et le cerveau - The Canadian PKU and Allied...

Comment la PCU affecte-t-elle le cerveau

Évaluations dans les cliniques

métaboliques

Éléments de preuve physiques

Y a-t-il une relation entre la PCU et le

TDAH?

Troubles d’apprentissage

et rendement scolaire

Thérapies actuelles et

prometteuses pour la PCU

PCUet le cerveau

La

2

La PCU et le cerveau

3

Avant-propos

1er mai 2012

Chers amis,

Nous avons le plaisir de vous offrir ce document-ressource, La PCU et le cerveau. Ce livret, initialement développé par nos homologues américains à National PKU Alliance, a été basé sur un supplément de la revue Molecular Genetics and Metabolism, vol. 99, suppl. 1, pages S1-S108, 2010, édité par la Dre Susan Waisbren de Children’s Hospital Boston et Harvard Medical School, la Dre Desiree White de Washington University, St. Louis, Missouri et le Dr Francjan van Spronsen de Beatrix Children’s Hospital et du Centre médical universitaire de Groningen, Pays-Bas. Nous avons mis à jour le document-ressource grâce à des articles pertinents publiés depuis la publication du supplément et l’avons adapté à un public canadien. Ce document-ressource est un testament de la réussite du traitement de la PCU, et illustre en même temps les domaines où la gestion de la PCU pourrait s’améliorer.

Avant la description de la PCU par Følling en 1934i, la majorité des personnes qui en étaient atteintes souffraient de troubles neurocognitifs graves et donc étaient traitées principalement par des neurologues et des professionnels en santé mentale. En 1953, Bickel et ses collègues ont réussi à mettre au point le premier régime pauvre en phénylalanine (Phe) qui continue d’être la pierre angulaire du traitementii de la PCU. Il convient de noter que le biochimiste Louis Woolf, qui a eu l’idée du premier régime efficace, et le médecin John W. Gerrard, qui s’en est servi pour traiter avec succès le premier patient, se sont établis plus tard au Canada où ils ont beaucoup contribué au système de soins de santé.

Avec l’apparition des programmes de dépistage néonatal universel dans les années 1963iii,iv qui ont permis la prescription précoce d’un régime pauvre en Phe, les conséquences neurocognitives les plus sévères de la PCU ont été éliminéesv, du fait rendant la PCU le premier trouble génétique traitable et une réussite pour les maladies métaboliquesvi gérées depuis principalement par des diététistes, nutritionnistes, généticiens et pédiatres.

En 2001, le US National Institutes of Health (NIH) a élaboré des recommandations pour traiter les personnes atteintes de PCU, y compris en préconisant le maintien à vie des taux de Phe selon l’âge des patients. À l’époque, la question des possibles conséquences neurocognitives plus subtiles restait non résolue, car il y avait peu de données sur les résultats pour les personnes souffrant de phénylcétonurie et traitées dès l’enfancevii. Depuis, des données ont été publiées illustrant des résultats subtils sous-optimaux sur les plans psychosocial, de pathologie cérébrale, de qualité de vie, nutritionnel et maternel pour les personnes atteintes de PCU et traitées tôt et de façon continue par un régime pauvre en phénylalaninev.

3

Les enfants atteints de PCU semblent avoir davantage de troubles de fonctions exécutives (figure 1)viii, de problèmes d’attention (figure 2)ix et de difficultés à l’école (figure 3). Des troubles psychiatriques (figure 4)x et des problèmes cognitifs (figure 5)xi ont aussi été signalés chez les adultes atteints de PCU, traités tôt par un régime pauvre en Phe.

À la lumière des nouvelles options thérapeutiques telles que Kuvan® (disponible aux États-Unis, au Canada, dans de nombreux pays européens et au Japon), les grands acides aminés neutres (LNAA) et d’autres traitements à l’étude comme la thérapie génique, le NIH s’est réuni à nouveau en février 2012 pour poursuivre les discussions sur la façon de parvenir à une gestion optimale de la PCU. L’agence américaine Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) a publié un examen des données probantes lors de cette conférence, confirmant une association entre les taux élevés de Phe et un quotient intellectuel (QI) réduit chez les personnes atteintes de PCU. Cet examen a démontré de façon incontestable les taux optimaux de Phe qui se situent de 120 à 360 μmol/L (2 à 6 mg/dL) pour les patients atteints de PCU de tous âges, tout en reconnaissant que les taux recommandés varient par cas clinique et par âge. Ces preuves ont valorisé le régime pauvre en Phe comme traitement principal de la PCU et ont recommandé un traitement adjuvant tel que Kuvan® pour les personnes qui sont réceptives ou des LNAA comme options thérapeutiques pour aider à maintenir les taux de Phe dans la fourchette recommandéexii.

Bien que les cliniques métaboliques principalement responsables du traitement des personnes atteintes de PCU aient réussi à éliminer les conséquences les plus graves de la PCU non traitée, la plupart d’entre elles ne disposent pas du niveau de soutien neuropsychologique dont, on s’en rend compte maintenant, ont besoin les patients atteints de PCUxiii.

24 %

50 %

39 %

19 %

12 %

5 %

% d’étudiants éprouvant des difficultés scolaires

Total des problèmes

scolaires

Besoin d’enseignement

particulier

Redoublement de classe

0 10 20 30 40 50 60

Étudiants atteints de PCU (n=26)

Camarades sans PCU (n=27)

25

20

15

10

5

0

5

Groupe témoin

Hydrocéphalie

% d

’en

fan

ts d

an

s la

c

até

go

rie

gra

ve**

PCU

18*

21*

Figure 1. Déficiences des fonctions exécutives. Figure adaptée de Anderson VA, et autres. Child Neuropsychology 2002; 8(4):231-240.

30

25

20

15

10

5

0Trai

tem

en

t p

ar

stim

ula

nts

po

ur

le

dys

fon

cti

on

nem

en

t a

tte

nti

on

nel

PCUGroupe

Diabète mellitus

26 %*

(n=38) (n=76)

7 %

Figure 2. Problèmes d’attention chez les individus atteints de PCU. Figure adaptée de Arnold GL, et autres. J Inherit Metab Dis. 2004; 27:137-143.

Figure 3. Problèmes scolaires chez les personnes atteintes de PCU.

4


5

Avant-propos

Avec l’évolution du traitement de la PCU et la reconnaissance des problèmes neurocognitifs et psycho-sociaux existants auxquels font face régulièrement les personnes atteintes de PCU, il est temps d’inclure des évaluations psychologiques régulières dans la clinique métabolique et d’orienter les patients vers des professionnels en santé mentale le cas échéant.

Les professionnels et les familles des personnes atteintes de PCU doivent être attentifs à la possibilité de problèmes subtils ou cachés qui pourraient influer sur l’apprentissage, les résultats scolaires et le rendement au travail. Nous espérons que vous trouverez les informations suivantes sur les conséquences neurocognitives et psychologiques de la PCU utiles et stimulantes. Nous vous encourageons à partager ces informations avec vos professionnels de la santé et responsables de l’éducation afin de continuer votre quête pour obtenir les meilleurs résultats possibles pour les personnes vivant avec la PCU.

Cordialement,

Président et directeur général PCU et maladies apparentées Canada

1 %6 %*

4035302520151050

19%

37 %*

16 %

31 %*

5 % 5 %

14 %* 14 %*

Troubles psychiatriques

Humeur dépressive

Phobies Anxiété généralisée

Préoccupations hypocondriaques

Groupe témoin (n=181)

PCU (n=35)

Figure 4. Résultats psychiatriques chez les adultes atteints de PCU, adapté du tableau 3 de Pietz J, et autres. Pediatrics. 1997; 99:345-350.

* P <0,05 par rapport au groupe témoin des 18 ans

Attention Inhibition Contrôle moteur

Mémoire à court terme

GrandeMoyenneFaible

1.4

1.2

1

0.8

0.8

0.4

0.2

0

-0.2

Domaine cognitif

QI Vitesse de traitement

Figure 5. Méta-analyse de 11 études qui montre des déficits dans plusieurs domaines cognitifs, adapté de la figure 1 de Moyle JJ, et autres. Neuropsychol Review 2007;17(2):91-101.

Étendue : Groupe témoin 91-221; PCU 100-218*Ampleur de l’effet g de Hedge avec des intervalles de confiance de 95 %

Am

ple

ur

de

l’eff

et*

I. A Følling. The excretion of phenylpyruvic acid in the urine, an anomaly of metabolism in connection with imbecility. Zeitschrift fur Physiologische Chemie. (1934):169-176.

II. H Bickel, J Gerrard, EM Hickmans. Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet. (1953): 812-813.

III. R Guthrie, A Susi. A Simple Phenylalanine Method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics. (1963): 338-43.

IV. BL Therrell, J Adams. Newborn screening in North America. Journal of Inherited Metabolic Disease. (2007): 447-65.

V. CR Scriver, H Levy, J Donlon. Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine Hydroxylase Deficiency. Dans : Valle D, Beaudet AL, Voglstein B, Kinzler KW, Antonarakas SE, Ballboi A, Eds. The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID) (2012). Accédé le 19 avril 2012.

VI. GM Enns, R Koch, V Brumm, E Blakely, R Suter, E Jurecki. Suboptimal outcomes in patients with PKU treated early with diet alone: Revisiting the evidence. Molecular Genetics and Metabolism 101 (2010): 99-109.

VII. National Institutes of Health Consensus Development Panel (2001) National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Phenylketonuria (PKU): Screening and Management, 16-18 octobre 2000. Pediatrics 108: 972-982.

VIII. VA Anderson, P Anderson, E Northam, R Jacobs, O Mikiewicz. Relationships between cognitive and behavioral measures of executive function in children with brain disease. Child Neuropsychol. (2002): 231-240.

IX. GL Arnold, CJ Vladutiu, CC Orlowski, EM Blakeley, J DeLuca. Prevalence of stimulant use for attentional dysfunction in children with phenylketonuria. Journal of Inherited Metabolic Disease. (2004): 137-143.

X. J Pietz, B Fätkenheuer, P Burgard, M Armbruster, G Esser, H Schmidt. Psychiatric disorders in adult patients with early-treated phenylketonuria. Pediatrics. (1997); 99:345-350.

XI. JJ Moyle, AM Fox, M Arthur, M Bynevelt, JR Burnett. Meta-analysis of neuropsychological symptoms of adolescents and adults with PKU .Neuropsychol Rev. (2007); 17(2): 91-101.

XII. ML Lindegren, S Krishnaswami, C Fonnesbeck, T Reimschisel, J Fisher, K Jackson, T Shields, NA Sathe, McPheeters. Adjuvant Treatment for Phenylketonuria (PKU). Comparative Effectiveness Review No. 56. (Préparé par le Vanderbilt Evidence-based Practice Center lié par contrat no HHSA 290-2007-10065-I.) AHRQ Publication No. 12-EHC035-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. Février 2012. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm. Accédé le 10 avril 2012.

XIII. BK Burton, L Leviton, H Vespa, D Bilder, H Coon, N Longo. Routine screening yields high incidence of psychiatric distress in phenylketonuria (PKU) clinics. Présentation par affiches. SSIEM 2011.

Anxiété au travail

Table des matières

1. NOTIONS DE BASE 8

Résumé 8

Qu’est-ce que la PCU? 8

Comment la PCU est-elle détectée et traitée? 9

Quels sont les taux cibles de Phe? 9

Qu’advient-il si la PCU n’est pas traitée? 10

2. ÉLÉMENTS DE PREUVE PHYSIQUES DES FONCTIONS CÉRÉBRALES ALTÉRÉES DES 15 PATIENTS PHÉNYLCÉTONURIQUES

Résumé 15

Substance blanche altérée du cerveau 16

Taux réduits de neurotransmetteurs cérébraux 17

3. INDICES FONDÉS SUR L’ANALYSE DES FONCTIONS CÉRÉBRALES ALTÉRÉES 18 DES PATIENTS PHÉNYLCÉTONURIQUES

Résumé 18

Fonction exécutive 19

Vitesse de traitement de l’information 22

Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) 23

Troubles d’apprentissage et rendement scolaire 25

Symptômes et troubles psychiatriques chez les patients atteints de PCU 27

Signes de problèmes d’humeur chez les personnes atteintes de PCU 29

4. THÉORIES RELATIVES À L’EFFET DES TAUX ÉLEVÉS DE PHE SUR LES FONCTIONS 31 CÉRÉBRALES DES PATIENTS PHÉNYLCÉTONURIQUES

Résumé 31

La phénylalanine (Phe) et la barrière hématoencéphalique (BHE) 31

6


5. ÉVALUATIONS PSYCHOLOGIQUES ET NEUROCOGNITIVES DE LA PCU 33 DANS LES CLINIQUES MÉTABOLIQUES

Résumé 33

La structure de l’équipe de la clinique métabolique 33

Identification des problèmes cognitifs et socio-affectifs et la détresse psychiatrique 33 chez les personnes atteintes de PCU

Orientation vers un professionnel en santé mentale 35

6. THÉRAPIES ACTUELLES ET PROMETTEUSE POUR LA PCU 36

Résumé 36

Comment soigne-t-on la PCU? 36

Des thérapies complémentaires ou de remplacement au régime pauvre en Phe 37

Médicaments approuvés par Santé Canada 37

Aliments thérapeutiques 38

Thérapies expérimentales de remplacement génique et de remplacement enzymatique 38

RÉFÉRENCES 40

GLOSSAIRE 43

REMERCIEMENTS 47

7

Table des matières

QU’EST-CE QUE LA PCU?

PCU est l’abréviation de phénylcétonurie, une maladie rare qui empêche l’organisme de métaboliser un acide aminé appelé phénylalanine (Phe, tout court). La phénylalanine provient principalement d’aliments riches en protéines comme la viande, les œufs, les noix, les haricots, le lait et le fromage. Voici quelques informations de base sur les protéines et les acides aminés :

• Les protéines sont composées de longues chaînes d’acides aminés. Elles sont formées à partir d’une vingtaine d’acides aminés différents qui peuvent se combiner en des milliers de façons différentes pour former différents types de protéines. On peut comparer un acide aminé à une perle, et une protéine à un collier de perles.

• Lorsque vous mangez des protéines, l’organisme les décompose en acides aminés et les « recycle » ensuite pour produire ses propres protéines. Les protéines aident à maintenir les cellules de l’organisme qui peut tout seul produire 12 des 20 acides aminés. Les 8 autres sont appelés acides aminés essentiels, parce que l’organisme ne peut pas les produire et doit les obtenir à partir des aliments.

• La Phe est un des acides aminés essentiels. Le foie produit une enzyme appelée phénylalanine hydroxylase (PAH) et un cofacteur (jouant le rôle d’un catalyseur) appelé tétrahydrobioptérine (BH4) pour transformer une partie de la phénylalanine en un acide aminé non essentiel appelé tyrosine (Tyr). La Tyr est non seulement utilisée pour produire des protéines, mais est également utilisée pour produire un neurotransmetteur (messager chimique) dans le cerveau, appelé la dopamine.

Être atteint de PCU signifie que votre corps a une insuffisance d’enzyme PAH active et

1. Notions de base

RÉSUMÉ

Des taux élevés de Phe fréquents dans le sang à la naissance et pendant l’enfance peuvent causer de graves problèmes de développement du cerveau. Un régime pauvre en Phe aussitôt après la naissance maintient les taux sanguins de Phe dans une fourchette ne représentant pas de danger.

Utilisé de cette façon, un régime pauvre en Phe est une thérapie éprouvée qui améliore considérablement les résultats pour les personnes atteintes de phénylcétonurie en empêchant de graves lésions cérébrales. Toutefois, un régime pauvre en Phe n’est pas un remède pour la PCU.

Malgré le traitement de la PCU par un régime pauvre en Phe, les scientifiques et les médecins trouvent toujours des signes de changements subtils dans le cerveau de certaines personnes atteintes de PCU dans tous les groupes d’âge étudiés. Ceci est peut-être dû au fait que, même si vous maintenez un régime pauvre en Phe tout au long de votre vie, vos taux sanguins de Phe seront toujours plus élevés que ceux d’une personne non-phénylcétonurique.

Les chercheurs tentent de déterminer si ces taux plus élevés de Phe pourraient causer des changements subtils dans le cerveau qui peuvent influer sur le comportement, l’humeur et la pensée, même si les taux de Phe restent dans la fourchette cible.

Selon de nouvelles données probantes, même des pics à court terme des taux sanguins de Phe risquent de modifier un peu le QI, ce qui suggère que le maintien de taux sanguins de Phe stables est possiblement aussi important que le maintien de ces taux entre 120 et 360 μmol/L (2 à 6 mg/dL).

La phénylalanine (Phe) est un acide aminé essentiel

apporté par l’alimentation et qui joue un rôle clé dans

la production d’autres acides aminés. La phénylalanine est

transformée en tyrosine, qui est utilisée dans la production des neurotransmetteurs.

Les termes du glossaire sont en rose dans ce document

8

1


3. Des taux sanguins de Phe élevés et de faibles niveaux de Tyr provoquent des changements dans le cerveau.2. En raison de la

carence de l’enzyme PAH, moins de Phe est convertie en Tyr, ce qui augmente les taux de Phe.

1. Les aliments riches en protéines sont décomposés en acides aminés (y compris la Phe) dans l’estomac. La Phe est amenée alors vers le foie pour y être métabolisée.

4. Toute modification de la substance blanche peut ralentir le traitement de l’information.

5. La baisse des taux de dopamine peut entraîner des problèmes de contrôle affectif et musculaire.

60 μmol/L jusqu’à 7,200 μmol/L (1 à 120 mg/dL), ce qui est jusqu’à 80 fois plus que la moyenne normale.

Si le taux sanguin de Phe de votre bébé indique qu’il est atteint de PCU, son sang sera testé à nouveau pour confirmation et on lui prescrira tout de suite le traitement standard pour la phénylcétonurie : un régime pauvre en Phe pour la vie.

QUELS SONT LES TAUX CIBLES DE PHE?

Les taux cibles sont plus bas pour les patients plus jeunes, car les cerveaux jeunes et en croissance rapide sont les plus sensibles aux effets de la Phe.

En 2000, le National Institutes of Health (NIH), en fonction des données disponibles à l’époque, a recommandé pour les personnes atteintes de PCU des taux de Phe sanguins permettant le développement d’une intelligence normale (voir le tableau 1)1. Depuis, de nouvelles

ne peut donc pas convertir la même quantité de Phe en Tyr comme chez quelqu’un qui n’a pas de PCU. Cela signifie que, lorsque vous mangez la même quantité de protéines, vos taux de Phe s’accumulent jusqu’à des niveaux plus élevés par rapport aux personnes non touchées. Cela signifie aussi que la Tyr devient un acide aminé essentiel, car votre corps ne peut pas en fabriquer à partir de la Phe en raison du déficit de l’enzyme PAH.

COMMENT LA PCU EST-ELLE DÉTECTÉE ET TRAITÉE?

Chaque nouveau-né subit un test pour détecter la PCU, qui se fait par un prélèvement sanguin et la mesure de la quantité de Phe. Chez un nouveau-né :

• La moyenne des taux normaux de Phe dans le sang est <120 μmol/L (<2 mg/dL).

• Atteint de PCU, les taux sanguins de Phe peuvent aller de la valeur normale de

FIGURE 1 : COMMENT LA PCU PEUT-ELLE AFFECTER LE CERVEAU

19

1. Notions de base

QU’ADVIENT-IL SI LA PCU N’EST PAS TRAITÉE?

Sans le traitement précoce et continu pour contrôler les taux sanguins de Phe, des taux constamment élevés de Phe peuvent provoquer

une déficience intellectuelle grave et permanente. Ceci peut être évité en contrôlant les taux sanguins de Phe grâce à un régime entamé dans les semaines suivant la naissance et continuant pendant toute l’enfance.

Même si le risque de déficience intellectuelle causée par des taux élevés de Phe diminue à partir d’environ 12 ans, les experts recommandent fortement de contrôler ces taux pour le reste de la vie. En effet, un nombre croissant de données scientifiques suggère que des taux constamment élevés de Phe pendant l’adolescence et l’âge adulte peuvent toujours avoir un impact négatif sur l’intelligence et le

fonctionnement normal du cerveau3.

De nouvelles données suggèrent également que, dans des cas de PCU autrement sous contrôle, des pics à court terme des taux sanguins de Phe causés par des pauses de régime ou par des maladies qui causent la dégradation des protéines du

corps pour produire de l’énergie (catabolisme) peuvent entraîner la détérioration à long terme des fonctions intellectuelles telles

que mesurées par le QI4.

Les femmes enceintes ou les femmes atteintes de PCU qui pourraient tomber enceintes font face à une autre situation particulière. Des taux

données ont été recueillies sur les risques voilés, pour la santé du cerveau et les fonctions intellectuelles, encourus toujours par les personnes atteintes de PCU qui s’étaient conformées aux taux cibles recommandés en 2000.

À la lumière de ces nouvelles données, le NIH s’est réuni à nouveau en février 2012 pour discuter du traitement de la PCU, dont les taux de Phe optimaux. Par lla suite, des groupes de travail de l’American College for Medical Genetics (ACMG) et du Genetic Metabolic Dietitians International (GMDI) se réunissent pour élaborer des recommandations cohérentes2. Par exemple, de nombreuses cliniques estiment que la limite supérieure des taux sanguins de Phe chez les adultes atteints de PCU doit être considérablement inférieure au seuil de 900 μmol/L (15 mg/dL) indiqué dans les directives de NIH de 2000.

Il est important de comprendre que, même en suivant le traitement diététique actuel, les taux cibles de Phe dans le sang chez une personne atteinte de PCU ne devraient jamais être inférieurs à 120 μmol/L (2 mg/dL), car il y aurait un risque de catabolisme des protéines (lorsque le corps détruit ses propres protéines).

TABLEAU 1 : TAUX-CIBLES DE PHE DANS LE SANG SELON LES RECOMMANDATIONS DE NIH DE 2000

Âge Taux cible de Phe

De la naissance à moins de 12 ans

120-360 μmol/L (2-6 mg/dL) (2 à 6 fois la moyenne normale des enfants non atteints)

De 12 à moins de 18 ans

120-600 μmol/L (2-10 mg/dL) (2 à 10 fois la moyenne normale des adolescents non atteints)

Adultes* (18 ans ou plus)

120-910 μmol/L (2-15 mg/dL) (2 à 15 fois la moyenne normale des adultes non atteints)

Femmes enceintes atteintes de PCU

On recommande d’atteindre des taux de Phe inférieurs à 360 μmol/L (6 mg/dL) au moins 3 mois avant la conception et de les maintenir entre 120 et 360 μmol/L (2 et 6 mg/dL) pendant la grossesse.

*De nombreuses cliniques estiment que cette ancienne recommandation est dépassée et ciblent une fourchette nettement inférieure pour les adultes vivant avec la PCU.

Le catabolisme survient lorsque le corps

commence à décomposer les réserves protéiques musculaires

pour fournir une source d’énergie. Cette décomposition des protéines se traduit par une hausse des taux

sanguins de Phe à un niveau dangereux pour les personnes

atteintes de PCU.

110


• À des taux sanguins élevés, la Phe ralentit le transport des autres acides aminés vers le cerveau. On pense que ceci perturbe la capacité du cerveau à produire des protéines et des neurotransmetteurs (messagers chimiques).

Conséquemment, les chercheurs s’emploient à trouver de nouveaux traitements tels que le remplacement d’enzymes et des thérapies génique ou cellulaire pour compléter ce que la thérapie nutritionnelle seule ne peut pas systématiquement accomplir : ramener les taux de Phe à des niveaux observés chez les

personnes saines (60 μmol/L ou 1 mg/dL), tout en favorisant

de bonnes fonctions normales de l’organisme

(c.-à-d., ne pas augmenter le risque du catabolisme des protéines observé à des taux inférieurs à

120 μmol/L ou 2 mg/dL chez ceux traités par une

thérapie nutritionnelle)5. Bien qu’un remède de la PCU

ne soit pas encore découvert, il y a de nouvelles thérapies offertes qui peuvent être utilisées avec le régime pauvre en Phe pour aider à réduire et à stabiliser la quantité de Phe qui pénètre dans le cerveau :

• Traitement par Kuvan® (saproptérine)5 : Kuvan® est une forme synthétique du cofacteur tétrahydrobioptérine (BH4) produit naturellement et qui est nécessaire à l’activité de la PAH (l’enzyme dans la PCU qui ne fonctionne pas correctement). Selon les études, l’ingestion quotidienne (prise de pilules) de Kuvan® peut restaurer une partie de l’activité perdue de la PAH chez les personnes atteintes de PCU et se traduire par des taux sanguins de Phe inférieurs et plus stables6. Des études ont également montré que le traitement par Kuvan® ne convient pas à tout le monde atteint de PCU. Dans les trois variantes de la phénylcétonurie (classique, atypique / doux, et MHP [hyperphénylalaninémie légère non-PCU]), plus de 50 % des patients sont

élevés de Phe durant la grossesse peuvent traverser le placenta et ramener les taux de Phe chez l’enfant en développement à des niveaux encore plus élevés, même si l’enfant n’est pas atteint de PCU. Les experts recommandent que les femmes atteintes de PCU qui souhaitent tomber enceintes contrôlent rigoureusement leurs taux sanguins de Phe avant et pendant la grossesse (voir le tableau 1). Sinon, des taux élevés et non contrôlés de Phe durant la grossesse peuvent provoquer ce qu’on appelle le syndrome maternel de la PCU chez l’enfant qui se traduit par à un taux élevé d’anomalies congénitales, y compris celles qui affectent le cerveau et le cœur1.

Bien qu’un régime pauvre en Phe soit un traitement éprouvé et puissant qui apporte d’énormes améliorations aux résultats cliniques des personnes atteintes de PCU, il faut tout de même trouver un équilibre. D’une part, il faut maintenir un faible taux de Phe pour empêcher une accumulation toxique qui peut se traduire par une déficience intellectuelle (lorsqu’elle se produit à l’enfance) et une perturbation du fonctionnement du cerveau (lorsque cela se produit à l’adolescence ou à l’âge adulte). D’autre part, il faut avoir un taux suffisamment élevé de Phe et des autres acides aminés pour permettre à l’organisme de produire ses propres protéines. Pour cette raison, un régime pauvre en phénylalanine pour les personnes atteintes de PCU permet rarement de baisser les taux de Phe jusqu’au niveau des personnes saines. Ceci est une source potentielle de problèmes :

• Selon les scientifiques, avoir des taux sanguins de Phe qui dépassent fréquemment la fourchette normale de ceux des personnes saines (plus de 60 μmol/L ou 1 mg/dL) peut causer des changements subtils dans le cerveau pouvant influer sur le comportement, l’humeur et la pensée. (Il convient de se rappeler que le traitement de la PCU par un régime ne doit jamais descendre sous le seuil de 120 μmol/L en raison du risque du catabolisme des protéines).

Qu’est-ce qu’un neurotransmetteur?

Une substance chimique composée de cellules

nerveuses du cerveau et utilisée pour communiquer avec

d’autres cellules, y compris d’autres cellules nerveuses

et musculaires. 111

1. Notions de base

Dans le cadre des efforts pour améliorer les traitements de la PCU, une étude récente s’est penchée sur les données des résultats thérapeutiques de la PCU par un régime pauvre en Phe pendant la période de 2000 à 2010. Elle a révélé ce qui suit :

• Parmi les 771 articles scientifiques publiés sur la PCU pendant cette période, 150 ont fait état de données sur les résultats des personnes atteintes de PCU et traitées par régime seul.

• Parmi ces 150 articles scientifiques, la majorité (92) des publications de recherche portait sur les fonctions cérébrales cognitives, les résultats psychosociaux et la pathologie cérébrale, suivie par la croissance et la nutrition (34), le syndrome maternel de la PCU (19), la pathologie osseuse (9) et la qualité de vie globale (6). Voici une liste du nombre de ces publications ayant fait état de résultats sous-optimaux (pires que souhaités) dans la PCU traitée par régime :

» Fonction cognitive cérébrale et résultats psychosociaux (60) : 58 des 60 études de recherche ont signalé des résultats sous-optimaux.

» Pathologie et chimie cérébrales altérées (32) : 30 des 32 études de recherche ont signalé des résultats sous-optimaux.

» Croissance et nutrition (34) : 29 des 34 études de recherche ont signalé des résultats sous-optimaux.

» Syndrome maternel de la PCU (19) : Toutes les études de recherche ont signalé des résultats sous-optimaux.

» Pathologie osseuse (9) : Toutes les études de recherche ont signalé des résultats sous-optimaux.

» Qualité de vie globale (6) : 4 des 6 études de recherche ont signalé des résultats sous-optimaux.

atteints de PCU classique et seulement 10 à 15 % de ce groupe répondra à ce traitement. Pour connaître si un traitement par Kuvan® sera efficace pour vous, il faut envisager une période d’essai du médicament, suivie de l’évaluation par un médecin. Kuvan® est un médicament qui a subi des essais cliniques rigoureux confirmant son efficacité à abaisser les taux sanguins de Phe et son innocuité à long terme. Il a été approuvé par Santé Canada, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, le Japon et de nombreuses autorités de réglementation dans l’Union européenne pour le traitement de la PCU.

• Traitement par grands acides aminés neutres (LNAA)5 : Les LNAA peuvent être considérés comme des « aliments thérapeutiques » ou des suppléments. Prendre des suppléments oraux de certains acides aminés appelés grands acides aminés neutres (LNAA) peut baisser la quantité de Phe absorbée à partir des aliments dans le système sanguin, réduisant ainsi les taux sanguins de Phe. On pense que la baisse des taux de Phe dans le cerveau est le résultat des quantités plus élevées de ces acides aminés dans le système sanguin. L’idée est que des taux plus élevés de ces acides aminés ralentiraient l’entrée de la Phe dans le cerveau, car ils partagent un transporteur commun (pensez aux sièges sur un autobus : ces acides aminés occuperaient des sièges pris normalement par la Phe en attendant de pénétrer dans le cerveau). En principe, le traitement par LNAA pourrait être utile pour toutes les personnes atteintes de PCU, mais il n’est recommandé que pour les adolescents plus âgés et les adultes en raison des données insuffisantes sur son innocuité et son efficacité pour les patients plus jeunes. Il est important de se rappeler que, comme les LNAA sont considérés comme un aliment thérapeutique ou un supplément, ils ne sont pas soumis aux mêmes contrôles rigoureux d’innocuité et d’efficacité et processus d’homologation qu’un médicament comme le Kuvan®, mais sont réglementés par Santé Canada et l’Agence canadienne d’inspection des aliments (ACIA).

112


personnelles. Ce que les chercheurs et les professionnels de la santé veulent souligner, c’est que la thérapie nutritionnelle de la PCU, même si elle porte des fruits sur de nombreux aspects, peut être encore améliorée comme cela est indiqué par les résultats sous-optimaux dans toutes les tranches d’âge (voir la figure 2).

Il est important de savoir que les auteurs de cette étude ont signalé plusieurs restrictions dans leur interprétation, dont l’une en particulier qui indique :

« L’attribution de résultats sous-optimaux au traitement par régime seul peut être perçue comme trompeuse, car beaucoup de résultats sous-optimaux étaient liés à des taux sanguins de Phe plus élevés, possiblement indiquant l’absence de contrôle alimentaire chez ces patients. Cependant, le non-respect du régime strict d’alimentation peut aussi être un résultat sous-optimal du traitement par régime seul : un sentiment partagé dans le document d’orientation de 2000 de NIH qui préconise d’autres traitements que celui par régime seul. En outre, la majorité des articles scientifiques fait état de comparaisons entre les patients phénylcétonuriques et les sujets témoins en bonne santé, mais pas entre les groupes de patients phénylcétonuriques traités et non traités par régime seul. Ainsi, dans de nombreux cas, on ne peut pas distinguer facilement si les résultats sous-optimaux sont dus au stress et au fardeau de la maladie ou au manque de contrôle métabolique de la maladie3 ».

En outre, dans de nombreux cas, les résultats sous-optimaux peuvent être liés à l’échec des patients de suivre le régime correctement. Il est également important de savoir que les effets négatifs sont généralement subtils. Cela signifie que les jeunes atteints de PCU et traités par régime peuvent grandir et réussir dans leur vie aussi bien que les personnes non touchées par la PCU, et ce, sur le plan d’intelligence, d’éducation, d’emploi et de relations

113

1. Notions de base

FIGURE 2 : DES RÉSULTATS SOUS-OPTIMAUX EXISTENT DANS TOUS LES GROUPES D’ÂGE DE PATIENTS ATTEINTS DE PCU ET SUIVANT UNE THÉRAPIE NUTRITIONNELLE

Adapté de : GM Enns, R Koch, V Brumm, E Blakely, R Suter, E Jurecki. Suboptimal outcomes in patients with PKU treated early with diet alone: Revisiting the evidence. Molecular Genetics and Metabolism 101 (2010): 99-109.

Nourrissons Enfants et adolescents* Adultes Aînés

• réduction du statut de l’acide gras polyinsaturé à longue chaîne (AGPI-LC)

PCU maternelle traitée tard ou non traitée

• risque accru de déficience intellectuelle, de microcéphalie ou de cardiopathie congénitale infantiles

• anomalies de la substance blanche

• anomalies du volume cérébral• accumulation cérébrale

intracellulaire d’un métabolite hydrophile

• réduction de l’activité AChE de la membrane érythrocytaire

• déficits dans le fonctionnement ou les compétences cognitifs

• insuffisance de croissance linéaire

• embonpoint• niveaux élevés

d’homocystéine totale• peroxydation accrue du lipide

plasmatique• faible statut antioxydant• réduction du statut de l’acide

gras polyinsaturé à longue chaîne (AGPI-LC)

• incidences plus élevées d’intériorisation de problèmes ou de traitement psychiatrique

• augmentation des problèmes de comportement et des difficultés d’apprentissage, ou réussite scolaire réduite

• réduction des émotions positives

• carence en vitamine B12 ou vitamine B6

• marqueurs réduits pour les données osseuses

• densité osseuse ou du pic de masse osseuse réduite

• réduction des niveaux de zinc• réduction des niveaux

de sélénium• carence en fer• réduction des niveaux

de carnitine

• anomalies de la substance blanche et grise

• anomalies du volume cérébral• réduction de la connectivité

fonctionnelle cérébrale• déficits dans le fonctionnement

ou les compétences cognitifs• réduction de la synthèse protéique

cérébrale• augmentation de l’indice de masse

corporelle (IMC), embonpoint• augmentation des taux de Phe

dans le cerveau• rapports élevés de cholestérol /

HDL• réductions des acides gras

polyinsaturés à longue chaîne• réduction des taux métaboliques

du glucose cérébral• déséquilibres du métabolisme

énergétique cérébral• accumulation cérébrale

intracellulaire d’un métabolite hydrophile

• carence en vitamine B12 ou vitamine B6

• problèmes de comportement• niveau réduit de réalisations• niveau accru d’agitation• réduction des émotions positives,

autonomie retardée• anxiété et dépressivité accrues• diminution de la recapture

de dopamine dans le cerveau• réduction de la formation osseuse• densité osseuse ou du pic

de masse osseuse réduite• niveaux élevés d’homocystéine

totale• métabolisme folique altéré• réduction des niveaux

de sérotonine plaquettaire• peroxydation accrue du lipide

plasmatique• faible statut antioxydant• réduction des niveaux de carnitine

• À déterminer (les premiers patients traités grâce au dépistage néonatal sont maintenant dans leurs quarantaines. Par conséquent, les répercussions à long terme de la gestion de l’alimentation font toujours l’objet de débat)

* Comprend les patients atteints de PCU traités tôt et qui peuvent suivre ou pas une thérapie nutritionnelle.

114


2. Éléments de preuve physiques des fonctions cérébrales altérées des patients phénylcétonuriques


RÉSUMÉ

Les chercheurs tentent de déterminer si le traitement standard actuel axé sur un régime pauvre en Phe et respectant les taux cibles de Phe dans le sang peut toujours produire des changements dans le cerveau.

Une partie des données recueillies est basée sur des scans du cerveau. Jusqu’à présent, les études montrent qu’un grand pourcentage des personnes atteintes de PCU peut avoir des anomalies cérébrales visibles, même en suivant le régime. Il existe un lien logique entre l’ampleur des anomalies cérébrales et les taux de Phe tout au long d’une vie (plus les taux de Phe sont élevés, plus d’anomalies cérébrales il y aura).

Toutefois, il n’est pas encore clair ce que signifient ces changements du point de vue de fonctionnement du cerveau. Certains chercheurs pensent que ces changements peuvent perturber la vitesse de traitement de l’information. Cependant, moins de la moitié des personnes qui présentent des anomalies cérébrales présentent des troubles cognitifs, qui sont d’ailleurs subtils. Il faut faire beaucoup plus de recherches pour comprendre la nature et l’impact de ces

anomalies visuelles des imageries cérébrales chez les patients atteints de PCU et dont l’alimentation est contrôlée.

D’autres études montrent que les personnes atteintes de PCU peuvent avoir des niveaux plus faibles de certaines substances chimiques du cerveau appelées neurotransmetteurs. L’enzyme déficiente dans la PCU, la PAH, a la tâche de transformer une partie de la Phe que vous ingérez en un autre acide aminé appelé tyrosine (Tyr). La Tyr est utilisée pour produire un neurotransmetteur cérébral (messager chimique), dont un, appelé dopamine. Les données semblent indiquer que les changements dans la fonction de la PAH chez les personnes atteintes de PCU peuvent se traduire par des quantités plus faibles de dopamine dans le cerveau. Parmi les symptômes de faibles taux de dopamine, notons les sautes d’humeur dramatiques, la difficulté à se concentrer et les troubles du sommeil. Encore une fois, il faudrait plus de recherches avant d’en pouvoir tirer des conclusions.


15

2


par IRM, dont 107 suivaient toujours un régime pauvre en Phe, a présenté une substance blanche anormale7.

La substance blanche est principalement composée de fibres nerveuses ou axones dans le cerveau qui envoient des signaux électriques pour traiter l’information. On l’appelle substance blanche en raison de la gaine de myéline, une couche isolante blanche sur les fibres nerveuses.

Il n’est pas clair encore ce que signifient ces changements du point de vue de fonctionnement du cerveau, mais les

changements de la substance blanche peuvent ralentir la transmission

de l’information entraînant des difficultés de réflexion

et un traitement plus lent de l’information. Même si presque tous les patients atteints de PCU et examinés à ce jour ont été reconnus avoir des

anomalies de la substance blanche, seuls 38 % de

ceux étudiés ont présenté une altération des capacités mentales,

dont la plupart étaient de nature subtile7. Les changements sur IRM ne sont perçus que chez les patients qui ne sont pas sous un contrôle rigoureux et peuvent être inversés en reprenant le régime alimentaire. Des données préliminaires semblent indiquer qu’un certain degré d’anomalie de la substance blanche peut être inversé si les taux sanguins de Phe sont contrôlés plus strictement sur une longue période7. Ainsi, il faut beaucoup plus de recherches pour comprendre la nature et l’impact de la pathologie de la substance blanche chez les patients atteints de PCU.

Les IRM suivantes montrent des anomalies de la substance blanche chez une fille de 15 ans, traitée tôt pour la PCU et qui suivait encore un régime pauvre en Phe*. Malgré des anomalies de la substance blanche, elle a présenté un développement intellectuel et neurologique normal.

SUBSTANCE BLANCHE ALTÉRÉE DU CERVEAU

Les technologies d’imagerie sophistiquées telles que l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont permis aux chercheurs de jeter un coup d’œil aux cerveaux des patients atteints de PCU. La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) complète l’IRM comme un moyen non invasif (sans la nécessité de prendre un échantillon de tissu) pour caractériser les tissus.

Tandis que l’IRM utilise le signal de l’hydrogène pour former des images des parties du corps, le SRM se sert de cette information pour déterminer la concentration ou la quantité de certaines substances chimiques du cerveau. L’équipement de SRM peut être réglé (comme un récepteur radio) pour capter les signaux de différentes substances chimiques dans le corps. L’application clinique la plus utilisée de la SRM a été dans l’évaluation de troubles du système nerveux central, tels que la sclérose en plaques ou la maladie d’Alzheimer. Le rôle de la SRM dans la recherche et le traitement de la PCU reste à définir. Certains chercheurs ont pu mesurer les taux de Phe dans le cerveau en

utilisant cette technique et affirment qu’ils sont environ de 1/3 à

1/2 des taux sanguins de Phe chez les

adolescents et les jeunes adultes, mais que ces taux sont égaux chez les nouveaux nés. On

ne fait état d’aucune mesure chez les

adultes d’âge moyen et plus âgés7,8.

Un examen récent des données de l’IRM chez les patients atteints de PCU a montré que 93 % des 312 cerveaux étudiés

Spectroscopie par résonance

magnétique (SRM), un moyen non invasif pour caractériser les tissus, en

utilisant des signaux à partir d’hydrogène pour déterminer la

concentration ou la quantité de certaines substances

chimiques du cerveau

Imagerie par résonance

magnétique (IRM)Une procédure dans laquelle des ondes radio et un aimant puissant relié à un ordinateur sont utilisés

pour créer des images détaillées des zones de l’intérieur du corps. L’IRM est particulièrement utile pour l’imagerie du cerveau, de la colonne vertébrale, des tissus mous des articulations, et

de l’intérieur des os. Ces images peuvent montrer la différence

entre les tissus normaux et malades.

16

2


* Les auteurs des publications ont seulement déclaré que les sujets suivaient un régime pauvre en Phe sans faire état de leurs moyennes à vie des taux sanguins de Phe. On suppose que ces individus maîtrisaient le métabolisme de leur PCU.

Figure A. Anomalies de la substance blanche du lobe frontal du cerveau.

Figure B. Anomalies de la substance blanche du lobe temporal du cerveau.

Les flèches orange montrent la « zone plus claire » de l’anomalie de la substance blanche chez une fille de 15 ans atteinte de PCU et suivant un régime pauvre en Phe et présentant un développement intellectuel et neurologique normal8.

NIVEAUX RÉDUITS DES NEUROTRANSMETTEURS CÉRÉBRAUX

Selon les données scientifiques, des taux sanguins de Phe plus élevés que la normale peuvent réduire le taux de la dopamine (un neurotransmetteur) dans le cerveau d’une personne atteinte de PCU9. La diminution des taux de la dopamine peut entraîner des problèmes de motricité (le contrôle de vos muscles) et émotionnels. Les symptômes de faibles taux de dopamine sont les sautes d’humeur dramatiques, une baisse de la libido (désir sexuel), la difficulté à se concentrer et des troubles du sommeil. Des maladies telles que la maladie de Parkinson et le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) ont été associées à de faibles taux de dopamine dans la population générale. Bien que rien n’indique une incidence plus élevée de la maladie de Parkinson chez les personnes atteintes de PCU, il existe des signes d’une fréquence plus accrue de symptômes semblables à ceux du TDAH chez ces personnes10.

17

2


RÉSUMÉ

Certains chercheurs recueillent des éléments de preuve physiques à l’aide de l’imagerie du cerveau. D’autres, comme des psychologues, psychiatres et sociologues, tentent de recueillir des indices psychologiques afin de déterminer si le traitement standard actuel de PCU axé sur un régime pauvre en Phe et respectant les taux cibles de Phe dans le sang peut toujours produire des changements dans le cerveau.

Les données psychologiques sous la forme de tests de QI sont le principal élément de preuve pour montrer les améliorations notables chez les patients atteints de PCU et traités par un régime pauvre en Phe peu de temps après la naissance. Avant le traitement standard actuel de PCU, les résultats des tests de QI pour les personnes phénylcétonuriques non traitées étaient beaucoup plus faibles. Bien qu’une étude récente suggère que les pics à court terme des taux sanguins de Phe peuvent baisser le QI, la grande majorité des études indiquent que le maintien d’un régime pauvre en Phe et des taux sanguins de Phe dans la fourchette cible se traduit par un QI normal.

Les recherches ont laissé de côté le QI pour tenter de déterminer plutôt si des changements psychologiques ou émotionnels plus subtils se produisaient chez les patients atteints de PCU suivant une thérapie nutritionnelle. Les domaines d’étude sont les suivants :

• fonction exécutive (FE) – la maîtrise délibérée et consciente de vos propres pensées, actions et émotions. Parmi les nombreuses caractéristiques des personnes éprouvant des difficultés de FE, on compte la désorganisation, la frustration facile et le mauvais jugement. Les données probantes concernant les problèmes de FE dans la PCU traitée par régime ne sont pas concluantes, certaines études constatant des problèmes alors que d’autres aucuns. Les chercheurs espèrent réaliser une étude à grande échelle et à long terme pour en apprendre plus.

• vitesse de traitement de l’information - temps de réaction face à une nouvelle information, et rapidité de traitement,

3. Indices fondés sur l’analyse des fonctions cérébrales altérées des patients phénylcétonuriques

de compréhension et d’utilisation de cette information. Les gens qui éprouvent des difficultés à traiter les informations rapidement risquent de prendre plus de temps pour commencer ou terminer des tâches complexes et semblent avoir de la difficulté à les accomplir.Il faut davantage de données pour déterminer si la vitesse du traitement de l’information est affectée chez les patients atteints de PCU et suivant un régime. Cependant, selon certaines recherches, si l’on reste dans la fourchette actuelle des taux sanguins de Phe pour un certain groupe d’âge, le traitement de l’information ne sera pas affecté.

• troubles psychiatriques - des études n’ont révélé aucune différence significative du diagnostic des troubles psychiatriques par rapport à la population générale, bien que la présence de symptômes psychiatriques ait été notée plus fréquemment chez les patients atteints de PCU incluant, sans toutefois s’y limiter, l’anxiété, les humeurs dépressives et les phobies.

• trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) - les déséquilibres chimiques dans le cerveau chez les personnes atteintes de PCU sont semblables à ceux trouvés chez les enfants atteints du TDAH. En utilisant des critères normalisés pour le diagnostic du TDAH, les chercheurs ont constaté que les personnes phénylcétonuriques sont plus susceptibles de souffrir de TDAH ou d’avoir des symptômes du TDAH. Une étude en cours sur les symptômes du TDAH, de la dépression, de l’anxiété et de troubles de la fonction exécutive chez les personnes atteintes de PCU, récemment présentée lors d’un congrès scientifique et encore non publiée dans une revue évaluée par les pairs, a constaté que 40 % des patients inscrits au départ avaient des symptômes du TDAH. Davantage de recherches sont nécessaires pour renforcer le lien possible. Les symptômes du TDAH tombent dans l’une de ces trois grandes catégories :

» inattention (incapacité à se concentrer)

» hyperactivité

» impulsivité


18

3


19

3

Quelles sont les capacités cognitives?

Aussi connues comme domaines cognitifs, les capacités cognitives se rapportent aux activités intellectuelles liées à la pensée, l’apprentissage

et la mémoire.

FONCTION EXÉCUTIVE

Qu’est-ce que la fonction exécutive (FE)? Une des capacités cognitives les plus étudiées dans la PCU est connue sous le nom de fonction exécutive (FE),11 qui est un concept complexe. Les chercheurs et les psychologues ont défini la FE comme « les capacités cognitives d’ordre supérieur qui permettent l’adaptation souple de la pensée et du comportement en réponse à l’évolution des demandes cognitives ou environnementales12 ». En termes simples, la FE peut être considérée comme la maîtrise délibérée et consciente de vos propres pensées, actions et émotions11.

Il n’y a pas d’entente claire parmi les spécialistes sur les facteurs précis constituant la FE, mais de nombreux experts incluent les « capacités cognitives d’ordre supérieur » ou « domaines » suivants dans le groupe des FE12,13 :

• planification

• organisation

• raisonnement conceptuel

• flexibilité cognitive / intellectuelle

• contrôle inhibiteur / des impulsions

• attention sélective et soutenue

• mémoire à court terme

Il est important de savoir que des problèmes de fonctions exécutives ont été constatés dans de nombreux troubles du développement (comme l’autisme et le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité). Toutefois, la FE regroupe de nombreux « domaines cognitifs ». Pour cette raison, différents troubles du développement peuvent partager des troubles de fonctions exécutives qui sont communs, mais peuvent aussi avoir des troubles de FE qui sont uniques. Cette complexité a compliqué la tâche des experts de définir et de trouver une seule formule pour décrire les troubles de FE. Certains déficits des FE peuvent provoquer des troubles de comportement ou d’apprentissage,

tandis que d’autres se traduiront par des comportements qui sont de nature subtile et ne sont pas apparents à l’observateur non averti.

Le Dr Philip David Zelazo, un expert dans ce domaine d’étude, a écrit une série d’articles complets et faciles à comprendre sur les FE11 dans lesquels, pour décrire les fonctions exécutives, il les compare à un dirigeant

d’entreprise. « Un dirigeant est quelqu’un qui décide d’un plan

d’action, donne des ordres en vertu du rang hiérarchique, et s’assure que ses directives sont exécutées. Les fonctions exécutives, donc, se rapportent aux prises de décision et à leur

mise en œuvre, comme lorsque l’on tente délibérément de résoudre

un problème ». Il explique en outre que, dans le contexte de la résolution de

problèmes, les FE peuvent être décomposées en sous-fonctions. Afin de résoudre un problème sciemment, il faut faire plusieurs petites choses, dans un ordre particulier11,14 :

1. Identifier l’objectif et les obstacles à sa réalisation : représenter le problème en se demandant « Que dois-je accomplir? Qu’est-ce qui m’empêche de l’accomplir »?

2. Créer un plan d’action : concevoir un plan pour résoudre le problème.

3. Passer à l’action : en fait, exécuter ou réaliser le plan.

4. Vérifier si l’objectif a été atteint : évaluer la pertinence de la solution tentée.

Représenter

Exécuter

Planifier

Évaluer


Les personnes ayant des difficultés sur le plan des fonctions exécutives peuvent présenter certaines des caractéristiques suivantes15 :

» peu de tolérance à la frustration : ne pas persister pour achever une tâche qui n’est pas difficile du tout. Ceci peut provoquer des crises de colère, par exemple, crier ou jeter des choses.

» désorganisation : ne pas être en mesure d’obtenir les informations nécessaires, de se les rendre accessibles, et ensuite de les utiliser pour prendre des décisions. Une personne désorganisée pourrait fréquemment perdre des choses, être désordonnée, et avoir de la difficulté à s’exprimer par écrit.

» difficulté à faire face au changement : ne pas aimer la modification de la routine quotidienne. Cela peut semanifester par une anxiété lorsque la routine quotidienne est changée.

» manque de jugement : choisir souvent des moyens d’action qui ont des conséquences négatives, soit pour soi, soit pour autrui.

» instabilité émotionnelle : avoir des sautes d’humeur fréquentes.

» désinhibition : être impulsif et sembler ne pas maîtriser son propre comportement. Cela peut se manifester sous forme d’une interruption de la conversation des autres, d’intervention sans attendre son tour, ou de rires ou pleurs trop faciles.

» distraction : faire des erreurs mentales ou se laisser distraire lors de l’exécution d’une tâche.

» apathie : manquer de motivation. La tâche commencée risque de ne pas être terminée.

» ne pas suivre les règles, même si on les connaît : ne pas respecter l’autorité.

» difficulté à comprendre les conséquences et les liens de cause à effet : voir manque de jugement.

» inefficacité : prendre plus de temps qu’il ne faut dans les circonstances pour accomplir des tâches (p. ex., devoirs).

» difficultés à apprendre de l’expérience passée : voir manque de jugement.

Pourquoi les personnes atteintes de PCU peuvent-elles avoir des difficultés sur le plan des FE12,16 :

Les psychologues et chercheurs se sont penchés sur les FE comme problème potentiel chez les personnes atteintes de phénylcétonurie pour 2 raisons principales.

1. Les FE ont été associées aux lobes frontaux du cerveau, plus précisément une zone du lobe frontal appelé le cortex préfrontal, qui est l’une des toutes dernières régions du cerveau à atteindre la pleine maturité (généralement à l’âge adulte). Il est clairement établi que la dopamine (un neurotransmetteur, l’un des plusieurs messagers chimiques dans le cerveau) est impliquée dans le fonctionnement normal du cortex préfrontal, et que les taux de dopamine peuvent être inférieurs chez les personnes atteintes de PCU.

2. Les chercheurs ont remarqué que les patients atteints de PCU et traités par un régime pauvre en Phe éprouvent des problèmes comportementaux, d’apprentissage et cognitifs malgré une intelligence normale. Beaucoup de ces problèmes comportementaux semblent faire partie du grand domaine des FE.

Comment sont évaluées les FE : les chercheurs ont mis au point des « tâches » ou des « tests » qui permettent d’évaluer différents aspects (domaines) des FE. Des recherches approfondies et des tests poussés ont aidé à comprendre ce qu’est la « normale » pour chaque test ou tâche pour les individus en bonne santé à différents âges. Des résultats inférieurs à la normale peuvent indiquer un problème potentiel dans les FE. Ceci ressemble au test de QI, où des résultats inférieurs à la normale indiquent un déficit de l’intelligence. Cependant, il est important de se rappeler que les tests de QI et les tests des FE ne mesurent pas les mêmes capacités. Une personne peut avoir un QI normal ou même plus que la normale et éprouver tout de même des difficultés sur le plan des FE.

20

3


21

3

quotidien (c.-à-d., en classe, à la maison, au travail et dans un environnement social) n’était pas connue.

Les auteurs recommandent des études à grande échelle et à long terme des fonctions exécutives de personnes phénylcétonuriques avec des mesures standardisées de FE (c.-à-d., tout le monde utilise les mêmes tests) pour évaluer si ces résultats de FE sont liés au fonctionnement du quotidien dans des environnements différents. Un de ces outils est le questionnaire de la grille d’évaluation du comportement de la fonction exécutive (BRIEF) destiné aux parents et enseignants des enfants d’âge scolaire et qui fournit un profil des comportements associés à la FE à la maison et à l’école17.

Les résultats d’une étude récente qui a utilisé le questionnaire BRIEF et a montré les déficits des FE au quotidien chez les enfants atteints de PCU sont indiqués ci-dessous18. Les chercheurs ont administré le questionnaire BRIEF à 189 enfants âgés de 5 à 18 ans, divisés en 4 groupes :

• 44 avec PCU traitée tôt (c.-à-d., le traitement a commencé dans le premier mois de la vie, sans aucun taux élevé de Phe)

• 45 avec hydrocéphalie traitée tôt (maladie dans laquelle le liquide s’accumule à l’intérieur du crâne menant à un gonflement du cerveau; le traitement consiste à insérer un shunt dans les 12 premiers mois de la vie pour drainer le liquide). Ces enfants ont été

Si un médecin estime qu’une personne peut éprouver des problèmes de FE, il pourrait l’orienter vers un psychologue. Le psychologue procédera à une entrevue et peut décider de faire passer des tests pour évaluer de nombreux « domaines » de FE. Un exemple d’un tel test pour les enfants âgés de 5 à 18 ans est appelé la grille d’évaluation du comportement de la fonction exécutive (BRIEF)17,18. Ce test dure environ 10 à 15 minutes et évalue 8 domaines des fonctions exécutives.

D’autre part, le psychologue peut avoir une idée des domaines de FE affectés après avoir réalisé l’entrevue initiale et donc décider de proposer des tâches et tests axés sur ces domaines particuliers. Un de ces tests s’appelle la tâche de Go-Nogo. Pour cette tâche, les enfants sont tenus de répondre à un signal, appelé le « stimulus Go », tout en s’abstenant de répondre à un autre stimulus, appelé le « stimulus NoGo ». Cette tâche permet d’évaluer la flexibilité intellectuelle, l’attention sélective et soutenue, et le contrôle inhibiteur des domaines des FE11.

Signes de difficultés sur le plan des FE chez les personnes atteintes de PCU : Récemment, un groupe d’experts a publié une analyse des études effectuées sur les FE chez les personnes atteintes de PCU. Les auteurs ont conclu que les résultats des études sur les FE chez les personnes suivant un régime pauvre en Phe sont mitigés12. Certaines études ont montré un manque de FE chez les patients atteints de PCU et traités par le régime, alors que d’autres non. Quelques études ont constaté un lien entre les taux sanguins de Phe et les difficultés sur le plan des FE et d’autres non. Les auteurs ont constaté que les domaines les plus couramment associés à des déficits de FE dans les cas de PCU traitée par régime étaient la mémoire à court terme et le contrôle inhibiteur. Les auteurs ont conclu qu’il était difficile de comparer les différentes études, car celles-ci ont utilisé diverses méthodes d’évaluation des FE. Une autre critique mentionnait que la façon dont sont liés les résultats des FE et le fonctionnement au

2125

20

15

10

5

0

non-PCU

% d

’en

fan

ts d

an

s la

c

até

go

rie

gra

ve**

PCU

5

* D’après les résultats combinés de fonctions exécutives de la grille d’évaluation du comportement de la FE (BRIEF)

(n=80) (n=44)


pour mesurer la vitesse de traitement de l’information. Des recherches approfondies et des tests poussés ont aidé à établir ce qu’est le « temps normal » pour chaque tâche pour

les individus en bonne santé à différents âges. Des

temps au-dessus de la normale peuvent

indiquer des vitesses lentes de traitement de l’information.

Un test qui mesure la

vitesse de traitement est

appelé « temps de réaction de

choix »20,21,22,23. Dans ce test, on pourrait inviter une

personne à s’asseoir devant un écran d’ordinateur, où une flèche (le stimulus) est affichée sur la gauche ou la droite de l’écran23. Le sujet doit appuyer sur le bouton gauche si le stimulus est affiché sur le côté gauche de l’écran, ou le bouton de droite si le stimulus est affiché sur le côté droit de l’écran. Cette tâche se poursuit pendant plusieurs minutes. A la fin du test, les chercheurs évaluent le nombre de réponses correctes et incorrectes, le nombre de réponses tardives ou précoces, et la vitesse moyenne de réponse. Les résultats sont comparés à ceux d’une « fourchette normale ».

La latence des saccades (mesure des mouvements rapides simultanés des deux yeux dans le même sens) mesure le temps de réaction à l’aide d’un casque-moniteur qui détermine la vitesse de réaction du patient à un stimulus. La latence des saccades peut mesurer les retards dans le processus décisionnel. Les retards peuvent être un signe de dysfonctionnement subtil, même quand il n’y a pas d’autres symptômes24.

inclus parce que l’hydrocéphalie peut affecter le fonctionnement des FE

• 20 avec des lésions focales du lobe frontal (lésion du lobe frontal du cerveau, confirmée par une IRM). Ces enfants ont été inclus parce que cette partie du cerveau comprend de nombreux attributs de FE et une lésion dans le lobe frontal peut affecter les FE

• 80 sans PCU (c.-à-d., frères et sœurs en bonne santé des membres des autres groupes ou des élèves d’écoles locales). Ces enfants ont été inclus comme groupe témoin

VITESSE DE TRAITEMENT DE L’INFORMATION

Les psychologues et chercheurs se sont penchés sur le traitement de l’information comme problème potentiel chez les personnes atteintes de PCU pour 3 raisons principales20,21,22 :

1. La vitesse de traitement de l’information a été liée aux taux des neurotransmetteurs et, selon les études, les taux d’un neurotransmetteur appelé la dopamine peuvent être inférieurs chez les individus atteints de PCU.

2. La vitesse de traitement de l’information a été liée à la quantité et l’intégrité du revêtement isolant (la myéline ou « substance blanche ») des nerfs. D’après les données, des anomalies existent dans ce revêtement isolant chez certaines personnes atteintes de PCU et traitées par régime.

3. Les chercheurs ont remarqué que les patients atteints de PCU et traités par un régime pauvre en Phe peuvent éprouver des problèmes de comportement et d’apprentissage malgré une intelligence normale. Des études ont montré que beaucoup de ces problèmes comportementaux peuvent être associés à la lenteur de traitement de l’information.

Comment mesure-t-on la vitesse de traitement de l’information : les chercheurs ont mis au point « des tâches chronométrées »

Saccades : Mouvements

rapides simultanés des deux yeux dans

le même sens

Qu’est-ce qu’un groupe témoin?

Dans un essai clinique (une étude médicale), le groupe témoin est

le groupe des participants qui ne reçoivent pas le nouveau traitement

ou qui ne sont pas atteints de la maladie à l’étude. Le fait d’avoir deux

groupes permet aux chercheurs de les comparer et d’apprendre

des différences observées.

22

3


23

31000

750

500

250

0

Tau

x sa

ng

uin

s d

e P

he

320 μmol/L

7 à 13 ans 13 à 18 ans

570 μmol/L

Vitesse lente de traitement de l’information

Aucun effet sur la vitesse de traitement de l’information

aux taux sanguins de Phe22. Ils ont procédé à leur propre méta-analyse sur la vitesse de traitement de l’information à partir d’études de PCU qui avaient fait état de taux sanguins de Phe et de l’âge des participants. L’analyse

des données a permis à ces auteurs de suggérer que la vitesse de traitement

de l’information est sensible aux taux sanguins de Phe selon l’âge. Les résultats qu’ils ont obtenus recommandent des seuils supérieurs (le taux maximal avant qu’il y ait un effet

sur la vitesse de traitement de l’information) pour le taux sanguin

de Phe d’environ 320 μmol/L (5,3 mg/dL) pour les enfants de 7 à 13 ans, et d’environ 570 μmol/L (9,5 mg/dL) pour les adolescents de 13 à 18 ans. Le taux sanguin de Phe des adultes ne semble avoir eu aucun effet sur la vitesse de traitement de l’information. Les

auteurs ont indiqué qu’il faudrait procéder à d’autres études pour confirmer un effet éventuel.

TROUBLE DÉFICITAIRE DE L’ATTENTION AVEC HYPERACTIVITÉ (TDAH)

Qu’est-ce que le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)?25

Le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) est un trouble qui peut être caractérisé par une tendance d’inattention (incapacité à se concentrer), d’hyperactivité et

Signes de lenteur de traitement de l’information chez les personnes atteintes de PCU : Un certain nombre d’études utilisant une variété de tests et de paramètres différents ont constaté que les personnes atteintes de PCU ont tendance à traiter l’information plus lentement que les personnes saines20,21,22. Une méta-analyse (c.-à-d., une étude portant sur les résultats de plusieurs études) a examiné de nombreux résultats différents, y compris la vitesse de traitement de l’information21. Les auteurs ont conclu que parmi toutes les différentes difficultés cognitives constatées chez les personnes atteintes de PCU, la lenteur de traitement de l’information était la plus susceptible d’être présente par rapport à des déficiences dans d’autres domaines cognitifs.

Un groupe de chercheurs britanniques a étudié le temps de réaction chez 110 patients atteints de PCU au moyen de la latence des saccades. 56 patients ne suivaient pas de régime, 21 suivaient un régime pauvre en Phe et 33 suivaient un régime pour grossesse ou avant la conception. Les patients qui suivaient un régime et dont les taux de Phe étaient inférieurs à 800 μmol/L (13 mg/dL) ont eu des temps de réaction similaires à ceux du groupe témoin (sans PCU). Les patients qui ne suivaient pas de régime ont enregistré un retard de 12 millisecondes dans leur temps de réaction par rapport aux patients suivant un régime. Seize des femmes qui étaient enceintes ou qui suivaient un régime avant la conception avaient récemment abandonné le régime pauvre en Phe. Leurs temps de réaction s’étaient améliorés, passant de 171 millisecondes (sans régime) à 160 millisecondes (sur régime). Ces résultats montrent que, bien que les taux élevés de Phe aient un impact sur le temps de réaction, les résultats sont réversibles avec la reprise d’un régime ramenant les taux de Phe dans la fourchette recommandée24.

Un autre groupe de chercheurs a étudié si la lenteur de traitement de l’information observée chez les patients atteints de PCU était liée

Méta-analyse : une étude portant sur les résultats de plusieurs études


• Du mal à attendre son tour dans les jeux

• Des réponses impulsives à des questions

• De la difficulté à suivre les instructions

• De la difficulté à soutenir son attention

• Une tendance de passer d’une activité à l’autre

• De la difficulté à jouer tranquillement

• Du bavardage fréquent

• Des interruptions fréquentes

• Une tendance à souvent ne pas écouter ce qui lui est dit

• Des pertes fréquentes de choses

• Un engagement régulier dans des activités dangereuses

Il n’y a pas une liste officielle de symptômes pour les adultes, mais les symptômes sont semblables à ceux énumérés ci-dessus.

Pourquoi les personnes atteintes de PCU peuvent-elles être atteintes de TDAH10,26 :Deux raisons principales poussent les psychologues et chercheurs à considérer le TDAH comme problème potentiel chez les personnes atteintes de PCU :

• Le TDAH a été lié à des taux inférieurs de dopamine, un neurotransmetteur, et, selon les données probantes, les taux de dopamine peuvent être inférieurs chez les personnes atteintes de PCU.

• Les cliniciens ont remarqué que les patients atteints de PCU et traités par un régime pauvre en Phe peuvent éprouver des problèmes de comportement et d’apprentissage malgré une intelligence normale. Des études ont montré que beaucoup de ces symptômes sont semblables à ceux trouvés chez les individus souffrant de TDAH.

Signes de TDAH chez les personnes atteintes de PCU9,26,27 :Selon les résultats d’une étude clinique en cours sur les symptômes neuropsychiatriques de patients atteints de PCU, présentés récemment lors d’une conférence scientifique, mais encore non publiés dans une revue

d’impulsivité. Cette tendance est persistante et inappropriée sur le plan développemental, et se produit dans au moins deux contextes différents, comme à l’école et à la maison. Le TDAH a trois sous-types différents. Le premier combine les troubles d’attention avec l’hyperactivité et l’impulsivité, appelé TDAH de type hyperactivité-impulsivité prédominante. Lorsque l’individu n’éprouve pas d’hyperactivité ou d’impulsivité, le TDAH est de type inattention prédominante (précédemment appelé trouble déficitaire de l’attention ou TDA). Le TDAH de type combiné réunit dans une personne le comportement inattentif et l’hyperactivité et l’impulsivité.

Le TDAH peut persister à l’âge adulte dans de nombreux cas. Les personnes ayant des antécédents de TDAH affichent une incapacité à s’intégrer dans des contextes sociaux, scolaires ou professionnels. Dans son enfance, une personne atteinte de TDAH peut éprouver des problèmes scolaires, car le trouble affecte la capacité d’une personne à se concentrer (p. ex., sur les tâches). Puisqu’ils sont incapables d’organiser leurs tâches ou de prêter attention à leurs études, les enfants atteints de TDAH peuvent essayer de déranger leurs camarades de classe.

Les personnes atteintes de TDAH sont particulièrement sensibles aux stimuli sensoriels comme le bruit, le toucher et les indices visuels. Ils peuvent facilement être surexcités, ce qui provoque des changements de comportement, y compris l’agressivité.

Les symptômes d’un enfant atteint de TDAH se répartissent en trois grandes catégories : l’inattention, l’hyperactivité et l’impulsivité. Ceux-ci peuvent comprendre :

• Une tendance excessive à bouger et se tortiller

• De la difficulté à rester assis

• Une tendance à se distraire facilement

• Un manque d’attention aux détails

• De la difficulté à organiser ses tâches

• Des problèmes de mémoire

24

3


25

3

Le taux sanguin moyen de Phe sur 12 mois chez le groupe utilisant des stimulants était de 792 μmol/L (13,2 mg/dL), alors que ce taux était de 486 μmol/L (8,1 mg/dL) dans le groupe PCU qui n’a pas utilisé de médicaments stimulants. L’auteur suggère la possibilité d’utiliser des médicaments stimulants pour gérer des cas où l’apport alimentaire de Phe est moins bien contrôlé. L’auteur recommande qu’à l’avenir les recherches doivent déterminer si une gestion plus rigoureuse du régime alimentaire améliore les symptômes d’inattention, car il se peut qu’il n’y ait pas lieu d’utiliser de médicaments stimulants, simplement un meilleur contrôle de Phe.

L’auteur note également qu’en dépit d’un meilleur contrôle de Phe, il soit possible que les symptômes du TDAH de type d’inattention persistent, car les taux de Phe chez les individus dont la PCU est bien contrôlée sont encore de 2 à 10 fois plus élevés que chez la population générale9.

Une hypothèse qui explique l’augmentation du nombre de diagnostics du TDAH chez les personnes atteintes de PCU est l’impact que les taux élevés de Phe peuvent avoir sur les fonctions exécutives (FE), nécessaires pour contrôler l’impulsivité et l’attention. Pour les personnes atteintes de PCU dont les taux de Phe sont plus élevés que la normale recommandée, les FE peuvent être altérées et la personne peut manifester des signes de TDAH, de type inattention. Cela signifie qu’ils peuvent avoir des difficultés à initier, planifier, se concentrer sur et achever des tâches26.

TROUBLES D’APPRENTISSAGE ET RENDEMENT SCOLAIRE

Qu’est-ce que les troubles d’apprentissage et le rendement scolaire10?Le rendement scolaire concerne la performance d’une personne à l’école, c’est-à-dire ses résultats scolaires, tels que les niveaux d’études atteints. Un trouble d’apprentissage est un diagnostic clinique fait par un professionnel compétent. Les troubles d’apprentissage comprennent un certain nombre de troubles qui peuvent affecter

évaluée par les pairs, 40 % des patients inclus dans l’étude manifestaient des symptômes de TDAH au départ27. L’auteur d’une autre étude récente trouve surprenant qu’il y ait seulement une poignée d’études portant sur la connexion entre le TDAH et la PCU, compte tenu du fait que le TDAH et la PCU ont les mêmes risques sous-jacents de déficiences au niveau des neurotransmetteurs dans le cerveau. Cependant, d’après les études réalisées à ce jour, les auteurs ont constaté que les personnes atteintes de PCU sont plus susceptibles d’être aussi atteintes de TDAH9.

Cette étude a examiné la fréquence de prescription de médicaments stimulants à 38 jeunes traités par un régime pauvre en Phe (23 garçons et 15 filles, de 5 à 20 ans). Le groupe témoin était constitué de 76 jeunes diabétiques de type 1 (46 garçons et 30 filles, de 5 à 20 ans). Ces enfants étaient choisis comme group témoin puisque le diabète et la PCU ont certains traits communs, tels que la modification du régime alimentaire et la nécessité d’un soutien familial pour aider à maintenir le contrôle métabolique9.

L’étude a révélé qu’on avait prescrit un médicament stimulant à 26 % des patients atteints de PCU (7 garçons et 3 filles) en raison de problèmes d’inattention, alors qu’on avait prescrit un médicament stimulant à seulement 6,5 % (4 garçons et 1 fille) du groupe témoin des diabétiques. En outre, on avait prescrit des stimulants plus fréquemment au groupe PCU qu’à la population générale9 (chez qui la prévalence du TDAH est de 5 %).

30

25

20

15

10

5

0

26 %

(n=38) (n=76)

PKU Diabète mellitus

La prévalence du TDAH dans la population générale devrait être d’environ 5 %

Trai

tem

en

t p

ar

stim

ula

nts

po

ur

le

dys

fon

cti

on

nem

en

t a

tte

nti

on

nel

(%)

7 %


3. La possibilité que des personnes atteintes de PCU éprouvent des troubles d’apprentissage et des difficultés de rendement scolaire est étayée par les signes de déficits cognitifs dans les fonctions exécutives (FE) et la vitesse de traitement de l’information. Les problèmes dans ces domaines peuvent entraîner des difficultés d’apprentissage et scolaires.

4. Le fait de savoir que les personnes atteintes de PCU sont plus susceptibles d’avoir des symptômes de TDAH qu’une personne saine. Ceci est un facteur important, car on sait bien que le TDAH peut entraîner des troubles d’apprentissage et un rendement scolaire plus faible.

Comment fait-on le diagnostic des troubles d’apprentissage et mesure-t-on le rendement scolaire10,28

Pour faire le diagnostic des troubles d’apprentissage, les psychologues utilisent un manuel détaillé appelé le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM), qui propose des critères pour les diagnostics. Il s’agit du même manuel utilisé pour diagnostiquer d’autres troubles qui affectent l’esprit, comme le TDAH. La dernière version du DSM, connue sous le nom de DSM-IV, utilise les critères suivants pour diagnostiquer les troubles d’apprentissage :

• Le rendement d’une personne par rapport aux mesures normalisées de réussite scolaire est sensiblement inférieur aux attentes pour l’âge, la scolarité, et le niveau de l’intelligence.

l’acquisition, l’organisation, la mémorisation, la compréhension ou l’utilisation de l’information. Ces troubles affectent l’apprentissage chez les individus qui, autrement, ont des capacités intellectuelles ou de raisonnement normales. Par contre, une personne peut avoir un mauvais rendement scolaire sans avoir de troubles d’apprentissage.

Pourquoi les personnes atteintes de PCU peuvent-elles éprouver des difficultés d’apprentissage et de rendement scolaire10

Pour plusieurs raisons, les psychologues et chercheurs se sont penchés sur les problèmes de rendement scolaire et les troubles d’apprentissage comme problèmes potentiels chez les personnes traitées par un régime pauvre en Phe. Parmi celles-ci :

1. Les taux potentiellement plus faibles de dopamine (un neurotransmetteur) et les anomalies de la substance blanche observées chez les patients atteints de PCU démontrent la présence de fonctions cérébrales altérées, ce qui laisse penser que les personnes atteintes de PCU risquent d’avoir des troubles d’apprentissage et un mauvais rendement scolaire.

2. Les professionnels de la santé, les enseignants et les parents ont observé des rendements scolaires inférieurs et des troubles d’apprentissage chez les patients atteints de PCU et traités par un régime pauvre en Phe, malgré leur intelligence normale.

50 %

39 %

24 %

19 %

12 %

5 %

% d’étudiants éprouvant des difficultés scolaires

Total des problèmes scolaires

Besoin d’enseignement particulier

Redoublement de classe

Étudiants atteints de PCU (n=26)

Camarades sans PCU (n=27)

0 10 20 30 40 50 60

26

3


27

3

Les résultats de ces études ne sont pas concluants. Très peu de données existent [au moment de la publication du supplément] faisant état d’une fréquence plus élevée que la moyenne de diagnostics cliniques de troubles d’apprentissage chez les personnes atteintes de PCU par rapport à la population en général, bien que de nombreux enfants phénylcétonuriques éprouvent des difficultés scolaires. Cela peut être dû au fait que le QI est privilégié comme moyen d’évaluation du rendement scolaire plutôt que les troubles d’apprentissage potentiels chez les personnes phénylcétonuriques10.

SYMPTôMES ET TROUBLES PSYCHIATRIQUES CHEz LES PATIENTS ATTEINTS DE PCU

Qu’est-ce qu’un trouble psychiatrique?29,30,31

Un trouble psychiatrique est un diagnostic clinique basé sur un ensemble de critères que seul un expert compétent comme un psychiatre ou un psychologue peut évaluer. Les troubles psychiatriques peuvent être caractérisés par des anomalies comportementales ou psychologiques, souvent accompagnées de symptômes physiques. Les symptômes psychiatriques peuvent affecter de manière significative de nombreux aspects du quotidien d’une personne, entraînant une détresse ou un handicap considérable dans les contextes social et professionnel.

En tout, il y a plus de 300 différents types de troubles psychiatriques qui ont leurs propres critères de diagnostic. Les troubles sont généralement classés en familles plus importantes de troubles, basées sur le symptôme psychiatrique prédominant. Par exemple, les troubles d’anxiété comprennent ceux dans lesquels l’anxiété présente le principal symptôme, comme les phobies, l’anxiété sociale et l’état de stress post-traumatique.

Pourquoi les personnes atteintes de PCU peuvent-elles manifester des symptômes et troubles psychiatiques13,31,33

Trois raisons principales incitent les psychologues et psychiatres à se pencher

• Pour diagnostiquer un trouble d’apprentissage, il ne suffit pas que la réussite scolaire soit sensiblement inférieure aux attentes par rapport à l’intelligence. Elle doit être accompagnée par une perturbation notable de la réussite scolaire ou des activités de la vie quotidienne qui nécessitent une compétence scolaire. Par exemple, on ne formulera probablement pas un diagnostic de trouble d’apprentissage à quelqu’un dont le QI est relativement élevé, mais qui n’a qu’un rendement scolaire moyen.

Le rendement scolaire est déterminé selon les observations faites par les enseignants et les parents qui comprennent notamment les notes, les classes doublées, la nécessité d’une aide spécialisée, et le niveau d’études atteint. Cependant, les professionnels de la santé utilisent des tests psychologiques standardisés pour évaluer la réussite scolaire. Un de ces tests couramment utilisés s’appelle le test de rendement général (WRAT), qui peut évaluer la réussite scolaire d’un individu, comme en lecture, orthographe et mathématiques.

Signes de troubles d’apprentissage et de difficultés de rendement scolaire chez les personnes atteintes de PCU10

L’auteur d’une étude récente s’est penché sur la recherche sur le rendement scolaire et les troubles d’apprentissage de personnes dont la PCU a été traitée tôt et continue de l’être. Du point de vue de rendement scolaire, il semble que la lecture et l’orthographe des personnes atteintes de PCU sont à égalité avec celles de la population générale. Cependant, deux études importantes ont révélé une tendance sensible d’un rendement inférieur à la moyenne en mathématiques par rapport à l’ensemble de la population et aux frères et s�urs sains de l’individu. Des difficultés en mathématiques chez les personnes phénylcétonuriques n’étaient pas surprenantes, étant donné que les compétences en mathématiques exigent un degré élevé de raisonnement abstrait et de résolution de problèmes. Ces capacités cognitives impliquent des fonctions exécutives (FE), qui peuvent être perturbées chez certaines personnes dont la PCU est sous contrôle.


Signes de symptômes psychiatriques chez les personnes atteintes de PCU13,27,32,34

Les études de la phénylcétonurie axées sur les troubles et les symptômes psychiatriques parviennent à des conclusions similaires : il semble que chez les personnes atteintes de PCU le taux global de troubles psychiatriques ne soit pas significativement différent que chez l’ensemble de la population12,30. Cependant, chez les patients atteints de PCU, une tendance de symptômes psychiatriques semble être présente, y compris des cas accrus d’humeur dépressive, d’anxiété, de phobies et d’un sentiment d’isolement social, ainsi qu’une diminution des sensations d’autonomie, d’émotions positives, de réussite scolaire et d’aptitudes sociales (voir la figure 3 et le tableau 2).

Les données préliminaires d’une étude clinique en cours présentées lors d’une conférence scientifique récente, mais encore non publiées dans une revue évaluée par les pairs, révèlent que les symptômes psychiatriques sont généralement rencontrés chez les sujets phénylcétonuriques de l’étude. Au départ, 98 % des patients avaient un certain degré d’anxiété (dont 70 % une anxiété légère et 3 % une anxiété sévère) et 30 % des patients présentaient des symptômes de dépression allant de légers à modérés et 10 % allant de modérés à sévères27.

sur la possibilité de symptômes et troubles psychiatriques chez les personnes atteintes de PCU :

1. Il peut être stressant de maintenir à long terme un régime strict pauvre en Phe. En outre, les facteurs de stress psychosociaux tels que le chômage ou la perte d’un être cher jouent un rôle important dans la santé mentale et contribuent à des symptômes et des troubles psychiatriques. Pour ce qui est de la PCU et des autres maladies chroniques, ce facteur de stress psychosocial est généralement dénommé « le fardeau des maladies chroniques » ou « la fatigue due au traitement ».

2. De nombreux troubles psychiatriques sont engendrés par la chimie et la fonction altérées du cerveau. Les taux potentiellement plus faibles de dopamine (un neurotransmetteur) et les anomalies de la substance blanche observées chez les patients atteints de PCU démontrent la présence de fonctions cérébrales altérées et une raison pour rechercher la présence de troubles psychiatriques chez les patients atteints de PCU.

3. Les déficits dans les capacités cognitives telles que les fonctions exécutives (EF) et la vitesse de traitement de l’information peuvent jouer un rôle important dans certains aspects de la santé mentale.

FIGURE 3: SYMPTôMES PSYCHIATRIQUES AFFECTANT LES PERSONNES ATTEINTES DE PCU

• Émotions positives

• Réussite scolaire

• Autonomie

• Aptitude sociale

• Phobie

• Humeur dépressive

• Isolement / repli sur soi

• Anxiété

AUGMENTATION

DIMINUTION

28

3


29

3

psychiatriques sont plus susceptibles d’être plus fréquents et plus graves lorsque les taux sanguins de Phe sont élevés. Les personnes dont le métabolisme n’est pas bien contrôlé durant les années critiques de développement du cerveau (enfance et adolescence) ont une probabilité accrue de manifester plus de symptômes, et de nature plus grave. Les adultes semblent également être à risque d’une augmentation de symptômes psychiatriques selon les taux sanguins de Phe (voir le tableau 2).

SIGNES DE PROBLèMES D’HUMEUR CHEz LES PERSONNES ATTEINTES DE PCU33,35

Une étude récente rigoureuse a permis de recueillir des données fiables démontrant que la hausse des taux sanguins de Phe affecte l’humeur et le comportement des personnes atteintes de PCU30. Dans l’étude en question, neuf adultes traités de façon continue pour le contrôle de la PCU ont subi deux périodes de 4 semaines de supplémentation : une période avec la Phe (pour augmenter les taux sanguins de Phe) et l’autre avec des placebos (c.-à-d., des pilules qui ne contenaient aucun ingrédient médicinal). Les sujets (participants à l’étude) ne savaient pas le type de supplément qu’ils prenaient dans chaque période et on leur administrait, de façon aléatoire, soit des pilules de Phe, soit le placebo pendant les 4 premières semaines. Après les 4 semaines, les sujets sont retournés à leur routine normale au moins pendant une période de 4 semaines (c.-à-d., ils ne prenaient ni les pilules de Phe, ni le placebo).

Récemment, les cliniques métaboliques au Children’s Memorial Hospital à Chicago, à University of Utah et à Johns Hopkins aux États-Unis ont lancé un programme appelé A Diversified Approach to PKU Treatment (une approche diversifiée pour le traitement de la PCU), ou ADAPT. L’un des objectifs du programme ADAPT était de déterminer si les patients atteints de PCU étaient exposés à un risque accru de détresse psychiatrique34.

Les données présentées récemment lors d’une conférence scientifique, mais encore non publiées dans une revue évaluée par les pairs, ont révélé que de tous les patients dépistés, 30 % ont été identifiés comme souffrant de détresse psychiatrique. Parmi ceux qui étaient des adultes, 52 % avaient des symptômes de détresse psychiatrique. Pour les personnes qui ne sont pas atteintes de PCU, on s’attendrait à ce qu’environ 10 % souffrent de détresse psychiatrique. Cela montre que la détresse psychiatrique est plus fréquente chez les personnes atteintes de PCU que chez celles qui n’en souffrent pas34.

La principale question est de savoir si les symptômes psychiatriques observés chez les personnes atteintes de PCU sont associés à l’augmentation des taux sanguins de Phe ou à la « fatigue due au traitement » résultant du maintien d’un régime strict pauvre en Phe. Bien que les deux soient susceptibles d’être des facteurs contributifs, les données probantes laissent penser que les symptômes

TABLEAU 2 : SYMPTôMES PSYCHIATRIQUES, ÉMOTIONNELS ET COMPORTEMENTAUX CHEz LES PERSONNES ATTEINTES DE PCU13

Personnes non traitées Enfants et adolescents traités tôt Adultes traités tôt

• Symptômes psychotiques• Comportements autistiques• Hyperactivité• Agression• Anxiété• Humeur dépressive• Aptitudes sociales déficientes

associées à une déficience intellectuelle profonde

• Retrait social

• Problèmes d’attention• Difficultés scolaires• Moins de motivation pour réussir• Diminution des aptitudes sociales• Diminution de l’autonomie• Faible estime de soi

• Humeur dépressive• Anxiété généralisée• Phobies• Réduction des émotions positives• Faible estime de soi• Déficiences de maturité sociale• Isolement / retrait social• Manque d’autonomie


proche (p. ex., parent ou conjoint), ont été invités à répondre à un questionnaire de 5 questions visant à évaluer si le patient semble avoir éprouvé plus de sautes d’humeur ou agi d’une manière plus hyperactive, agressive, agaçante, introvertie ou extravertie.

On a constaté une relation entre les taux de Phe plus élevés et les sautes d’humeur, mais pas entre les autres facteurs. Le fait qu’il était plus probable pour la personne proche du patient que pour ce dernier de signaler l’augmentation des sautes d’humeur était d’intérêt pour les auteurs, suggérant que le patient peut ne pas être au courant du comportement négatif ou est moins disposé à l’admettre35.

Puis la deuxième période de supplémentation a commencé et a duré 4 semaines. Au cours de la deuxième période, les sujets qui avaient reçu le placebo dans la première période ont reçu des pilules de Phe, et vice-versa.

Dans chaque période, les sujets ont reçu un questionnaire pour évaluer leur humeur ou « état d’esprit », alors que les chercheurs notaient leurs taux sanguins de Phe (élevés ou faibles). En outre, un ami ou un parent de chaque patient a rempli un questionnaire sur l’humeur de la personne.

Le taux moyen de Phe dans le sang pendant la période de placebo était de 709 μmol/L, tandis que ce taux pendant la période de la pilule de Phe était de 1 259 μmol/L. Lorsque les taux sanguins de Phe étaient plus élevés, les patients signalaient une augmentation significative des symptômes de dépression et de fatigue et se sentaient moins vigoureux. Les conjoints, parents et amis ont également observé une augmentation des symptômes de dépression et de la fatigue lorsque les taux sanguins de Phe étaient élevés et ont aussi remarqué que les patients semblaient être plus en colère.

Ainsi, l’étude suggère que les taux élevés de Phe dans le sang ont un effet négatif direct sur l’humeur des patients adultes atteints de PCU. Pour cette raison, l’étude favorise la recommandation du traitement « régime à vie ».

Il est important de noter qu’une étude similaire ne peut pas être menée auprès d’enfants atteints de PCU en raison des dommages irréversibles que les taux de Phe élevés peuvent causer au cerveau pendant cette période critique de développement du cerveau. Cependant, les résultats de cette étude chez les adultes désignent la possibilité de troubles d’humeur semblables chez les enfants pendant les périodes de taux élevés de Phe dans le sang.

Une autre étude récente impliquant 48 personnes atteintes de PCU a exploré la relation entre les taux de Phe et l’humeur. Les patients étaient invités à vérifier les taux de Phe régulièrement. Le patient et une personne


30

3

4. Théories relatives à l’effet des taux élevés de Phe sur les fonctions cérébrales des patients phénylcétonuriques

31

4

LA PHÉNYLALANINE ET LA BARRIèRE HÉMATOENCÉPHALIQUE

La phénylcétonurie (PCU) est caractérisée par des taux sanguins élevés de l’acide aminé phénylalanine (Phe) que l’on obtient principalement à partir de protéines alimentaires. Les symptômes de la PCU concernent presque exclusivement le cerveau. De quelle façon le taux sanguin élevé de Phe affecte-t-il le cerveau? Pour comprendre cela, il faut d’abord savoir comment la Phe pénètre dans le cerveau9.

Le cerveau est un système très sensible protégé par une couche qui l’entoure, appelée la barrière hématoencéphalique (BHE). Certaines substances du système sanguin sont autorisées à traverser la BHE, tandis que d’autres en sont empêchées. Il faut que certaines substances traversent la BHE pour que le cerveau fonctionne normalement. Les acides aminés, y compris la Phe, sont parmi les substances essentielles nécessaires au cerveau. Les acides aminés traversent la BHE pour soutenir des fonctions telles que la fabrication des protéines et des neurotransmetteurs du cerveau. Ainsi, les chercheurs estiment que le mouvement de la Phe à travers la BHE serait important pour les symptômes cérébraux observés chez les phénylcétonuriques.

Selon les recherches, le transport de tous les acides aminés vers le cerveau implique neuf transporteurs différents. L’un d’eux est appelé le « transporteur 1 de grands acides aminés neutres » (LAT1) et transporte la Phe et 8 autres acides aminés : valine, isoleucine, leucine, méthionine, thréonine, tryptophane, tyrosine, et histidine.

Imaginez que ce transporteur est un autobus qui se dirige vers le cerveau, avec un nombre limité de sièges. Il ramasse des acides aminés dans le sang. Lorsque les taux de Phe sont élevés, cette dernière se lutte (et gagne) contre les huit autres acides aminés pour les sièges, ce qui se traduit par plus de Phe et moins des autres acides aminés transportés vers le cerveau. Cette analogie exprime la principale théorie sous-jacente de la façon dont les taux élevés de Phe peuvent affecter

4. Théories relatives à l’effet des taux élevés de Phe sur les fonctions cérébrales des patients phénylcétonuriques

RÉSUMÉ

De quelle façon le taux sanguin élevé de Phe affecte-t-il le cerveau?

• Le cerveau est protégé par une couche qui l’entoure, appelée barrière hématoencéphalique (BHE), qui permet à certaines substances de traverser, tout en empêchant d’autres. Il faut que certaines substances traversent la BHE pour que le cerveau fonctionne normalement. Un de ces groupes dont le cerveau a besoin est celui des acides aminés, y compris la Phe, utilisés pour produire des protéines du cerveau et des messagers chimiques appelés neurotransmetteurs.

• La Phe et les autres acides aminés traversent la BHE vers le cerveau grâce à des transporteurs plasmatiques. Pour décrire ce processus, prenons la métaphore d’un autobus (transporteur) transportant des personnes (acides aminés) vers une destination. Dans ce cas, chaque siège sur l’autobus est occupé par un acide aminé et la destination est le cerveau. Des taux élevés de Phe dans le sang font en sorte que la Phe prend des sièges supplémentaires sur l’autobus, ce qui se traduit par :

» Plus de Phe qui est transportée dans le cerveau.

» Une plus petite quantité des autres acides aminés qui partagent cet autobus est transportée vers le cerveau, car la Phe occupe leurs sièges.



32

4

un certain niveau. La protection contre cette anomalie potentielle à l’âge adulte semble se produire à des taux sanguins de Phe inférieurs à 600 - 800 μmol/L (9,9 - 13,2 mg/dL) (voir la figure 6). Ainsi, il semble que des taux élevés de Phe peuvent ralentir le transport de la tyrosine, et probablement d’autres acides aminés qui partagent le même mécanisme (de transport), vers le cerveau. Les personnes ayant des taux sanguins de Phe plus élevés ont montré une synthèse protéique cérébrale plus pauvre.

Comprendre le mécanisme possible de la façon dont les taux élevés de Phe dans le sang affectent le cerveau par l’altération du transport d’un groupe d’acides aminés à travers la BHE permet de mieux comprendre les raisons et le mode de fonctionnement de certaines thérapies de la PCU :

• Traitements par régime pauvre en Phe ou cofacteur PAH (Kuvan; BH4) : réduisent les taux sanguins de Phe de sorte que la Phe occupe moins de « sièges sur l’autobus », ce qui permet aux autres acides aminés d’être transportés à travers la BHE.

• Traitement par grands acides aminés neutres (LNAA - PreKunil, neoPhe, PheBloc) : Diminue la quantité de Phe pénétrant dans le cerveau et augmente la quantité des autres acides aminés qui partagent le même transporteur à travers la BHE. Des niveaux plus élevés de ces autres acides aminés dans le sang se disputent avec les niveaux élevés de Phe « les sièges sur l’autobus ».

FIGURE 6 : DES TAUX ÉLEVÉS DE PHE RALENTISSENT LA SYNTHèSE PROTÉIQUE CÉRÉBRALE

le fonctionnement normal du cerveau (voir la figure 5).

FIGURE 5 : COMMENT LA PHE AFFECTE-T-ELLE LE TRANSPORT D’ACIDES AMINÉS VERS LE CERVEAU

Bien que les scientifiques ne puissent pas encore mesurer avec précision ces acides aminés dans le cerveau, des données existent appuyant cette hypothèse. Une étude fournit peut-être l’une des meilleures indications sur la façon dont les taux élevés de Phe peuvent affecter le fonctionnement du cerveau par ce mécanisme de transport. L’étude examine la synthèse des protéines dans le cerveau de l’adulte phénylcétonurique, qui s’appuie sur le transport des acides aminés à travers la BHE36. Dans cette étude, la synthèse protéique cérébrale a été mesurée chez 16 patients atteints de PCU, âgés de 16 à 47 ans, en leur donnant une forme particulière identifiable de tyrosine (un des acides aminés qui partage le même mécanisme de transport que la Phe), qui peut être mesurée à l’aide d’une technologie d’imagerie du cerveau. Au début, les taux de Phe variaient de 233 μmol/L (3,85 mg/dL) à 1 362 μmol/L (22,5 mg/dL).

Les données de l’étude indiquent que la

synthèse protéique cérébrale chez les adultes atteints de PCU est anormalement faible lorsque les taux sanguins

de Phe dépassent

Qu’est-ce que la synthèse protéique

cérébrale? La synthèse protéique

cérébrale est l’ensemble de processus impliqués dans la production de molécules de

protéines cérébrales matures nécessaires pour le

fonctionnement normal du cerveau.

1500

1200

900

600

300

0

Tau

x sa

ng

uin

s d

e P

he

800 μmol/L(13.21 mg/dL)

ralentissement de la synthèse protéique cérébrale

aucun effet sur la synthèse protéique cérébrale


5. Évaluations psychologiques et neurocognitives de la PCU dans les cliniques métaboliques

33

5

patients, ils reconnaissent aussi qu’il faut un moyen pour aborder la question dans le cadre actuel des cliniques métaboliques.

IDENTIFICATION DES PROBLèMES COGNITIFS ET SOCIO-AFFECTIFS ET DE LA DÉTRESSE PSYCHIATRIQUE CHEz LES PERSONNES ATTEINTES DE PCU17,34

Une des solutions pour les cliniques métaboliques serait d’adopter une série d’évaluations et de tests psychologiques qui pourraient être administrés par des non-psychologues, ainsi que par des psychologues. L’idée est d’utiliser les données obtenues à partir des évaluations de chacun pour adapter le traitement selon les mesures des taux sanguins de Phe et assurer une intervention psychologique au besoin. Les personnes atteintes de PCU ne sont pas toutes pareilles. Par exemple, deux personnes atteintes de PCU peuvent avoir exactement les mêmes taux sanguins de Phe correspondant à la fourchette recommandée pour leur âge, mais l’un d’eux peut être plus sensible aux effets de la Phe et souffrir de troubles cognitifs légers. Sans une évaluation de routine de ses fonctions cognitives et socio-affectives, cette personne n’obtiendrait pas l’aide psychologique nécessaire et le clinicien ne serait pas incité à tenter de réduire les taux sanguins de Phe de cet individu afin de gérer les symptômes cognitifs.

Deux groupes différents ont travaillé à élaborer un moyen pour intégrer le dépistage psychologique et neurocognitif de routine dans le cadre actuel des cliniques métaboliques. Tout d’abord, un groupe de 10 psychologues et un psychiatre aux États-Unis ayant une expertise dans la PCU a récemment abordé la nécessité de l’intégration des évaluations psychiatriques


RÉSUMÉ

L’objectif des praticiens de la santé qui étudient la PCU est d’établir un « système de détection précoce » qui évaluerait régulièrement la santé psychologique et émotionnelle de leurs patients, de sorte que des thérapies appropriées et rapides pourraient être offertes. Les experts prévoient un ensemble uniforme d’évaluations psychologiques qui pourraient aider au dépistage de routine et fiable des problèmes psychologiques et émotionnels chez les personnes atteintes de PCU de tous âges.

LA STRUCTURE DE L’ÉQUIPE DE LA CLINIQUE MÉTABOLIQUE

La plupart des cliniques métaboliques emploient un généticien qui supervise la santé du patient, un diététiste / nutritionniste qui travaille en étroite collaboration avec le patient atteint de PCU afin de surveiller le régime alimentaire et les taux de Phe, et un conseiller en génétique qui sensibilise et renseigne les gens. Certaines cliniques emploient des infirmiers et des travailleurs sociaux, ainsi que des psychologues pour des évaluations psychologiques (en particulier la mesure du QI). Les orientations vers les psychiatres peuvent être faites par le médecin de la clinique ou un psychologue.

Étant donné que les professionnels de la santé qui traitent régulièrement des personnes phénylcétonuriques identifient souvent la détresse psychiatrique et les troubles des fonctions exécutives chez cette population de



enseignants, les enfants et les adolescents. La méthode uniforme d’évaluation recommande d’utiliser cette évaluation pour les enfants de 2 à 17 ans.

• Grille d’évaluation du comportement de la fonction exécutive (BRIEF) : Différentes versions de cet outil sont conçues pour évaluer différents groupes d’âge. La méthode uniforme d’évaluation recommande d’utiliser le BRIEF-P ou le BRIEF pour les enfants de 3 à 17 ans, et le BREF-A pour les adultes de 18 ans ou plus.

• Inventaire d’anxiété de Beck (BAI) : Le BAI mesure l’anxiété sur une échelle de 21 points chez les adultes et les adolescents.

• Inventaire de dépression de Beck – deuxième version (BDI-II) : Le BDI-II mesure (auto-évaluation) la dépression chez les adolescents et les adultes (de 13 ans et plus) sur une échelle de 21 points.

Parallèlement, les cliniques métaboliques du Children’s Memorial Hospital à Chicago, de l’University of Utah et de Johns Hopkins aux États-Unis ont élaboré un programme appelé A Diversified Approach to PKU Treatment (une approche diversifiée pour le traitement de la PCU), ou ADAPT. Ce groupe a invité tous les patients atteints de PCU à un dépistage de la détresse psychiatrique à l’aide :

• Du bref inventaire de symptômes (Brief symptom inventory - BSI) : une liste d’auto-évaluation de 53 points pour les patients de 18 ans et plus.

et neurocognitives dans la gestion de routine de la PCU, et a proposé une solution.

Cette méthode uniforme d’évaluation permettrait aux cliniques d’assurer le dépistage de routine et fiable des problèmes cognitifs et socio-affectifs chez les personnes atteintes de PCU de tous ages17.

La méthode uniforme d’évaluation de la PCU (tableau 3) peut être employée chaque fois qu’un patient phénylcétonurique visite une clinique métabolique pour évaluer les changements dans les fonctions qui peuvent être liés à des stratégies thérapeutiques ou des taux de Phe. Cette évaluation de routine permettra aussi aux cliniciens de détecter au fil du temps de petits changements dans les fonctions cognitives ou socio-affectives, de sorte que les problèmes potentiels puissent être traités dès le début. Le tableau 3 présente les évaluations adaptées à l’âge qui sont proposées dans le cadre de la méthode uniforme d’évaluation17.

• Système d’évaluation du comportement adaptatif – deuxième version (ABAS-II) : ABAS-II est la seule évaluation que le groupe a choisie pour les nourrissons de 0 à 2 ans.

• Système d’évaluation du comportement des enfants – deuxième version (BASC-II) : conçu pour évaluer le comportement et la perception de soi des enfants et des jeunes adultes, ce système utilise des formulaires qui peuvent être remplis par les parents, les

TABLEAU 3 : MÉTHODE UNIFORME D’ÉVALUATION DE LA PCU17

Domaines psychologiques Nourrissons (0 à 2 ans) Enfants (3 à 17 ans) Adultes (18 ans et plus)

Comportement adaptatif ABAS-II — —

Fonction exécutive — BRIEF-P ou BRIEF BRIEF-A

Fonctionnement socio-affectif

— BASC-II BAI, BDI-II

ABAS- ii: système d’évaluation du comportement adaptatif – deuxième versionBRIEF: grille d’évaluation du comportement de la fonction exécutiveBRIEF-P: grille d’évaluation du comportement de la fonction exécutive, version préscolaireBRIEF-A: grille d’évaluation du comportement de la fonction exécutive, version adulteBASC-II: système d’évaluation du comportement des enfants – deuxième versionBAI: inventaire d’anxiété de BeckBDI-II: inventaire de dépression de Beck – deuxième version

34

5


35

5

standards de PCU… En ajoutant de simples questionnaires à une visite de routine à la clinique de PCU, le clinicien traitant a la possibilité d’évaluer les symptômes psychiatriques et la fonction neurocognitive et, le cas échéant, orienter les patients vers un professionnel en santé mentale. Cette nouvelle norme de soins pourrait améliorer non seulement les soins et la qualité de vie des patients, mais aussi l’adhésion à un plan de traitement de la PCU ».

ORIENTATION VERS UN PROFESSIONNEL EN SANTÉ MENTALE

Les résultats du programme ADAPT illustrent l’importance d’évaluer régulièrement l’état psychiatrique et neurocognitif des personnes atteintes de PCU pour assurer une gestion optimale de la maladie. Quand un patient est identifié comme éprouvant une détresse psychiatrique ou des troubles des fonctions exécutives, le médecin de la clinique peut orienter le patient vers le professionnel approprié en santé mentale, de préférence quelqu’un ayant de l’expérience dans le traitement de patients présentant des troubles métaboliques34. Différents professionnels en santé mentale peuvent intervenir, dont des psychiatres (un médecin pouvant prescrire des médicaments et qui se spécialise dans l’identification et le traitement des problèmes de santé mentale) et des psychologues (un professionnel en santé mentale avec un doctorat en psychologie). Au Canada, les visites au psychiatre sont couvertes par l’assurance-maladie provinciale, alors que les visites au psychologue peuvent être couvertes par une assurance privée. Parlez-en à votre médecin et assureur au sujet de vos options.

• De la liste de contrôle de symptômes pédiatriques (Pediatric symptom checklist) pour les jeunes : une liste d’auto-évaluation de 35 points pour les patients de 5 à 17 ans, remplie par le parent ou le tuteur.

Bien que les fonctions exécutives aient également été évaluées à l’aide du BRIEF, les résultats n’étaient pas disponibles au moment de la publication de ce document34.

Ces évaluations sont facilement effectuées par le personnel de la clinique pendant la visite régulière du patient, sans qu’il soit nécessaire d’avoir sur place un professionnel en santé mentale.

De 15 à 20 minutes sont nécessaires pour faire les évaluations. La plupart des patients invités ont accepté d’être évalués. Parmi tous les patients dépistés, 30 % ont été identifiés comme éprouvant une détresse psychiatrique, le pourcentage le plus élevé étant (52 %) chez les patients adultes. Dans la population générale, 10 % devrait être touché par la détresse psychiatrique, ce qui indique qu’elle est courante chez les personnes atteintes de phénylcétonurie. Les patients identifiés comme éprouvant une détresse psychiatrique avaient également des taux plus élevés de Phe que les patients qui n’en éprouvaient pas34.

Les résultats de l’étude ont incité l’un des enquêteurs de cette étude, l’experte en PCU la Dre Barbara Burton, MD (professeure de pédiatrie, Northwestern University Feinberg School of Medicine et directrice de la clinique de PCU, Children’s Memorial Hospital), à déclarer :

« Les résultats provisoires [de cette étude] sont importants pour les cliniciens, les patients et les familles des patients, car un déficit neuropsychiatrique peut avoir un impact dévastateur sur le succès du traitement global de la PCU. Pourtant, le dépistage de la santé mentale ne fait pas partie des pratiques thérapeutiques


COMMENT SOIGNE-T-ON LA PCU?

Le dépistage néonatal de la phénylcétonurie (PCU) et la prescription d’un régime pauvre en phénylalanine (Phe) pour les nourrissons diagnostiqués avec la PCU sont des outils qui empêchent les conséquences les plus graves d’une PCU non traitée. Un régime pauvre en Phe distinct est préparé par un diététiste pour chaque personne atteinte de PCU, puisque les taux de Phe et la tolérance en Phe de chacun sont différents et peuvent changer au fil du temps. Le régime alimentaire limite la quantité de Phe ingérée par la personne. Pour s’assurer que la personne reçoit toujours une quantité suffisante des autres vitamines et minéraux nécessaires pour être en bonne santé, le régime pauvre en Phe est complété par une formule médicale qui contient les vitamines et les minéraux que la plupart des gens obtiennent de la nourriture. Cette stratégie de gestion date à peu près d’un demi-siècle et est toujours considérée comme la norme pour le traitement de la PCU, saluée unanimement comme une réussite. Toutefois, des problèmes cognitifs et socio-affectifs se produisent plus fréquemment chez les personnes atteintes de PCU que dans la population générale, même chez les personnes qui sont traitées tôt et de façon continue. Pour cette raison, les chercheurs ont continué :

• D’examiner les pratiques exemplaires pour l’identification précoce des problèmes cognitifs et socio-affectifs des individus atteints de PCU, de sorte à leur fournir un traitement approprié et rapide

• La recherche de thérapies complémentaires ou de remplacement au régime pauvre en Phe dans l’espoir de réduire le risque de problèmes cognitifs et socio-affectifs

Il peut être difficile pour les personnes atteintes de PCU de maintenir le régime pauvre en Phe. Une étude récente a examiné les niveaux sanguins de Phe de 1 921 patients dans 10 villes européennes, où les taux recommandés de Phe peuvent être différents, et a constaté que dans tous les groupes d’âge il y avait un grand nombre d’échantillons sanguins de Phe

6. Thérapies actuelles et prometteuses pour la PCU

RÉSUMÉ

Le défi de maintenir le régime pauvre en Phe est une raison majeure pour laquelle les scientifiques et chercheurs essayent de trouver des thérapies de remplacement ou auxiliaires pour la PCU. Les objectifs de ces thérapies vont de l’amélioration du goût et de la variété des aliments pauvres en Phe (dans un effort pour inciter à observer le régime) à la proposition d’un remède pour la PCU de sorte que les restrictions alimentaires puissent être levées. Voici les 3 catégories différentes pour ces types de thérapies :

1. Des médicaments, approuvés par Santé Canada, qui répondent à des normes d’innocuité et d’efficacité rigoureuses :

» Kuvan® (BH4; tétrahydrobioptérine; dichlorhydrate de saproptérine ; saproptérine)

2. Des aliments thérapeutiques ou suppléments, qui ne nécessitent pas une approbation par Santé Canada :

» Traitement par grands acides aminés neutres (LNAA - PreKunil, neoPhe, PheBLOC)

» glycomacropeptide (GMP)

3. Des thérapies expérimentales de remplacement génique et de remplacement enzymatique, qui ne sont pas encore approuvées :

» Thérapie de remplacement enzymatique (PEG-PAL)

» Repopulation thérapeutique d’hépatocytes

» Thérapie génique


36

6


37

6

nombreux patients trouvent qu’il est difficile de maintenir le régime alimentaire de la PCU. En conséquence, les chercheurs ont étudié d’autres options thérapeutiques pour le traitement des personnes phénylcétonuriques.

Au cours des dernières années, plusieurs idées ont vu le jour pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les chercheurs ont récemment examiné et résumé ces stratégies thérapeutiques et les traitements possibles en fonction de leur action sur une partie du corps concernée (voir la figure 7).

Ces nouvelles approches thérapeutiques comprennent 3 catégories :

MÉDICAMENTS APPROUVÉS PAR SANTÉ CANADA

• Les médicaments approuvés par Santé Canada répondent à des normes d’innocuité et d’efficacité rigoureuses.

» Kuvan® (saproptérine, BH4; tétrahydrobioptérine) : Kuvan® est une

dépassant les niveaux recommandés : 12 % des patients de moins de 1 an, 26 % des patients de 1 à 10 ans, 11 % des patients de 11 à 16 ans, et 35 % des patients âgés de plus de 16 ans37.

Compte tenu de la difficulté à se conformer au régime pauvre en Phe, les scientifiques sont à la recherche de thérapies de remplacement ou auxiliaires pour la PCU. Cette section décrit plusieurs de ces thérapies. Les objectifs de ces thérapies vont de l’amélioration du goût et de la variété des aliments pauvres en Phe (dans un effort pour inciter à observer le régime) à la proposition d’un remède pour la PCU de sorte que les restrictions alimentaires puissent être levées.

THÉRAPIES COMPLÉMENTAIRES OU DE REMPLACEMENT AU RÉGIME PAUVRE EN PHE

Selon les données disponibles, le traitement de la PCU par régime seul ne suffit pas à aider au rétablissement du fonctionnement cognitif et socio-affectif normal de toutes les personnes atteintes de PCU. En outre, de

Cerveau (tous les traitements se traduisent par la réduction de Phe pénétrant dans le cerveau)

Barrière hématoencéphalique (BHE) LNAA

(se luttent contre les taux élevés de Phe dans le sang pour traverser la BHE via le transporteur LAT1)

Foie Thérapie génique (gène PAH de forme sauvage)

Greffe de cellules (introduit le gène PAH de forme sauvage)

Tétrahydrobioptérine (BH4) (augmente l’activité PAH chez certains patients)

Sang : circulation Enzymothérapie substitutive (formule injectable de PAL)

Tube digestif Enzymothérapie substitutive (formule active par voie orale de PAL)

GMP (aliments pauvres en Phe)

LNAA (inhibition de la Phe dans le système sanguin)

Muscle Autre cible de thérapie génique (combinaison nécessaire du gène PAH de forme sauvage et de l’ensemble des 5 gènes nécessaires au métabolisme normal de la BH4)

FIGURE 7 : OPTIONS THÉRAPEUTIQUES POUR LA PCU Adapté de : FJ van Spronsen, GM Enns. Future treatment strategies in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S90-S95.5


Les experts croient que si l’on offrait plus de choix d’aliments à faible Phe et de meilleur goût aux patients atteints de PCU, ces derniers seraient plus susceptibles d’observer le régime pauvre en Phe. Certains produits contenant du GMP sont déjà sur le marché de la PCU, comme le BettermilkMC avec GMP39, tandis que d’autres sont attendus dans un proche avenir.

• Traitement par grands acides aminés neutres (LNAA - PreKunil, NeoPhe, PheBLOC). Le traitement par LNAA vise à diminuer la quantité de Phe dans le système sanguin et le cerveau. Les LNAA et la Phe se partagent un mécanisme de transport commun. Comme décrit précédemment dans ce document, en principe les niveaux élevés de ces autres acides aminés se disputent avec les taux élevés de Phe les « sièges sur l’autobus » (le transporteur). Cette rivalité pour le transporteur réduit la quantité de Phe qui pénètre dans le système sanguin et traverse la barrière hématoencéphalique (BHE) vers le cerveau. Plusieurs formules de LNAA sont disponibles sur le marché. En principe, le traitement par LNAA pourrait être utile pour toutes les personnes atteintes de PCU, mais il n’est recommandé que pour les adolescents plus âgés et les adultes en raison des données insuffisantes sur son innocuité et son efficacité pour les patients plus jeunes.

THÉRAPIES EXPÉRIMENTALES DE REMPLACEMENT GÉNIQUE ET DE REMPLACEMENT ENzYMATIQUE

• Ces traitements sont à l’étude, mais ne sont pas encore approuvés :

» Thérapie de remplacement enzymatique (PEG-PAL) : La thérapie de remplacement enzymatique substitue l’activité de l’enzyme PAH déficiente dans la PCU par une autre enzyme. La substitution enzymatique permet la décomposition de la Phe, ce qui diminue les taux sanguins de Phe. La Phénylalanine-ammonia-lyase (PAL) est l’enzyme substituée associée au polyéthylène glycol (PEG) pour améliorer l’effet thérapeutique. PEG-PAL transforme la Phe en acide transcinnamique (TCA) et en ammoniac, qui se décomposent

forme synthétique du cofacteur BH4, qui est nécessaire pour l’activité de la phénylalanine hydroxylase (PAH). La PAH est l’enzyme qui ne fonctionne pas correctement dans la phénylcétonurie, causant des taux élevés de Phe dans le sang. Selon les études, l’ingestion quotidienne de pilules Kuvan® peut restaurer une partie de l’activité perdue de la PAH chez les personnes atteintes de PCU et se traduire par des taux sanguins de Phe inférieurs et plus stables34. Des études ont également montré que la thérapie par Kuvan® ne convient pas à tout le monde atteint de PCU. Dans les trois variantes de la phénylcétonurie (classique, atypique / doux, et hyperphénylalaninémie légère non-PCU [MHP]), plus de 50 % des patients sont atteints de PCU classique et seulement 10 à 15 %38 de ce groupe répondra à ce traitement, alors que le traitement de la forme légère de PCU / hyperphénylalaninémie reste controversé. Kuvan® est disponible par prescription et est conçu comme un traitement complémentaire au régime pauvre en Phe. Pour déterminer si une thérapie par Kuvan® fonctionne, un médecin prescrit à un patient le médicament pendant une période d’essai et évalue son efficacité.

ALIMENTS THÉRAPEUTIQUES

• Les aliments thérapeutiques ne sont pas soumis aux mêmes contrôles rigoureux d’innocuité et d’efficacité et processus d’homologation qu’un médicament comme le Kuvan®, mais sont réglementés par Santé Canada et l’Agence canadienne d’inspection des aliments (ACIA).

» Glycomacropeptide (GMP) : Le GMP est une protéine dérivée du lait de chèvre pendant la fabrication du fromage qui est presque exempt de Phe (2,5 à 5 mg de Phe par gramme de GMP par rapport à 50 mg de Phe par gramme de protéine naturelle). Son goût est meilleur que les substituts protéiques actuels. Bien que le GMP doive être utilisé en complément avec d’autres acides aminés (tyrosine et tryptophane), des recherches ont montré qu’il peut être un complément de bon goût au régime actuel pauvre en Phe.

38

6


39

6

(un donneur) ou du patient même et être modifiés dans le laboratoire pour obtenir une activité PAH normale. Les chercheurs continuent d’étudier les moyens d’assurer que les cellules du donneur se développeront mieux que les hépatocytes d’origine.

Cette procédure a été tentée chez l’homme pour certaines maladies avec des résultats encourageants. Cependant, les études portant sur la greffe d’hépatocytes n’ont été entreprises qu’avec des animaux phénylcétonuriques à ce jour. Ces études animales indiquent que, même si juste suffisamment d’hépatocytes étaient greffés de sorte que 10 à 20 % des cellules hépatiques contenait des PAH fonctionnelles, les taux sanguins de Phe seraient probablement complètement corrigés chez les personnes atteintes de PCU. Les chercheurs étudient actuellement la façon sûre de parvenir à ces résultats chez l’homme42. D’autres chercheurs envisagent d’utiliser des cellules souches (cellules qui peuvent se transformer en de nombreux autres types de cellules) pour la greffe au lieu d’utiliser directement les hépatocytes. Jusqu’à présent, la greffe de cellules souches dans le cas de PCU n’a été faite qu’avec les animaux, mais les deux techniques de greffe (cellules souches et hépatocytes) sont très prometteurs.

» Thérapie génique : La thérapie génique pourrait introduire un gène PAH fonctionnel et stable dans les personnes atteintes de PCU pour compléter ou remplacer le gène PAH défectueux, apportant ainsi un remède à la phénylcétonurie. Toutefois, la procédure est encore au stade expérimental et les questions sur son innocuité restent considérables. Plusieurs laboratoires ont connu divers degrés de réussite en utilisant la thérapie génique pour corriger une carence en PAH dans les souris phénylcétonuriques, mais il n’y a aucune étude existante portant sur l’homme.

en composés non toxiques facilement assimilables par l’organisme.

Les chercheurs qui étudient la PCU envisagent d’injecter PEG-PAL sous la peau, comme l’insuline (où le médicament est introduit directement dans le système sanguin), puisque PAL, une protéine, se décompose comme la nourriture lorsqu’elle est prise par voie orale. Ils étudient aussi une forme orale d’administration de PEG-PAL. Les premières études réussies sur des souris ont été achevées, et des essais sont en cours sur l’homme recevant PEG-PAL par injection. Les résultats des études préliminaires chez l’homme ont montré des réductions considérables des taux sanguins de Phe, sans aucune inquiétude grave pour la santé35. D’autres études avec une plus grande population de patients atteints de PCU recevant des doses variables de PEG-PAL sont actuellement en cours.40,41

» Repopulation thérapeutique d’hépatocytes42 : PAH, l’enzyme déficiente dans la PCU, réside dans les cellules hépatiques (hépatocytes). Un axe de recherche prometteur consiste à remplacer une partie des hépatocytes déficients par des cellules hépatiques qui ont une activité PAH normale, ce qui ramène les taux de Phe à un niveau normal. Une greffe hépatique n’est pas une option pour une personne phénylcétonurique autrement en bonne santé, car le régime pauvre en Phe corrige les symptômes les plus sévères de PCU (c.-à-d., la PCU ne met pas la vie en danger et la greffe hépatique est réservée pour des cas potentiellement mortels). Pour cette raison, des recherches sont en cours sur la greffe d’hépatocytes (cellules hépatiques) chez les personnes atteintes de PCU.

La greffe d’hépatocytes consiste à prélever une partie du foie de la personne phénylcétonurique et de le régénérer (« l’ensemencer ») avec des hépatocytes contenant un gène PAH fonctionnel. Ces hépatocytes avec une activité PAH normale peuvent provenir d’une autre personne

8. V Leuzzi, M Tosetti, D Montanaro, C Carducci, C Artiola, C Carducci, I Antonozzi, M Burroni, F Carnevale, F Chiarotti, T Popolizio, GM Giannatempo, V D’Alesio, T Scarabino. The pathogenesis of the white matter abnormalities in phenylketonuria. A multimodal 3.0 tesla MRI and magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) study, Journal of Inherited Metabolic Disease 30 (2007): 209-216.

9. MJ de Groot, M Hoeksma, N Blau, DJ Reijngoud and FJ van Spronsen. Pathogeneis of cognitive dysfunction in phenylketonuria: Review of hypotheses. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S86-S89.

10. KM Antshel. ADHD, learning, and academic performance in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S52-S58.

11. About Kids Health. Executive Function. www.aboutkidshealth.ca/En/News/Series/ExecutiveFunction/Pages/default.aspx

12. SE Christ, SCJ Huijbregts, LMJ de Sonneville, DA White. Executive function in early-treated phenylketonuria: Profile and underlying mechanisms. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S22-S32.

13. VL Brumm, ML Grant. The role of intelligence in phenylketonuria: A review of research and management. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S18-S21.

14. PD Zelazo, A Carter, JS Reznick, D Frye. Early development of executive function: A problem-solving framework. Review of General Psychology 1 (1997):198-226.

15. MA Decaire. Assessment of Executive Functioning in Psychoeducational Domains, slides 14 and 15. www.slideshare.net/psychoed/executive-functioning- assessment-in-psychoeducational-domains

Références

1. National Institutes of Health Consensus Development Panel (2001) National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Phenylketonuria (PKU): Screening and Management, 16-18 octobre 2000. Pediatrics 108 (2001): 972-982.

2. Lindegren ML, Krishnaswami S, Fonnesbeck C, Reimschisel T, Fisher J, Jackson K, Shields T, Sathe NA, McPheeters ML. Adjuvant Treatment for Phenylketonuria (PKU). Comparative Effectiveness Review No. 56. (Préparé par le Vanderbilt Evidence-based Practice Center sous contrat no HHSA 290-2007-10065-I.), no de publication AHRQ. 12-EHC035-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. Févrirer 2012. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/ final.cfm. Accédé le 10 avril 2012.

3. GM Enns, R Koch, V Brumm, E Blakely, R Suter, E Jurecki. Suboptimal outcomes in patients with PKU treated early with diet alone: Revisiting the evidence. Molecular Genetics and Metabolism 101 (2010): 99-109.

4. V Anastasoaie, L Kurzius, P Forbes, S Waisbren. Stability of blood phenylalanine levels and IQ in children with phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 95 (2008): 17-20.

5. FJ van Spronsen, GM Enns. Future treatment strategies in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S90-S95.

6. BK Burton, H Bausell, R Katz, H LaDuca, C Sullivan. Sapropterin therapy increases stability of blood phenylalanine levels in patients with BH4-responsive phenylketonuria (PKU). Molecular Genetics and Metabolism (2010):110-114.

7. PJ Anderson, V Leuzzi. White matter pathology in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S3-S9.

40


41

Références

Journal of Inherited Metabolic Disease (2011);449-54.

25. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4e éd. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.

26. KM Antshel, SE Waisbren. Timing is everything: executive functions in children exposed to elevated levels of phenylalanine. Neuropsychology (2003):458-68.

27. S Prasad, B Burton, A Feigenbaum, M Grant, R Hendren, R Mardach, J Phillips, A Sanchez-Valle, R Singh, K Siriwardena, J Thomas, S Stahl, W Lang, S Kim, E Jurecki. Baseline findings in the first 60 subjects in PKU ASCEND (016): A double-blind, placebo-controlled, randomized study to evaluate the safety and therapeutic effects of sapropterin dihydrochloride on neuropsychiatric symptoms in subjects with phenylketonuria (PKU). Présentation par affiche lors de la conférence annuelle de 2012 de l’American College of Medical Genetics.

28. R Gassió, E Fusté, A López-Sala, R Artuch, MA Vilaseca, J Campistol. School performance in early and continuously treated phenylketonuria. Pediatric Neurology (2005): 267-271.

29. All Psych online: Classe virtuelle. Troubles mentaux. allpsych.com/disorders/index.html

30. Thésaurus de NCI. ncim.nci.nih.gov/ncimbrowser

31. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4e édition, revision de texte. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000.

32. JK Gentile, AE Ten Hoedt, AM Bosch. Psychosocial aspects of PKU: Hidden disabilities - A review. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S64-S67.

16. MC Welsh, BF Pennington, S Ozonoff, B Rouse, ER McCabe. Neuropsychology of early-treated phenylketonuria: specific executive function deficits. Child Development 61 (1990): 1697-1713.

17. S Waisbren, DA White. Screening for cognitive and social-emotional problems in individuals with PKU: Tools for use in the metabolic clinic. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S96-S99.

18. VA Anderson, P Anderson, E Northam, R Jacobs, O Mikiewicz. Relationships between cognitive and behavioral measures of executive function in children with brain disease. Child Neuropsychology 8 (2002): 231-240.

19. LEARNet: The Brain Injury Association of New York State. Slow information processing tutorial. www.projectlearnet.org/tutorials/slow_information_processing.html

20. D Janzen, M Nguyen. Beyond executive function: Non-executive cognitive abilities in individuals with PKU. Molecular Genetics and Metabolism 99 (2010): S47-S51.

21. JJ Moyle, AM Fox, M Arthur, M Bynevelt, JR Burnett. Meta-analysis of neuropsychological symptoms of adolescents and adults with PKU. Neuropsychology Review 17 (2007): 91-101.

22. J Albrecht, SF Garbade, P Burgard. Neuropsychological speed tests and blood phenylalanine levels in patients with phenylketonuria: A meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009): 414-421.

23. CANTAB - Attention tests. Cambridge Cognition. www.cantab.com/science/attention.asp

24. C Dawson, E Murphy, C Maritz, H Chan, C Ellerton, RHS Carpenter, RH Lachmann. Dietary treatment of phenylketonuria: the effect of phenylalanine on reaction time.

39. CamBrooke Foods. INTRODUCING...Camino pro® BetterMilk™. www.cambrookefoods.com/products/bettermilk/

40. BioMarin Pharmaceutical Inc. Results From Phase 1 Clinical Study of PEG-PAL in PKU and Update on Phase 2 Clinical Study. www.pku.com/userpage.php?page_id=1

41. PBR. BioMarin Pharma Updates On PEG-PAL Phase 2 Study. Clinical trials. pharmaceutical-business-review.com/news/biomarin_pharma_updates_on_pegpal_phase_2_study_100803

42. CO Harding, KM Gibson. Therapeutic liver repopulation for phenylketonuria. Journal of Inherited Metabolic Disease 33 (2010): 681-687.

33. AE ten Hoedt, LM de Sonneville, B Francois, NM ter Horst, MC Janssen, ME Rubio- Gozalbo, FA Wijburg, CE Hollak, AM Bosch. High phenylalanine levels directly affect mood and sustained attention in adults with phenylketonuria: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Journal of Inherited Metabolic Disease 34 (2011): 165-171.

34. BK Burton, L Leviton, H Vespa, D Bilder, H Coon, N Longo. Routine screening yields high incidence of psychiatric distress in phenylketonuria (PKU) clinics. Présentation par affiche. SSI EM 2011.

35. K Anjema, M van Rijn, PH Verkerk, JGM Burgerhof, MR Heiner-Fokkema, FJ van Spronsen. PKU: High plasma phenylalanine concentrations are associated with increased prevalence of mood swings. Molecular Genetics and Metabolism (2011):231-4.

36. M Hoeksma, DJ Reijngoud, J Pruim, HW de Valk, AM Paans, FJ van Spronsen. High plasma phenylalanine decreases cerebral protein synthesis. Molecular Genetics and Metabolism (2009): 177-182

37. K Ahring, A Belanger-Quintana, K Dokoupil,H Gokmen-Ozel, AM Lammardo, A MacDonald, K Motzfeldt, M Nowacka, M Robert, M van Rijn. Blood phenylalanine control in phenylketonuria: a survey of 10 European centres. European Journal of Clinical Nutrition 65 (2011): 275-278.

38. BK Burton, DK Grange, A Milanowshi, G Vockley, F Feillet, EA Crombez, V Abadie, CO Harding, S Cederbaum, D Dobbelaere, S Smith, A Dorenbaum. The response of patients with phenylketonuria and elevated serum phenylalanine to treatment with oral sapropterin dihydrochloride (6R-tetrahydrobiopterin): a phase II, multicentre, open-label, screening study. Journal of Inherited Metabolic Disease. (2007):700-7.

42


43

Glossaire

Dopamine : L’un des neurotransmetteurs dans le cerveau. Elle est dérivée de la tyrosine et est convertie en norépinéphrine et épinéphrine. La dopamine est importante pour le contrôle des mouvements. Elle communique avec les nerfs à l’aide d’une famille de récepteurs.

Enzyme : Une protéine qui accélère certaines réactions chimiques dans le corps.

Flexibilité cognitive / intellectuelle : L’aptitude de passer d’une tâche à l’autre en réponse à l’évolution des exigences des tâches.

Fonction exécutive (FE) : Maîtrise délibérée et consciente de vos propres pensées, actions et émotions.

Gaine de myéline : Une couche isolante sur les axones neuronaux (de longues extensions des cellules nerveuses). Cette structure permet aux impulsions nerveuses d’être transmises plus vite en gardant le courant électrique à l’intérieur du nerf.

Groupe témoin : Dans un essai clinique (une étude médicale), le groupe témoin est le groupe des participants qui ne reçoivent pas le nouveau traitement ou qui ne sont pas atteints de la maladie à l’étude. Le fait d’avoir deux groupes permet aux chercheurs de les comparer et d’apprendre des différences observées.

Hépatocyte : Une cellule du foie.

Imagerie par résonance magnétique (IRM) : Une procédure dans laquelle des ondes radio et un aimant puissant relié à un ordinateur sont utilisés pour créer des images détaillées des zones de l’intérieur du corps. Ces images peuvent montrer la différence entre les tissus normaux et malades. L’IRM permet d’obtenir de meilleures images des organes et des tissus mous que d’autres techniques de balayage, comme la tomodensitométrie (TDM) ou les rayons X. L’IRM est particulièrement utile pour l’imagerie du cerveau, de la colonne vertébrale, des tissus mous des articulations, et de l’intérieur des os.

Glossaire

Acide aminé : L’un des plusieurs molécules qui s’unissent pour former des protéines. Les protéines contiennent 20 acides aminés standards.

Acides aminés essentiels : Des acides aminés qui ne peuvent pas être synthétisés dans l’organisme et ne peuvent donc être obtenus que grâce à une alimentation régulière.

Attention sélective et soutenue : La capacité de rester concentré, à la longue, pour atteindre un objectif.

Barrière hématoencéphalique (BHE) : Un réseau de vaisseaux et de tissus sanguins qui se compose de cellules rapprochées et permet d’empêcher les substances nocives d’atteindre le cerveau. La barrière hématoencéphalique permet le passage vers le cerveau de certaines substances, comme l’eau, l’oxygène, le dioxyde de carbone et les anesthésiques généraux. Elle empêche aussi le passage de bactéries et d’autres substances, comme de nombreux médicaments anticancéreux.

Capacités cognitives : Aussi connues comme domaines cognitifs, les capacités cognitives se rapportent aux activités intellectuelles liées à la pensée, l’apprentissage et la mémoire.

Cofacteur : Comme un catalyseur, un cofacteur se combine à une autre substance pour produire un résultat donné. L’organisme en contient un nombre varié. Le BH4 en est un exemple, qui est nécessaire à la PAH pour la conversion de la Phe en Tyr dans le foie. Le fer et l’oxygène en sont d’autres exemples.

Contrôle inhibiteur / des impulsions : La capacité de supprimer les actions et les distractions qui, autrement, empêcheraient la réalisation d’un objectif.

Spectroscopie par résonance magnétique (SRM) : Une procédure qui complète l’IRM comme un moyen non invasif pour caractériser les tissus. Tandis que l’IRM utilise le signal de l’hydrogène pour former des images des parties du corps, le SRM se sert de cette information pour déterminer la concentration ou la quantité de certaines substances chimiques du cerveau. L’équipement de SRM peut être réglé pour capter les signaux de différentes substances chimiques dans le corps. L’application clinique la plus utilisée de la SRM a été dans l’évaluation des troubles du système nerveux central, tels que la sclérose en plaques ou la maladie d’Alzheimer. Le rôle de la SRM dans la recherche et le traitement de la PCU reste à définir.

Substance blanche : Le tissu nerveux formant la majeure partie des zones profondes du cerveau et des zones extérieures de la moelle épinière. Elle est blanche en raison de la gaine de myéline, une couche isolante blanche sur les fibres nerveuses. Elle est composée d’extensions de cellules nerveuses (axones) qui relient différentes zones de la substance grise du cerveau entre elles et transmettent des impulsions nerveuses entre les corps cellulaires des cellules nerveuses dans le système nerveux central (neurones).

Syndrome maternel de la PCU : Une maladie provoquée par des taux élevés de Phe qui nuisent au fœtus en formation. Les enfants nés de mères dont la PCU n’a pas été traitée peuvent avoir une déficience intellectuelle, des malformations cardiaques, une petite tête, un faible poids à la naissance et des problèmes cognitifs et comportementaux.

Synthèse protéique cérébrale : La synthèse protéique cérébrale est le groupe de processus impliqués dans la production de molécules de protéines cérébrales matures nécessaires pour le fonctionnement normal du cerveau.

Thérapie de remplacement enzymatique : Un procédé d’injection d’enzymes pour remplacer celles qui sont manquantes ou modifiées en raison de mutations génétiques.

Mémoire à court terme : La capacité de retenir des informations dans la mémoire et de les manipuler sur une courte période de temps.

Neurotransmetteur : Une substance chimique composée de cellules nerveuses et utilisée pour communiquer avec d’autres cellules, y compris d’autres cellules nerveuses et musculaires.

Phénylalanine (Phe) : Un acide aminé essentiel chez l’homme (apporté par l’alimentation). La phénylalanine joue un rôle clé dans la production d’autres acides aminés et est importante dans la structure et la fonction de nombreuses protéines et enzymes. La phénylalanine est transformée en tyrosine, qui est utilisée dans la production de la dopamine et de la norépinéphrine (neurotransmetteurs).

Phénylalanine hydroxylase (PAH) : Une enzyme qui aide à transformer la phénylalanine en tyrosine. Chez les personnes atteintes de PCU, la PAH est mutée et présente moins d’activité qu’une enzyme PAH normale. Il existe plus de 500 mutations différentes connues de PAH qui peuvent provoquer la PCU, dont certaines sont plus graves que d’autres.

Phénylcétonurie (PCU) : Une maladie héréditaire qui entraîne une accumulation de phénylalanine (un acide aminé) dans le sang. Cela peut provoquer des déficiences intellectuelles, des troubles comportementaux et moteurs, des convulsions et un retard de développement. Un test sanguin permet de détecter facilement la PCU chez les nouveau-nés. La PCU est traitée grâce à un régime pauvre en phénylalanine.

Protéine : Une molécule composée d’acides aminés, nécessaires pour le bon fonctionnement de l’organisme. Les protéines sont la base des structures du corps telles que la peau et les cheveux, ainsi que de substances telles que les enzymes, les cytokines et les anticorps.

Raisonnement conceptuel : La capacité à résoudre les problèmes par une recherche créative de nouvelles idées ou solutions.

44


Thérapie génique : Un traitement qui modifie un gène. Par exemple, dans les études de thérapie génique pour le cancer, les chercheurs tentent d’améliorer la capacité naturelle du corps à lutter contre la maladie ou encore de rendre les cellules cancéreuses plus sensibles à d’autres types de thérapie.

Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) : Un trouble qui peut être caractérisé par une manifestation d’inattention (incapacité à se concentrer), parfois combiné à l’hyperactivité et l’impulsivité persistantes et non appropriées à l’âge développemental, et qui se produit dans au moins deux contextes différents.

Trouble mental : Un trouble caractérisé par des anomalies comportementales ou psychologiques, souvent accompagnées de symptômes physiques. Les symptômes psychiatriques peuvent affecter de manière significative de nombreux aspects du quotidien d’une personne, entraînant une détresse ou un handicap considérable dans les contextes social et professionnel.

Tryptophane : Le moins abondant de tous les acides aminés et un acide aminé essentiel chez l’homme (apporté par l’alimentation) que l’on retrouve dans la plupart des protéines. Le tryptophane est transformé en 5-hydroxy-tryptophane (5-HTP), qui est converti à son tour en sérotonine, un neurotransmetteur essentiel dans la régulation de l’appétit, du sommeil, de l’humeur et de la douleur. En outre, le tryptophane est un calmant naturel que l’on retrouve dans les produits laitiers, les viandes, le riz brun, les poissons et le soja.

Tyrosine (Tyr) : Considérée comme un acide aminé non essentiel. Toutefois, chez les patients atteints de PCU qui ont une carence en PAH et ne peuvent pas convertir la Phe en tyrosine, elle est considérée comme un nutriment essentiel. La tyrosine joue un rôle dans la synthèse protéique et est nécessaire pour la production de certains neurotransmetteurs et hormones.

Glossaire

Vitesse de traitement de l’information : Temps de réaction face à une nouvelle information, et rapidité de traitement, de compréhension et d’utilisation de cette information.

Remerciements

Écrit par : MediResource, Inc., Toronto, Ontario

Mise à jour et conception : Facet Communications Inc.

Révisé par : National PKU Alliance

PCU et maladies apparentées Canada

PCU et maladies apparentées Canada tient à remercier le Dr William B. Hanley pour avoir généreusement donné de son

temps et fourni des commentaires pour l’adaptation de ce document pour le public canadien.

Ce projet a été rendu possible grâce à une subvention inconditionnelle de BioMarin Pharmaceutical (Canada) Inc.

Téléphone : 877.226.7581

Télécopieur : 877.789.2462

[email protected]

www.canpku.org

et le cerveau - The Canadian PKU and Allied...

Documents

Transcript of et le cerveau - The Canadian PKU and Allied...