des industriels d’études de phase IV par molécules MITOC : consortium d’industriels pour une étude européeenne sur AZT et pathologie

neurologique d’origine mitochondriale Roche / IATECT évaluer le risque du Viracept contaminé ? collaboration

européenne 2007 (rassurante) non publiée Abbott Tolérance la prophylaxie post-natale au « Kaletra » rapport remis en 2012

(contrat avec l’ANRS) ViivHealthcare évaluation de la tolérance de l’abacavir pendan la grossesse (contrat

avec l’ANRS signé en 2011) GSK – idem pour Atazanavir : projet non concrétisé…

2

Petit historique …

3

Evaluation de la tolérance de l’Abacavir - soutien ViiVHealthcare

 Objectifs

1°) Décrire la fréquence et les facteurs associés à l’administration de l’Abacavir pendant la grossesse

Ensemble des cohortes ANRS EPF CO1/CO11

2°) Comparer la tolérance clinique et biologique au sein d’un sous-échantillon de patientes exposées et non exposées à l’Abacavir, - pendant la grossesse- à l’issue de grossesse- chez les nouveau-nés non infectés par le VIH

cohorte ANRS EPF CO1

Evolution de la diffusion de l’Abacavir ente 2000 et 2010

5

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 20100.0%

2.0%

4.0%

6.0%

8.0%

10.0%

12.0%

14.0%

16.0%

18.0%

20.0%

Abacavir  N % (n) pSous traitement au moment de la conception

Oui (3897) 24,0 (935) <0.01Non (5742) 3,4 (197)

Terme à l'initiation des ARVAvant conception (3843) 24,1 (928) <0.01<19 (1498) 7,4 (111)[20-28[ (2254) 2,5 (57)> 28 (1990) 1,5 (29)

Sélection de la population d’étude

4

EPF 1985-2011 N = 17307 grossesses (17 698 enfants)

CO11 2005-2010N = 1366

EPF 2000-2010 N = 10173 grossesse

traitées par abacavirN = 315

EPF <2005N = 4491

CO11 2005-2010N = 4444

traitées par abacavirN = 676

traitées par abacavirN = 167

« Exposé»  à l’abacavirN =610

«Non exposé» à l’abacavir N =1197

1 à 3 sujets non exposés pour 1 sujet exposéappariés sur site, période,

terme de début de traitement

66 exclus car non appariés

« Exposé»  à l’abacavirDès le début G

N =470

«Non exposé» à l’abacavirDès le début G

N =883

6

Aba - Aba +% % p

Type prem sequence1 NRTI 0,2   0 <0,011 NRTI 1,4   0,93 NRTI 1,6   30,4IP + NRTI 63,3   55,5NNRTI + NRTI 31,1   10,2IP+NNRTI + NRTI 1,5   1,9Autres 0,9   1,1

Dernière mesure CD4[0 - 200[ 6,5   5,6 0.81[200 - 350[ 20,7   22,6[350 - 500[ 31,1   30,5[500 - [ 41,8   41,3

Dernière mesure CV      [0 - 500[ 97,6   95,9 0,14[500 - 10000[ 1,8   2,6[10000 - [ 0,6   1,5

Aba - Aba +% % p

Année05-06 30,5   28,3 0,707-08 36,2   3709-10 33,3   34,7

Age maternel[ - 24] 2,6   4,3 <0,01[25-34] 54   44,7[35 - [ 43,4   51,1

Origine géo      France métro 15,9   15,5 0.58Afr sub-sahar 74,9   73,6Autre 9,2   10,9

Parité      Multipare 77,1   76 0.62

Prem cons mater      [0 - 13] 54,8   57,8 0.58[14 - 27] 39,8   37,1[28 - [ 5,4   5,1

Caractéristiques en début de grossesse associées à l’exposition à l’abacavir

Evolution des paramètres hématologiques en cours de grossesse

7

ABA- ABA+ Med IQR Med IQR p

Leucocytes

Trimestre 1 5300 (4380 - 6600)   5770(4490 - 6900) 0,04

Trimestre 2 6155 (5000 - 7600)   6000(4990 - 7540) 0,47

Trimestre3 6670 (5350 - 8100)   6790(5400 - 8300) 0,09

Accouchement 7180 (5700 - 9100)   7665(5700 - 9600) 0,05

Neutrophiles

Trimestre 1 3098 (2265 - 4160)   3334(2360 - 4550) 0,01

Trimestre 2 3941 (3064 - 5220)   3874(2945 - 4830) 0,22

Trimestre3 4350 (3310 - 5623)   4370(3480 - 5776) 0,13

Accouchement 4730 (3390 - 6600)   5171(3584 - 7110) 0,01

HémoglobineTrimestre 1 11,7 (11.0 - 12.4)   11,9

(11.1 - 12.6) 0,11

Trimestre 2 11,1 (10.3 - 11.7)   11,1(10.4 - 11.9) 0,34

Trimestre3 11,2 (10.4 - 12.0)   11,1(10.4 - 11.9) 0,48

Accouchement 11,0 (10.0 - 12.0)   10,9 (9.8 - 11.8) 0,04

VGMTrimestre 1 93 (86 - 100)   91 (84 - 98) 0,24Trimestre 2 94 (87 - 103)   92 (86 - 97) 0,02Trimestre3 97 (88 - 106)   92 (85 - 99) <0,001Accouchement 98 (89 - 107)   93 (86 - 100) <,0001

PlaquettesTrimestre 1 231 (194 - 272)   230 (195 - 271) 0,72Trimestre 2 231 (194 - 271)   230 (189 - 270) 0,10Trimestre3 210 (176 - 253)   204 (169 - 254) 0,46Accouchement 214 (171 - 259)   212 (169 - 263) 0,88

Evolution des paramètres biochimiques en cours de grossesse

8

ABA- ABA+ N Med IQR N Med IQR p

SGOT

Trimestre 1 363 22 (18 - 26)   207 20 (17 - 25) 0,00Trimestre 2 394 20 (17 - 25)   208 20 (16 - 24) 0,37Trimestre3 693 22 (19 - 28)   372 21 (17 - 28) 0,01Accouchement 690 30 (23 - 40)   370 27 (22 - 37) 0,01

SGPTTrimestre 1 363 16 (12 - 23)   207 15 (11 - 24) 0,31Trimestre 2 393 13 (11 - 19)   208 13 (10 - 18) 0,37Trimestre3 692 14 (10 - 21)   370 14 (10 - 21) 0,12Accouchement 691 17 (12 - 29)   368 16 (11 - 26) 0,10

CréatinineTrimestre 1 346 56 (50 - 64)   199 57 (49 - 64) 0,38Trimestre 2 371 52 (46 - 60)   193 53 (47 - 60) 0,69Trimestre3 661 53 (46 - 61)   348 54 (47 - 62) 0,49Accouchement 673 58 (51 - 67)   362 58 (52 - 66) 0,91

LipaseTrimestre 1 211 28 (20 - 38)   119 26 (18 - 35) 0,33Trimestre 2 268 29 (21 - 40)   133 25 (18 - 36) 0,08Trimestre3 415 30 (20 - 42)   219 28 (20 - 37) 0,02Accouchement 588 25 (18 - 37)   313 24 (18 - 34) 0,00

LactatesTrimestre 1 117 1 (1 - 1)   75 1 (1 - 1) 0,06Trimestre 2 193 1 (1 - 1)   100 1 (1 - 1) 0,80Trimestre3 286 1 (1 - 1)   163 1 (1 - 2) 0,18Accouchement 448 1 (1 - 2)   247 1 (1 - 2) 0,04

Caractéristiques à l’issue associées à l’exposition à l’abacavir

9

Aba - Aba +% % p

Issue de grossesseMort-né 1,5 1 0.66naissante vivante 97,3 97,9ITG 0,8 1Fausses-couches 0,3 0,2

SEXE 0.81Garçons 48,8 48,1Filles 51,3 51,9

SFA Non 92,5 93,8 0,40Oui 7,5 6,3

APGAR 1 M[0 - 3] 0,8 0,6 0,87[4 - 7] 3,7 3,2[8 - 10] 95,5 96,1

Aba - Aba +% % p

Mode d'accouchV. B. 47   46,6 0.33C. URG. 22,6   19,7C. PROG. 30,4   33,7

Terme à l'accouchement < 32 5,7   4,9 0.1232-26 12,8   9,4>= 37 81,5   85,7

Perfusion Zidovudine Per partum   46,6Non 2,8   19,7 0.80Oui 97,2   33,7

Evolution du poids et de la taille des enfants de la naissance à 2 ans

10

Poids

Taille

Exposés

Non exposés

Evolution du VGM et de l’hémoglobine de la naissance à 2 ans

11

Exposés

Non exposés

ABA- ABA+ Med IQR Med IQR p

Naissance

Hémoglobine 15,7 (13.9 - 17.3)  15,9 (14.4 - 17.8) 0,02

VGM 108 (102 - 117)  105 (99 - 113)<0,00

1

Leucocytes 8410(6890 - 10300)  8685

(7190 - 10500) 0,38

1 moisHémoglobine 10,3 (9.5 - 11.3)  10,4 (9.4 - 11.4) 0,98VGM 101 (95 - 107)  98 (92 - 104) <0,01

Leucocytes 9100(7800 - 10810)  9270

(7600 - 10800) 0,72

VGM

Hémoglobine

terme année Type âge au décès détail

exposée 30 SA 2 J 2005 Malf cong 15j défaillance multiviscérale

(cardiopathie hypertrophique)

non exposée

30 SA 4 J 2006 Perinatal 2 mois

syndrome apnéique puis SDRA avec hypoxie réfractaire à l'oxygène d'étiologie indéterminée,sd de poumon blanc)

non exposée

26 SA 6 J 2007 Perinatal+

circul 5j hypotonie axiale et périphérique,détresse resp,bradycardie profonde de désaturation,

non exposée

27 SA 5 J 2010 Perinatal 12j hémorragie pulmonaire à J2,

hospitalisé en réa neonat.

Pas de différence en termes de mortalité infantile

12

Codage EUROCAT

Codage MACDP

In utero exposure

N % (n) OR 95% CI p AOR* 95% CI p

Abacavir Unexposed 11985 4.4 (526) 1 0.69 1 0.76 1st T 920 4.7 (43) 1.07 (0.78-1.47) 1.01 (0.73-1.41) 2nd-3rd T 184 3.3 (6) 0.73 (0.32-1.66) 0.74 (0.32-1.71)

In utero exposure

N % (n) AOR* 95% CI p

Abacavir Unexposed 11985 7.0 (833) 1 0.51 1st T 920 7.7 (71) 1.09 (0.84-1.42) 2nd-3rd T 184 5.4 (10) 0.73 (0.38-1.41) missing 35 0.0 (0)

Pas d’association avec le risque de malformations congénitales

(analyse systématique extraite de l’article soumis, J Sibiude)

13

14

Suite des analyses

1°) Grossesses- Décrire les motifs d’arrêts, les molécules associées- Comparer la survenue des anomalies cliniques et

pathologies obstétricales- Comparer le taux de transmission

2°) Enfants : - Prendre en compte la durée de traitement - Comparer les anomalies cliniques et

hospitalisations- Comparer le taux de transmission

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

T20RAL

otherall

DRVFPVATVLPVSQVRTV

PI_all

ETREFVNVP

nnrtiall

ABCFTCTDF3TCDDIAZT

nrtiall

15

1ère molécules reçues chez les 470 patientes ayant commencé la grossesse sous traitement et accouché en 2011 (femmes > 18 ans)

NRTI administrés entre 1996 et 2011 N=13724AZT 109483TC 10253TDF 1625DDI 1464FTC 1194ABC 1183D4T 988DDC 109

RITONAVIR 6515LOPINAVIR 4771ATAZANAVIR 814SAQUINAVIR 768DARUNAVIR 211FOSAMPRENAVIR 273INDINAVIR 637NELFINAVIR 2040

RALTEGRAVIR 141

ELVITEGRAVIR 1ENFUVIRTIDE 0MARAVIROC 5

NEVIRAPINE 1292

EFAVIRENZ 458

ATEVIRDINE 814ETRAVIRINE 27

Application du cette méthodologie pour presque toutes les molécules

16

17

EPF est un dispositif adapté à l’évaluation de la tolérance des molécules administrées pendant la grossesse

- Couverture large des pratiques en France grâce au dispositif CO1/CO11

- Diversité des expositions- Nombre élevé de femmes recevant chacune des molécules- Richesse des variables recueillies dans CO1 et du suivi des

enfants au moins la première année

Possibilité de sélectionner un échantillon de sujets exposés et non exposés à chaque molécule étudiée, appariés au minimum sur le site, la période et le terme à l’introduction du traitement

Possibilité d’utiliser des méthodes de type « propensity score » si l’appariement ne suffit pas à équilibrer les caractéristiques des groupes comparés SOUTIEN DE

CONCLUSION

SOUTIEN DE L’ANRS, de L’ANSM ET DE LA SFCE