N° EudraCT : 2011-002579-40

Essai de phase II randomisé évaluant l’efficacité du Pasiréotide LP pour le traitement des hémorragies

récidivantes par angiodysplasies en échec de traitement endoscopique

N° ClinicalTrials.gov PRS : NCT02622906

R Benamouzig; M Benallaoua; J-C Saurin; C Cellier; R Laugier; M Vincent; C Boustiere; R Gincul; E Samaha; P Grandval; T Aparicio; G Airinei;

B Bejou; C Bon; J-J Raynaud; M Boubaya; V Levy; D Sautereau.

Bobigny, Lyon, Paris, Marseille, Limoges

Conflits d’intérêt

Etude promue par la SFED réalisée grâce à un financement de Novartis

Personnel : Aucun

20 à 30% des hémorragies digestives

après 60 ans

Traitement martial et/ou endoscopique

Succès

Échec : 35 à 55% récidives des hémorragies

Traitement ?

Hémorragies digestives et angiodysplasies

Méta-analyse de Brown et al (2010) avec comparaison période de traitement par Octréotide vs période précédent le traitement (62 patients) : diminution du besoin transfusionnel de 2 unités

Aucune étude prospective randomisée de phase II/III évaluant l’efficacité des analogues de la somatostatine dans la prévention des récidives hémorragiques dues à des angiodysplasies

Analogues de la somatostatine et angiodysplasies

Année n Dose d’Octréotide en mg/mois

Traitement mois

Suivi mois

Besoin transfusionnel

Nardone 1999 17 9 6 38 diminué

Scaglione 2007 13 10 (LP) 12 33 diminué

Junquera 2007 32 3 (LP) 12 13 NS

Molina 2009 11 20 (LP) - 15 diminué

Bon 2012 15 20 (LP) 12 14 diminué

Nardone 2014 98 20 (LP) 6 78 diminué

Diminution du flux sanguin splanchnique Inhibition de l’angiogenèse Augmentation de la résistance vasculaire Augmentation de l’agrégation plaquettaire

Pasiréotide :

affinité pour un large spectre de récepteurs de la somatostatine (type 1, 3 et 5)

plus puissant que la somatostatine pour inhiber les sécrétions gastriques, biliaires et pancréatiques ainsi que celles de GH, de glucagon et d’insuline

Analogues de la somatostatine et angiodysplasies

Etude ANGIOPAS Objectifs

Objectif Principal :

Évaluer la variation des besoins transfusionnels (nombre de culots transfusés) chez les patients présentant des hémorragies digestives récidivantes liées à des angiodysplasies traités par Pasiréotide® à libération prolongée (60 mg LP/mois) ou par placebo vs période de référence

Objectifs secondaires :

Evaluer la variation de la proportion de patients transfusés du taux d’hémoglobine minimal (Hb en g/dL) du nombre d’hospitalisation

Evaluer la tolérance

Etude de phase II, randomisée avec groupe placebo, non comparative

Succès défini par une diminution d’au moins 30% du nombre de culots transfusés par rapport à la période de référence

Hypothèses : Proportion de succès de 40% Proportion de succès inintéressante (futilité) ≤ 15% Calcul de l’effectif :

Schéma de Fleming en une étape, risque alpha à 5%, puissance à 80%, intervalle de confiance à 95% pour le seuil de futilité de 15% :

22 patients devaient être inclus dans le bras Pasiréotide dont au moins 7 patients avec succès

Etude ANGIOPAS Méthodologie

Angiodysplasies de l’estomac, de l’intestin grêle ou du côlon Transfusion d’au moins 6 culots globulaires pendant les 6

mois précédent l’inclusion (période de référence) Echec d’un traitement endoscopique préalable ou contre-

indication à un traitement endoscopique

Age > 18 ans Patient affilié à un régime de sécurité sociale Consentement éclairé signé par le patient

Etude ANGIOPAS Critères d’inclusion

Traitement par analogue de la somatostatine dans les 6 mois

Maladie de Rendu-Osler Lithiase vésiculaire symptomatique Diabète non contrôlé Maladie cardiaque non contrôlée Anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques et

de l’hémostase Hémorragie par rupture de varice œsophagienne Tumeur maligne

Etude ANGIOPAS Critères de non-inclusion

Schéma de l’étude ANGIOPAS Pasiréotide LP 60 mg mensuel ou placebo

Bras A : Pasiréotide

Bras B : Placebo

1 3 4 5 6 2

Suivi

Période 1 Période de référence

Période 2 Période d’intervention

Période 3

Suivi

≥ 6 culots globulaires jusqu’à 6 mois avant

l’inclusion

Bras A : Pasiréotide

1 3 4 5 6 2

Randomisation

Etude ANGIOPAS

Patients

6 centres sur les 12 participants ont pu inclure Rareté de la pathologie au stade recherché et QTcf > 450 ms Eloignement géographique des patients

Pasiréotide n = 10

Placebo n = 12

Sexe 7 H / 3 F 9 H / 3 F

Age 70 ± 8 72 ± 16

Poids 73 ± 15 72 ± 14

Estomac 4 (40%) 4 (33%)

Grêle 6 (60%) 5 (50%)

Colon 5 (50%) 4 (33%)

Hb (g/dL) 9.6 ± 1.2 9.2 ± 1.9

Nb de culots transfusés

10 ± 4 14 ± 8

Patients exposés au Pasiréotide

10 2

Eligibles (n=25)

Perdu de vue (n=1)

Arrêt de traitement (n=3)

Perdu de vue (n=1)

Arrêt de traitement (n=2)

Inclus à tort (n=1)

Randomisés (n=22)

Bras Placebo

n=12

Bras Pasiréotide

n=10

Effet du Pasiréotide LP Critère principal : succès en terme de variation

des besoins transfusionnels Pasiréotide

n succès / n total % succès [IC 95%]

Succès = diminution d’au moins 30% du besoin transfusionnel par rapport à la période de référence

Succès ITT (n=10) Analyse principale

5 / 10 * 50% [19% - 81%]

Succès (n=12) Population exposée totale

7 / 12 * 58% [28% - 85%]

Succès PP (n=6) Analyse principale

5 / 6 83% [36% - 99%]

Succès PP (n=8) Population exposée totale

7 / 8 88% [47% - 99%]

* Les 4 patients du groupe pasiréotide qui n’ont pas reçu les 6 mois complets de l’intervention ont été classés arbitrairement en échec (méthode de la pire situation)

Effet du Pasiréotide LP Critère principal : succès en terme de variation

des besoins transfusionnels

Pasiréotide n succès / n total % succès [IC 95%]

Placebo n succès / n total % succès [IC 95%]

Succès = diminution d’au moins 30% du besoin transfusionnel par rapport à la période de référence

ITT n = 10

5 / 10 * 50% [19% - 81%]

6 / 12 ** 50% [21% - 79%]

PP n = 6

5 / 6 83% [36% - 99%]

2 / 8 25% [3% - 65%]

* Les 4 patients du groupe pasiréotide qui n’ont pas reçu les 6 mois complets de l’intervention ont été classés arbitrairement en échec (méthode de la pire situation) ** Les 4 patients du groupe placebo qui n’ont pas reçu les 6 mois complets du placebo ont été classés arbitrairement en succès

Effet du Pasiréotide LP Critères secondaires

Pasiréotide n = 10

médiane [min : max]

Placebo n = 12

médiane [min : max]

Nb de culots transfusés Période de référence

13 [3 : 30] 9,5 [6 : 20]

Nb de culots transfusés Période d’intervention

3 [0 : 26] 11,5 [0 : 23]

Delta Nb de culots transfusés

- 67 % + 18 %

p (test de Wilcoxon)

0,035 0,94

Nb de transfusion période d’intervention Nb d’endoscopies période d’intervention Nb de jours d’hospitalisation période d’intervention Hémoglobine minimale (Nadir)

NS

Pasiréotide : évaluation de la tolérance

Bras Pasiréotide

Bras Placebo

Phase placebo Phase de traitement

par Pasiréotide

Tout grade

Grade ≥ 3 Tout grade

Grade ≥ 3 Tout grade

Grade ≥ 3

Décès 1 1 1 1 0 0 Diarrhée 3 0 0 0 1 0 Hypoglycémie 2 0 0 0 1 0

Déséquilibre du diabète 2 0 0 0 1 0

Malaises vagaux 1 0 0 0 0 0 Perte d'appétit 1 0 0 0 0 0 Crise de goutte 1 0 0 0 0 0 Nausées 1 0 0 0 0 0

Insuffisance cardiaque 2 0 0 0 0 0

Insuffisance rénale 2 0 0 0 0 0 Trouble du transit 1 0 0 0 0 0 Anémie aigüe 0 0 0 0 1 1 Hépato-carcinome 0 0 1 1 0 0 Thrombopénie 0 0 1 1 0 0

Tumeur neuroendocrine 0 0 0 0 1 1

Total 1 3 1

• L’analyse en ITT montre que le Pasiréotide LP 60 mg entraine une diminution d’au moins de 30% du besoin transfusionnel chez 50% des patients présentant une hémorragie digestive récidivante en échec du traitement endoscopique par rapport à la période de référence.

• L’analyse en PP montre que le Pasiréotide LP 60 mg entraine

une diminution d’au moins de 30% du besoin transfusionnel chez 88% des patients

• Le nombre de culots transfusés diminue de 67% chez les patients sous Pasiréotide (p=0.035)

Synthèse

Etude ANGIOPAS Conclusion

• Efficacité du Pasiréotide LP 60 mg en injection mensuelle dans la réduction des besoins transfusionnels liés aux hémorragies digestives par angiodysplasie, non contrôlées par le traitement endoscopique

• Une étude de phase III et une comparaison formelle avec placebo est nécessaire pour confirmer ces résultats

Remerciements

Céline BORDES (CREAPHARM), Dr Ségolène BISOT-LOCARD (Novartis), Delphine COURADE (CREAPHARM), FERRIER Vanessa (CHU La Timone,

Marseille) , Victor FITOUSSI (HEGP, Paris), Hélène FOURNIER (SFED), Philippe GOMEZ (Bobigny), Dr Jean LAPUELLE (SFED), Annie LOTRIAN (SFED), Laurence LECOMTE (Hôpital Saint-Joseph, Marseille), Meryl

HASSAN (CHU La Timone, Marseille), Hadjira OUADFEL (CHU de Lyon), Carole PARISOT (Novartis), Pr Thierry PONCHON (CHU de Lyon), Dr Gabriel RAHMI (HEGP, Paris), Françoise ROBIN (SFED), Oumar SECK

(CHU de Limoges)