EPILEPSIE contraception, ménopause

et GROSSESSE

Arielle CRESPEL

15 décembre 2007

Fédération des Neurologues du L-R

Statut hormonal

• Rôle dans l’équilibre de l’épilepsie• A prendre en compte• 3 étapes :

– Période génitale active : • Épilepsie cataméniale • Contraception et MAE

– Grossesse et post partum– Ménopause

Hormones Féminines

• Oestrogènes – Proépileptogène via le glutamate

• Progestérone – antiépileptique via le récepteur GABAa

• En fonction de la variation du rapport Œstrogène/Progestérone :– augmentation ou diminution des crises

Epilepsie cataméniale

• Au moins 40 % dans une période définie du cycle :– Prémenstruelle : période des règles– Prévulatoire : période de l’ovulation– Anovulatoire : cycle anovulatoire avec

phase lutéale inadéquate

Traitement

• Contraception :– progestatif naturel– Stérilet hormonal

• Diamox®

• Amélioration à la ménopause

Contraception

Interaction médicaments antiépileptiques (MAE) et oestro-progestatifs (OP)

1. diminution ou annulation de l’efficacité des oestroprogestatifs

2. Diminution de l’effet des MAE par les OP

3. Aucune interaction

Diminution ou annulation des OP par les MAE

• Inducteurs enzymatiques :CBZ, OXC, PHE, PB, TPM > 200 mg, OP déconseilléstérilet

• Induction d’un dérivé de la progestérone : le lévonorgestrelLTG et FBM Pilules 50 µg d’éthinyl oestradiol et dose

modérée de MAE

Diminution des MAE par les OP

• Lamotrigine– Diminution significative des taux

thérapeutiques de plus de 50 %– Lors de l’arrêt de l’OP augmentation

de 84 % des taux de LTG (Christensen et al Epilepsia 2007)

Aucune interactionMAE et OP

• Valproate• Lévétiracétam• Zonisamide• Prégabaline• Gabapentin• Tiagabine• Vigabatrin

Ménopause

• Ménopause plus précoce chez la femme épileptique

• Krumholz et al. (Epilepsia 1999)– Dans 41 % des cas une aggravation– Dans 27 % des cas une amélioration– Dans 33 % des cas pas de changement

• Si épilepsie cataméniale : amélioration• Traitement Hormonal Substitutif :

– augmentation des crises (fonction de la dose)

– privilégier la progestérone naturelle

Epilepsie et Grossesse

• Impact potentiel de l’épilepsie sur l’enfant :

– Malformation congénitale : 4 à 6 %• Double de la population générale• MAE

– Retard de développement : 1,2 à 6,2 %(crises durant la grossesse et MAE)

La grossesse peut

• Augmenter la fréquence des crises : 25 %– Début et fin de grossesse– Non compliance, vomissement, facteurs

hormonaux, augmentation du volume de distribution, anxiété, la privation de sommeil

• Aucun effet : 50 %• Diminuer voire arrêter les crises : 25 %

– augmentation de la fraction libre des MAE– bien être relaxation

• 60 % des grossesses sans crise

Crises et grossesses

• Décès de la mère due à arrêt des MAE

• CTCG : – Augmentent la pression utérine, – Risque de traumatisme

• Pas d’augmentation des fausses couches

• Pas d’augmentation de risque obstétrical– éclampsie, accouchement prématuré,

décollement placentaire

A faire

• Information dès le début du suivi• Programmer la grossesse :

– diminution voire arrêt du traitement– simplifier : monothérapie – Supplémentation en acide folique 3 à 6 mois

avant et durant la grossesse– équilibre de l’épilepsie : recherche de la

dose minimale efficace– Pas de crise tonico-clonique généralisée

GROSSESSE A

RISQUE

Pendant la grossesse

• Eviter les variation de taux :• Forme à libération prolongée, 2 prises égales• Diminution des taux de LTG et de OXC

• Monothérapie• Acide folique

– Kjaer et al 2007 RR 1,47 à 1,27 (58994 naissances de 1980 à 1996 en Hongrie)

• Echographies supplémentaires (référents)• Eviter les changements de MAE• Si aggravation s’aider des dosages pour

l’ajustement thérapeutique• Utilisation de benzodiazépines,

Accouchement

• Péridurale conseillée• Pas de nécessité d’avoir spontanément

recours à une césarienne• Césarienne si :

– CTCG fréquentes – crises fréquentes empêchant la

participation de la femme lors du travail– État de mal réfractaire

• Attention au privation de sommeil (EGI)

Allaitement

• Suivant les antiépileptiques passage plus ou moins important dans le lait

• A éviter si :– Polythérapie– Phénobarbital, benzodiazépines

(somnolence)– Lamotrigine

• risque de surdosage par passage important• Par défaut d’élimination (système de

glucuroconjugaison immature chez le nouveau né)

• Fatigue

Mon enfant sera-t-il épileptique

• Rares épilepsie « génétique » sens mendélien :– EMP – Sclérose tubéreuse de Bourneville

• Polygénique• Rarement de transmission parent enfant

– Sur 170 cas avec une EMJ 1/3 avec ATCD familiaux d’épilepsie concerne frère, sœur, cousin germain, grand parent rarement transmission parent enfant (Gélisse et al., 2002)

– Population avec mariage consanguin 50 % (Panayiotopoulos 1994 en Arabie Saoudite)

Les registres

• Registre nord américain : – Malformations observées à la

naissance– Témoins = enfants nés à l’hôpital– 3708 grossesses

Nord américain

• PB :– 6,5 %, RR 4,2

• VPA :– 10,7 % RR 7,3– Pas de différence entre les doses

• LTG : – 2,7 % RR 1,7– Fentes palatines RR 32,8

• CBZ : – 2,5 % RR 1,6– Fentes palatines RR 24

Royaume Uni

• 3607 grossesses• Taux de malformation :

– 4,2 % tous MAE confondus– 6 % polythérapie – 3,7 % monothérapie– 3,5 % sans traitement

– Témoins = femmes épileptiques sans traitement

Royaume Uni

• VPA :– 6,2 % – Différence suivant la

dose :< 600 mg : 4,1 %600 mg à 1000 mg : 6,1

%> 1000 mg : 9,1 %

• LTG : – 3,2 % – Effet dose si > 200 mg :

5,4 %

• CBZ : – 2,2 % RR 1,6

Australien

• 874 grossesses• Témoins = femmes épileptiques non

traitées• VPA :

– 14 % avant 2004, – 4,76 % après 2004 (dose < 1100 mg/j)

• LTG : – 5,06 %– Plus de crises que les patientes sous VPA ou

sous CBZ

EURAP

• Européen• 3749 grossesses• Taux de malformation :

– 6,7 % tous MAE confondus– 6 % monothérapie– 9,8 % polythérapie

• Etude du contrôle des crises sur 1956 grossesses :– le moins bon équilibre sous LTG et OXC

nécessitant une augmentation des doses voire un MAE supplémentaire

• Mortalité observée dans les états de mal est moindre que dans les autres études

Registre des laboratoires

• LTG : – 802 grossesses, – 2,8 %– Pas de différence suivant la dose

• LEV :– 217 grossesses (148 abouties)– Autres : UK 117– 2 à 4 %

Registres

• Méthodologie différentes permet d’expliquer les différences :– différence de recrutement,– différence des critères d’exclusion,– Différence dans la définition du

devenir de la grossesse et de l’enfant– différence du temps du suivi, – Groupe contrôle

Registre idéal

population générale :– Recueil des données de qualité– Prospectif– Suivi prolongé après la naissance– Temps d’exposition– Dose, taux– Définitions précises du devenir de la

grossesse et de la malformation– Analyse ADN parents et de l’enfant

Problèmes cognitifs

• Décrit avec certains MAE particulièrement le valproate, mais études avec problème méthodologique

• A faire

Que faire ?

• Avoir le moins de traitement possible avec le minimum de crises

• Si crises persistent : avoir un équilibre pour les CTCG

• Supplémentation en folates• Suivi de grossesse à risque

La leçon des registres

• Monothérapie• Pas d’association VPA-LTG• Le moins tératogène : la CBZ• Effet dose dépendant

– VPA– LTG

• Utiliser le VPA < à 1000 mg l’idéal < à 600 mg

• Utiliser la LTG < 200 mg• Meilleur contrôle des crises avec le VPA et

la CBZ

En conclusion

• Beaucoup d’humilité….