Epidémiologie, physiopathologie, diagnostic et traitement · vasculaire et de la pathologie...

Trouble cognitif mixteEpidémiologie, physiopathologie,

diagnostic et traitement

Thibaud LebouvierDIU MA2 – Mars 2018

Avant-propos

• L’angiopathie amyloïde sera abordée ultérieurement par le Dr Stéphanie Bombois

• Remerciements au Dr Marie-Anne Mackowiak pour sa contribution au cours

2

Cas clinique

• Mme R, 80 ans, veuve• Niveau brevet, gestion administrative entreprise de son époux• Pas de plainte spontanée • Ses enfants rapportent des troubles de mémoire depuis 2-3 ans (après le décès de

sa sœur) d’évolution progressive, associés à une réduction des initiatives, une aboulie et des troubles thymiques

• Retentissement sur l’autonomie

• Antécédents : HTA traitée par sartan + thiazidique

3

Cas clinique

• MMSE = 21/30

• 5 mots de Dubois = 5/10– 3+1 immédiat– 0+1 différé

• BREF = 10/18

• Fluences littérales et catégorielles = déficitaires

• Praxies gestuelles = N

4

Cas clinique

• Mattis = 105/144– Attention 31/37 (Pc 6-10)– Initiation 33/37 (Pc 11-18)– Construction 5/6 (Pc 11-18)– Concepts 20/39 (Pc < 1)– Mémoire 16/25 (Pc 1)

• RL/RI 16 items– RI : 12– RL1 :1/16 RT1 : 5/16– RL 2 : 2/16 RT2 : 6/16– RL 3 : 1/16 RT3 : 3/16– RLD : 0/16 RTD : 2/16

• VAT– Essai 1 = 3/6 – Essai différé = 2/6 – Essai 1+2 = 7/12

5

Cas clinique

• Capacités de flexibilité mentale : Trail Making Test (TMT)– Partie A 72’ (Pc 20-30) pas d’erreur– Partie B 253’ (Pc 10-20) 4 erreurs

• Capacité d’inhibition : Stroop (victoria) = déficitaire

• Vitesse de traitement : Codes de la WAIS = déficitaire

6

Cas clinique

Diagnostic ?

7

Plan

I. EPIDÉMIOLOGIE II. PHYSIOPATHOLOGIEIII. CLINIQUEIV. DIAGNOSTICV. PRISE EN CHARGE

8

Trouble cognitif mixte

• Traditionnellement considérés comme la 2e ou 3e cause de démence• En réalité concept arbitraire

9

Pathologie vasculaire

Pathologie Alzheimer

Troubles cogni7fsmixtes

Historique

Trouble cognitif mixte (démence mixte)

• Terme proposé par Delay et Brion en 1962 puis par Tomlinson, Blessed and Roth en 1968

• Association d’une pathologie Alzheimer à une pathologie cérébrovasculaire/ ischémique cérébrale

• Différentes acceptions aujourd’hui

10

Tomlinson, J Neurol Sci 1968 and 1970

50% de MA17% de TCV

18% de TC mixtes

• Prévalence des démences mixtes plus élevée dans les séries pathologiques que dans les (vieilles) séries cliniques

• La moitié à 80% des MA probables auraient une pathologie mixte

• Apport des nouveaux outils diagnostiques (neuroimagerie, biomarqueurs)

Kalaria, J Clin Neurol, 2006

Schneider, 2009Toledo, 2013

11

Faiblesse du diagnostic clinique

Prévalence du trouble cognitif mixte:cohortes clinico-pathologiques

EtudeNb de sujets

Prévalence de la démence mixte Références

Nun Study 102 39% Snowdon DA, JAMA. 1997;277:813–7.

Religious Order Study (ROS) 87

87

28%

44%

Schneider JA, J Alzheimers Dis. 2009;18:691–701. Bennett DA, J Alzheimers Dis. 2013;33:S397–403.

Baltimore Longitudinal Aging Project

(BLSA)

179

et 200

35%

45%

Troncoso JC, Ann Neurol. 2008;64:168–76. Dolan H, Ann Neurol. 2010;68:231–40.

Cambridge City over-75 cohort 91 22% Brayne C, J Alzheimers Dis. 2009;18:645–58.

Hisayama Study* 275 5% Matsui Y, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80:366–70.

Honolulu Asia Aging Study (HAAS) 443 14,2% White L, J Alzheimers Dis. 2009;18:713–25.

12

• TC mixtes dans le top 3

• Effets indépendants et addiTfs de la pathologie vasculaire et Alzheimer sur le risque de démence

• Pathologie Alzheimer plus liée à l’âge que la pathologie vasculaire

• ReprésentaTvité des cohortes? Type de lésion vasculaire et seuil retenus?

Prévalence du trouble cognitif mixte:une meilleure reconnaissance

Period of inclusion 1995-1999 2000-2004 2005-2009 p Trend p*

Number of patients 1478 1592 1374

Age at onset [m(sd)] 69.7 (8.4) 71.7 (8.4) 71.9 (9.3) <0.0001 <0.0001

Gender men [n(%)] 498 (33.7) 551 (34.6) 513 (37.3) 0.108 0.0431

Education level < 9 years [n(%)] 1038 (76.6) 1141 (78.9) 888 (68.6) <0.0001 <0.0001

First MMSE [m(sd)] 18.3 (7.2) 19.2 (6.9) 19.2 (6.7) 0.0013 0.0176

Dementia type [n(%)]: <0.0001 <0.0001

- Alzheimer's disease 955 (64.6) 716 (45.0) 431 (31.4)

- Mixed dementia 309 (20.9) 627 (39.4) 687 (50.0)

- Vascular dementia 214 (14.5) 249 (15.6) 256 (18.6)

13

Bruandet et al. in prep

Ø Recours plus constant à l’IRMØ Recul de l’âge au diagnosticØ Augmentation de la prévalence des FDRV*Ø Evolution des critères diagnostiquesØ « MA avec composante vasculaire »

Prévalence du trouble cognitif mixte:études cliniques récentes

14

Wallin, JCBFM 2016Lebouvier et al. in: La batterie GRECOGVASC,

Roussel & Godefroy, DeBoeck éd.

Distribu(on des diagnos(cs de démence au sein du réseau des consulta(ons mémoire du Nord-Pas-de-Calais en 2015

Répartition des diagnostics de la cohorte Gothenburg MCI

Effet additif de la pathologie vasculaire

Nun Study (Snowdon, 1997): première étude à démontrer les effets additifs de la pathologie vasculaire et de la pathologie Alzheimer sur le risque de démence

15

Snowdon, JAMA 1997

1-2 lacunar infarcts (n=15)no brain infarcts (n=37)

Ajustement sur âge, tps entre évaluaAon et décès, niveau d’éducaAon, +/- pathologie neurofibrillaire

Effet additif de la pathologie vasculaire

• Contribution relative faible de la pathologie vasculaire (macro + micro-infarctus) au déclin cognitif↳ Fréquence de la pathologie

vasculaire chez les sujets normaux

• Effet indépendant des micro-infarctus sur le risque de démence et le déclin cognitif↳ 45% de micro-infarctus en

l’absence de macro-infarctus

16

Arvanitakis, Stroke 2011

Prob

abili

té d

e dé

men

ceScore de pathologie Alzheimer

MA pure

MA + infarctus macro

MA + infarctus macro+ micro

Importance relative de la pathologie vasculaire dans MA et les autres MND

Prévalence des lésions cérébrales d’origine vasculaireMacro-infarctus et micro-infarctus multiples, lacunes,

maladie des petites artères (leucopathie sous-corticale artériosclérotique) et hémorragies

19

Jon B. Toledo et al. Brain 2013;136:2697-27065715 cas du NACC

MA et FDR vasculaires

31,4% des MA en Europe en 2010 (soit 3 millions de patients) sont liées à 7 FDR modifiables:

� Sédentarité � Tabac � Niveau d’éducation� Dépression� HTA� Obésité � DiabèteNorton et al. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an

analysis of population-based data. Lancet Neurol 13, 788–794 (2014).

20

Question

Lien épidémiologique entre FDRV, pathologie cérébrovasculaire, lésions vasculaires et MA

• La pathologie vasculaire favorise-t-elle le diagnostic de MA en baissant le seuil d’émergence des symptômes? (effet additif)

OU

• La pathologie vasculaire favorise-t-elle le développement de la pathologie Alzheimer? (effet synergique)

21

Norton, Lancet Neurol 2014

Plan


22

Pathologie Vasculaire


Le problème de la démence mixte

23



Maladie d’Alzheimer

Troubles cognitifs

vasculaires

Troubles cognitifs mixtes

Effet additif



Le problème de la démence mixte

24



Maladie d’Alzheimer

Troubles cognitifs

vasculaires

Troubles cognitifs mixtes

TCV

MA

Effet synergique

Corrélation et causalité

25

Corrélation et causalité

FDRvasculairesPathologie

cardiovasculaire

Maladied’Alzheimer

ApoEε4

?

26

Aggregation

Pathologie vasculaire:Effet additif ou synergique?

Modèle dichotomique dépendant de l’âge

Production

Degradation

Aβ = + -

Late onsetADMulti-factorialheredityGeneticrisk factorsApoE +++PICALM …

Young onset ADMonogenic forms

APP, PSEN1/2

27

Clairance du peptide Aβ

La MA du sujet âgé est associée à une clairance diminuée de 30% du peptide Aβ42 et Aβ40

Bateman, Annals of Neurology 2009Mawuenyega, Science 2010

28


29

Bu, Nature Neuroscience 2009

Rôle de ApoE et LRP1

• L’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E est le facteur de risque génétique principal de la MA

30

Liu, Nat Rev Neurol 2013


• L’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E est le facteur de risque génétique principal de la MA

• Produit par les astrocytes• ApoE principal transporteur de

cholestérol pour les neurones via ses récepteurs (LRP1, LDLR et HSPG)

32


• L’allèle ε4 de l’apolipoprotéine E est le

facteur de risque génétique principal

de la MA

• Produit par les astrocytes

• ApoE principal transporteur de

cholestérol pour les neurones via ses

récepteurs (LRP1, LDLR et HSPG)

• ApoE se lie au peptide Aβ• Aβ-APOE4 a moins d’affinité pour

LRP1 que Aβ–APOE2 and Aβ–APOE3

Deane, JCI 2008

33

Expression de du récepteur à l’ApoEpar la barrière hémato-encéphalique

Expression de du récepteur à l’ApoEpar la barrière hémato-encéphalique

Vanlandewijk, Betsholtz Nature 2018

Péric

ytes Cell musc lisses

veine

uses

arté

riolai

res

arté

rielle

sM

icrog

lie

Astro

cyte

s<------ Cellules endothéliales ------>

Expression de LRP1

Fibroblastespérivasculaires

Oligo

dend

ro

35


36

Bu, Nature Neuroscience 2009

Clairance par le système glymphatique

Iliff J J et al. Science Translational Medicine 15 Aug 2012

37


Iliff J J et al. Science Translational Medicine 15 Aug 2012

38

La recircula*on du LCS et la clairance du pep*de bêta amyloïde dépendent de l’aquaporine 4


Xie Science 2013

39

La clairance du peptide bêta amyloïde est plus rapide pendant le sommeil

Clairance de la 14C-inuline interstitielle

Clairance du 125I-AB1-40interstitiel

Rôle du système lymphatique cérébral?

Dogme classique:• Pas de système lymphatique

cérébral• Les « déchets » issus du

parenchyme sont libérés dans le LCS

• Le LCS est réabsorbé aux villosités arachnoïdiennes

Désormais revisité!• Existence d’un système

lymphatique cérébral• Confirmé chez l’homme

Absinta ELife 2017

40

Louveau, Nature 2015

Hypothèse vasculaire de la MA

• MA sporadiques du sujet âgé

• Etape 1: les FDRV et leursconséquences provoquent oligémieet/ou rupture de BHE

• Etape 2: la rupture de BHE et l’oligémie réduisent la clairancevasculaire de Aβ et provoquent son accumulation dans le parenchyme

Sagare, Cold Spring Harbor 2012

L’œuf ou la poule

42

Synthèse

43

Facteurs de risque

vasculaire

ApoE4

Pathologie cérébrovasculaire

Cerebrovascular disease

Athérome, artériolosclérose, angiopathie amyloïde cérébrale,

atteinte de la BHE

Lésions vasculaires cérébrales

Vascular brain injury

Micro-infarctus, lacunes, leucoaraïose, macro-infarctus,

microsaignements, hématomes…

Atteinte structurelle

Perte neuronalePerte synaptique

Atrophie

Diagnostic clinique

TNC mineurTNC majeur

Trouble cognitif vasculaire

Maladie d’AlzheimerTrouble cognitif

mixte

Pathologiebêta-amyloïde

Tauopathie

MA + FDRVMA + pathologie cérébrovasculaireMA + lésions vasculaires cérébrales*MA + trouble cognitif vasculaire = trouble cognitif mixte**

Plan


44

Présentation clinique de la démence mixte

Epidémiologie et facteurs de risque• Sujets plus âgés

Bruandet,2008; James,2012

• Prédominance féminineDel Ser, 2005

• Population noire > caucasienne Barnes, 2015

• Niveau socio-culturel faible Rockwood, 2000

Del Ser, 2005

• Présence de FDR vasculaire non obligatoire

Lee, 2000Heyman, 1998Del Ser, 2005

Rockwood, 2000

Phénotype clinique• Troubles du comportement (agitation,

comportement moteur aberrant, troubles du sommeil) et de l’humeur (dépression) > MA

Anor, 2017

• Syndrome délirant, psychose si lésions vasculaires frontales droites

Anor, 2017

• Signes et symptômes neurologiques Marche lenteØ Signes de focalisationØ Signes frontaux

Rockwood, 2000

45

Profil cognitif de la démence mixte

• Profil cognitif de trouble cognitif mixte+ trouble des fonctions exécutives (ralentissement,

trouble de la flexibilité mentale…)+ réduction des fluences verbales

Snowdon, 1997; Reed, 2007

+ trouble attentionnel Kandiah, 2009, Dong,2013

+ +/- troubles visuoconstructifSnowdon, 1997; Dong, 2013

• Score cognitif global moindreSchmidtke, 2002;Dong, 2013

Plus sévère que dans la MA pure

46

Popula3ons cliniquement définies

Défini3on variable de la démence mixte

Risque de raisonnement circulaire

Apport des études clinico-pathologiques

• Série autopsique de 63 cas– 23 MA– 11 DVa– 9 démences mixtes– 19 témoins

• Forte association entre pathologie Alzheimer et atteinte mnésique prédominante

• Pas de différence entre MA et démence mixte

• Questionne le dogme du syndrome dysexécutif comme marqueur de la pathologie vasculaire

47

Reed, Brain 2007

Apport des études clinico-pathologiques

• Série autopsique de 63 cas– 23 MA– 11 DVa– 9 démences mixtes– 19 témoins

• Forte association entre pathologie Alzheimer et atteinte mnésique prédominante

• Pas de différence entre MA et démence mixte

• Questionne le dogme du syndrome dysexécutif comme marqueur de la pathologie vasculaire

48

Reed, Brain 2007

Une étude clinique non biaisée

• 1021 patients MA et 577 démences mixtes définies sur un critère IRM (algorithme basé sur l’échelle de Fazekas )

• Comparaison des populations MA et DM globales

• Stratification sur la sévérité de la démence selon la CDR

• Atteinte plus marquée des fonctions exécutives et autonomie moindre

• Exclusivement au stade léger (CDR 0.5 à 1)

49

Kang, J Neurol Sci 2016

Apport des biomarqueurs

TEP amyloïde• 1/3 des TCV (définis par une IRM de

maladie des petites artères) PiB +

• Moindre rappel différé• Atrophie hippocampique plus marquée

Lee, Neurology 2011

Biomarqueurs du LCS• 27% des démences vasculaires ont un

profil de biomarqueurs de MASchoonenboom, Neurology 2012

• Pas d’étude à ma connaissance sur le profil cognitif comparé

51

Utiles pour le diagnostic différentiel TCVa / DVa vs trouble cognitif / démence mixtes

Caractérisation des troubles cognitifs mixtes par…

L’IRM en deux diapositives

• Combinaison de la sémiologie IRM des TCV et de la sémiologie IRM des TCV

• Bons marqueurs de lésions vasculaires cérébrales:

– Hypersignaux de substance blanche

– Infarctus (lacunes et macro-infarctus)

– Microhémorragies et séquelles d’hématomesØ Cas des microinfarctusØ Cas de la dilatation des

espaces de Virchow Robin?

• Attention à l’atrophie!– L’atrophie globale ne peut pas

différencier étiologie vasculaire et dégénérative

– L’atrophie hippocampique garde une relative sensibilité et spécificité pour le diagnostic d’une MA associéeØ Atrophie hippocampique

d’origine vasculaire fréquente mais moindre

Ø Sclérose hippocampique d’autre étiologie

52

Jagust, Ann Neurol 2008Chui 2015

L’IRM en deux diapositives

Artériolosclérose(maladie des petites artères)

• Hypersignaux T2 de substance blanche

• Lacunes

• Microsaignements profonds

Angiopathie amyloïde cérébrale

• Hypersignaux T2 de substance blanche à prédominance postérieure

• Pas de lacunes

• Microsaignements corticaux ou superficiels

53

Intérêt pour déterminer la physiopathologie de l’atteinte vasculaireà Implications thérapeutiques

Evolution

• Modélisation informatique du déclin au MMSE dans la MA: deux trajectoires de déclin définies

• Démence mixte plus représentée chez les déclineurs lents

Ø Facteur de pronostic favorable dans la MA?

54

Skrobala et al. In prep

Plan


55

Diagnostic des TC mixtes

• Pas de critère consensuel…

• Révolution de la critériologie / nosographie depuis la disparition du concept de MCI-maladie et l’explosion des biomarqueurs

• Les TC mixtes se trouvent dans les alinéas des critères diagnostiques récents de TCV ou de MA

– Critères VaSCoG– Critères du NIA-AA– Critères IWG-2

56

Sachdev ADAD 2014

McKhann Alz Dem 2011

Dubois, Lancet Neurology 2014

Troubles cognitifs vasculaires (VaSCoG)

A. L’un des critères cliniques suivants1. Début du déclin lié temporellement à ≥1

évènement cérébrovasculaire, c’est-à-dire:

a) histoire documentée d’AVC

b) signes physiques compatibles avec AVC mineur

2. Déclin prédominant sur la vitesse de traitement de l’information, l’attention complexe, les fonctions fronto-exécutives + l’un des signes suivants:

a) trouble de la marche précoce

b) impériosités/pollakiurie précoce

c) troubles de la personnalité ou de l’humeur: aboulie, dépression, incontinence émotionnelle

B. Maladie cérébrovasculaire significative en neuroimagerie

1. un infarctus territorial = TCV mineur, ≥2 = TCV majeur

2. un infarctus étendu ou stratégique = TCV majeur

3. >2 lacunes en dehors du tronc; 1-2 suffisent si stratégiques ou associées à des lésions étendues de substance blanche

4. Lésions de SBl étendues et confluentes

5. Hématome stratégique ou ≥2 hématomes

6. Combinaison de lésions

57

Sachdev, ADAD 2014


Critères d’exclusion1. Histoire

a) déficit mnésique précoce et aggravation progressive avec troubles du langage (aphasie transcorticale sensorielle), apraxie et agnosie en l’absence de lésion focale corrélée aux symptômes

b) syndrome parkinsonien précoce compatible avec une MCL

c) histoire compatible avec une autre affection (SEP)

2. Lésions cérébrovasculaires absentes ou minimes en neuroimagerie

3. Autre pathologie rendant compte des troubles cognitifs

a) tumeur, SEP, encéphalite…b) Dépression sévèrec) anomalies toxico métaboliques

4. [Pour le recherche: la présence de biomarqueurs de MA exclut le diagnostic de TCV et indique une MA avec composante cérébro-vasculaire]

58

Sachdev, ADAD 2014

Etiologies mixtes1. TCV avec MA concomitante (mineure ou

majeure)a) Critères de TCV remplis (sauf critères

d’exclusion)b) Critères de MA possible remplis

2. TCV avec pathologie additionnelle (ex: maladie à corps de Lewy)

3. TCV avec contribution dépressive

Maladie d’Alzheimer (NIA-AA)

• Critères de démence : – Atteinte d’au moins un domaine cognitif – Retentissement fonctionnel certain – Progression du déclin fonctionnel – Pas de cause toxique ou psychiatrique envisageable

• 3 degrés de certitude diagnostique – MA probable – MA possible – MA probable ou possible avec preuve physiopathologique de MA (marqueur

de pathologie amyloïde + de neurodégénérescence)

59

McKhann 2011


• MA probable – Critères de démence – Début insidieux et progressif – Troubles cognitifs objectifs (= tests

neuropsychologiques) – Présentation amnésique :

• Troubles mnésiques au premier plan

• Altération d’un autre domaine cognitif

– Présentation non-mnésique : 2 parmi• Troubles visio-constructifs• Troubles du langage• Troubles exécutifs

• MA possible– Critères de démence– Déclin cognitif de MA

• Présentation amnésique• Présentation non-mnésique

– Mais: • Début brutal • Présentation atypique (ex :

troubles comportement) • Evolution atypique• Données anamnestiques

insuffisantes • Données neuropsychologiques

insuffisantes • Etiologies associées (formes

mixtes, vasculaire, DCL...)

60

McKhann 2011

Pathologie cérébrovasculaire concomitante

• AVC lié temporellement au début ou à l’aggravation du déclin cognitif

• ou présence d’infarctus multiples ou étendus ou d’hyperintensités de substance blanche sévères

Maladie d’Alzheimer (IWG-2)

A. Signes cliniques ET biomarqueurs de MA– Syndrome amnésique de type hippocampique OU l’un des phénotypes cliniques de

MA atypique (postérieur, logopénique, frontal)

– Diminution de Aβ1-42 ET élévation de T-tau OU P-tau dans le LCS, OU rétention de traceur sur la TEP amyloïde

B. Signes cliniques ET biomarqueurs de pathologie mixte– Pour la pathologie cérébrovasculaire

• Histoire documentée d’AVC ET/OU signes de localisation

• ET IRM montrant: lésions vasculaires en rapport, maladie des petites artères, lacune stratégique, hémorragies cérébrales

– Pour la maladie à corps de Lewy• Syndrome parkinsonien ET/OU hallucinations précoces ET/OU fluctuations

cognitives

• ET Imagerie des transporteurs de la dopamine anormale

61


Critères IWG-2 de MA mixte

Plan


63

Traitement du trouble cognitif mixte

• Traitement symptomatique– Médicamenteux– Non-médicamenteux

• Traitement étiologique– Prévention secondaire cardio-vasculaire– Cas de l’AAC

• Traitement préventif

64





65

Traitement symptomatique:les essais Galantamine

• Galantamine vs placebo pendant 6 mois

• Critères d’inclusion– MMSE 10-25– Lésions vasculaires

stratégiques– 2 sous-groupes

• DV probable (NINCDS-AIREN)

• MA avec lésions vasculaires (NINCDS-ADRDA)

• Critères de jugement:– Cognition (ADAS-cog 11)– Comportement (NPI)– Fonction (DAD) – CIBIC +

66

Erkinjuntti et al, Lancet 2002


• Galantamine vs placebo pendant 6 mois

• Critères d’inclusion– MMSE 10-25– Lésions vasculaires

stratégiques– 2 sous-groupes

• DV probable (NINCDS-AIREN)

• MA avec lésions vasculaires (NINCDS-ADRDA)

• Critères de jugement:– Cognition (ADAS-cog 11)– Comportement (NPI)– Fonction (DAD)– CIBIC +


67


Résultats sur les sous groupes

• Efficacité sur le critère cognitif uniquement dans le sous-groupe démence mixte

68


Traitement symptomatiqueEssai Donépézil (Roman, 2010)

• Essai de DON 5 mg vs placebo 24 semaines, allocation 2:1 (648:326 patients)

• Critères d’inclusion: DV possible/probable (NINDS-AIREN)

• Analyse en sous-groupe pré-spécifiée en fonction de la taille de l’hippocampe

• Essai marginalement positif sur le V-ADAS-Cog et ns sur la CIBIC +

• Effet différentiel plus marqué si composante Alzheimer

69

Roman et al, Stroke 2010

Hippocampe normal (Scheltens <2)

Atrophie hippocampique (Scheltens ≥2)

IAChE et troubles cognitifs vasculaires

70

Lancet Neurol 2007

IAChE: effets indésirables

71

J Am Ger Soc 59:1019-1031 (2011)

IAChE: effets indésirables

72

J Am Ger Soc 59:1019-1031 (2011)

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase

73

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase

• Pas de contre indication en cas – HTA – Insuffisance cardiaque, – coronaropathie – ACFA – AVC

• Effets vagotoniques (bradycardie) – Surviennent le plus souvent à l’introduction et lors de la phase d’adaptation

thérapeutique

• CAT devant patients à risque de bradycardie – patients bradycardes (FC < 60) => surveillance FC chez sujet âgé (ECG avant

première prescription) – Attention médicaments bradycardisants : leur association aux IchE peut majorer

une dysfonction sinusale sous jacente => surveillance ECG

74

Médicaments bradycardisants

• Anti arythmiques – Classe I (Flécaine) – Digoxine– Cordarone

• Beêta bloquants – cp et collyre

• Inhibiteurs calciques bradycardisants– Tiltiazem (Tildiem), Vérapamil (Isoptine)

• Antihypertenseurs centraux – Catapressan, Hyperium

75





76





77

Prise en charge de l’HTA

78

Prise en charge de l’HTA

79

Prise en charge du diabète

80

Recommandations janvier 2013

Prévention secondaire cardio-vasculaire

• Adapté à la pathologie vasculaire présumée et sous-jacente– Athérosclérose– Artériolosclérose– Angiopathie amyloïde cérébrale

Ø Marqueurs IRM

• Seuls les deux premiers justifient de traiter activement HTA, diabète et dyslipidémie +/- AAP

81





82

Troubleneurocogni,f

majeur

Quand débute la maladie d’Alzheimer?

Solomon, J Int Med 2014 – Dubois JAD 2016

âge adulte sénescence

Lésions neuropathologiques

Biomarqueurs

Plainte cognitive

Troubles cogni;fs mesurables

Perte d’autonomie

∆ préclinique

Troubleneurocognitif

mineur

83

Troubleneurocogni,f

majeur

Quand débute la maladie d’Alzheimer?aux premières lésions

Solomon, J Int Med 2014



Biomarqueurs

Plainte cogni,ve

Troubles cogni,fs mesurables

Perte d’autonomie

∆ préclinique Troubleneurocognitif

mineur

Prévention primaire

Prévention secondaire

Préven1on ter1aire

84

Troubleneurocognitif

majeur

Quand débute la maladie d’Alzheimer?au début des signes cliniques

Solomon, J Int Med 2014



Biomarqueurs

Plainte cogni<ve

Troubles cognitifs mesurables

Perte d’autonomie

∆ préclinique Troubleneurocognitif

mineur


Préven.on secondaire

Préven.on ter.aire

85


En supposant un lien de causalité, Diminuer de 10 à 20%chacun des 7 FDR modifiables permettrait une réduction de 8 à 17% de la prévalence de la MA

Norton et al. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol 13, 788–794 (2014).

86

Traiter les FDRVen prévention secondaire?

Li, J. et al. Vascular risk factors promote conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 76, 1485–1491 (2011).

• 837 sujets MCI suivis 5 ans

• Critère de jugement: incidence de la MA

• Modèle de régression à effetaléatoire pour analyser les effetsdes FDRV et de leur traitement sur la progression au MMSE et IADL

87

Démences : incidence en diminution

Satizabal CL et al. N Engl J Med 2016;374:523-532.

89

Traiter les FDRVen prévention tertiaire?

Richard, J Am Geriatr Soc 57, 797–805 (2009).Deschaintre, Richard, Leys et Pasquier, Neurology 2009

Ce qu’il faut retenir

➤ Trouble cognitif mixte: probablement la vraie seconde cause de démence

➤ Effet additif ou synergique (théorie neurovasculaire de la MA) restant à démontrerØ Arguments impliquant ApoE et le système

glymphatiqueØ Transcytose restant à démontrer

➤ Lésions vasculaires non liées aux FDRV : angiopathie amyloïde cérébrale

➤ Limites (relatives) de la cliniqueØ Symptômes psychologiques et comportementaux et

syndrome dysexécutif plus marqué

90

Ce qu’il faut retenir

➤ Diagnostic reposant sur les alinéas des critères diagnostiques de MA et de TCVØ Evolution vers un diagnostic fonction de la charge

lésionnelle?Ø Classification A/T/N…V?

➤ Prise en charge combinant celles des TCV et de la MA➤ Prévention primaire et secondaire probablement efficaces

Ø Prévention tertiaire?

91

Références clefs

• Chui, H. C. & Ramirez-Gomez, L. Clinical and imaging featuresof mixed Alzheimer and vascular pathologies. Alzheimers ResTher 7, 21 (2015).

• Gorelick, P. B., Counts, S. E. & Nyenhuis, D. Vascular cognitive impairment and dementia. BBA - Molecular Basis of Disease 1–9 (2015). doi:10.1016/j.bbadis.2015.12.015

• Gorelick, P. B. et al. Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 42, 2672–2713 (2011).

92

Cas clinique

• Mme R, 80 ans, veuve• Niveau brevet, gestion administrative entreprise de son époux• Pas de plainte spontanée • Ses enfants rapportent des troubles de mémoire depuis 2-3 ans (après le décès de

sa sœur) d’évolution progressive, associés à une réduction des initiatives, une aboulie et des troubles thymiques

• Retentissement sur l’autonomie

• Antécédents : HTA traitée par sartan + thiazidique

93

Cas clinique

• MMSE = 21/30

• 5 mots de Dubois = 5/10– 3+1 immédiat– 0+1 différé

• BREF = 10/18

• Fluences littérales et catégorielles = déficitaires

• Praxies gestuelles = N

94

Cas clinique

• Mattis = 105/144– Attention 31/37 (Pc 6-10)– Initiation 33/37 (Pc 11-18)– Construction 5/6 (Pc 11-18)– Concepts 20/39 (Pc < 1)– Mémoire 16/25 (Pc 1)

• RL/RI 16 items– RI : 12– RL1 :1/16 RT1 : 5/16– RL 2 : 2/16 RT2 : 6/16– RL 3 : 1/16 RT3 : 3/16– RLD : 0/16 RTD : 2/16

• VAT– Essai 1 = 3/6 – Essai différé = 2/6 – Essai 1+2 = 7/12

95

Cas clinique

• Capacités de flexibilité mentale : Trail Making Test (TMT)– Partie A 72’ (Pc 20-30) pas d’erreur– Partie B 253’ (Pc 10-20) 4 erreurs

• Capacité d’inhibition : Stroop (victoria) = déficitaire

• Vitesse de traitement : Codes de la WAIS = déficitaire

96

Cas clinique

Diagnostic ?

97


A. L’un des critères cliniques suivants1. Début du déclin lié temporellement à ≥1

évènement cérébrovasculaire, c’est-à-dire:

a) histoire documentée d’AVC

b) signes physiques compatibles avec AVC mineur

2. Déclin prédominant sur la vitesse de traitement de l’information, l’attention complexe, les fonctions fronto-exécutives + l’un des signes suivants:

a) trouble de la marche précoce

b) impériosités/pollakiurie précoce

c) troubles de la personnalité ou de l’humeur: aboulie, dépression, incontinence émotionnelle

B. Maladie cérébrovasculaire significative en neuroimagerie

1. un infarctus territorial = TCV mineur, ≥2 = TCV majeur

2. un infarctus étendu ou stratégique = TCV majeur

3. >2 lacunes en dehors du tronc; 1-2 suffisent si stratégiques ou associées à des lésions étendues de substance blanche

4. Lésions de SBl étendues et confluentes

5. Hématome stratégique ou ≥2 hématomes

6. Combinaison de lésions

98

Sachdev, ADAD 2014


Critères d’exclusion1. Histoire

a) déficit mnésique précoce et aggravation progressive avec troubles du langage (aphasie transcorticale sensorielle), apraxie et agnosie en l’absence de lésion focale corrélée aux symptômes

b) syndrome parkinsonien précoce compatible avec une MCL

c) histoire compatible avec une autre affection (SEP)

2. Lésions cérébrovasculaires absentes ou minimes en neuroimagerie

3. Autre pathologie rendant compte des troubles cognitifs

a) tumeur, SEP, encéphalite…b) Dépression sévèrec) anomalies toxico métaboliques

4. [Pour le recherche: la présence de biomarqueurs de MA exclut le diagnostic de TCV et indique une MA avec composante cérébro-vasculaire]

99

Sachdev, ADAD 2014

Etiologies mixtes1. TCV avec MA concomitante (mineure ou

majeure)a) Critères de TCV remplis (sauf critères

d’exclusion)b) Critères de MA possible remplis

2. TCV avec pathologie additionnelle (ex: maladie à corps de Lewy)

3. TCV avec contribution dépressive


• Critères de démence : – Atteinte d’au moins un domaine cognitif – Retentissement fonctionnel certain – Progression du déclin fonctionnel – Pas de cause toxique ou psychiatrique envisageable

• 3 degrés de certitude diagnostique – MA probable – MA possible – MA probable ou possible avec preuve physiopathologique de MA (marqueur

de pathologie amyloïde + de neurodégénérescence)

100

McKhann 2011


• MA probable – Critères de démence – Début insidieux et progressif – Troubles cognitifs objectifs (= tests

neuropsychologiques) – Présentation amnésique :

• Troubles mnésiques au premier plan

• Altération d’un autre domaine cognitif

– Présentation non-mnésique : 2 parmi• Troubles visio-constructifs• Troubles du langage• Troubles exécutifs

• MA possible– Critères de démence– Déclin cognitif de MA

• Présentation amnésique• Présentation non-mnésique

– Mais: • Début brutal • Présentation atypique (ex :

troubles comportement) • Evolution atypique• Données anamnestiques

insuffisantes • Données neuropsychologiques

insuffisantes • Etiologies associées (formes

mixtes, vasculaire, DCL...)

101

McKhann 2011

Pathologie cérébrovasculaire concomitante

• AVC lié temporellement au début ou à l’aggravation du déclin cognitif

• ou présence d’infarctus multiples ou étendus ou d’hyperintensités de substance blanche sévères

Maladie d’Alzheimer (IWG-2)

A. Signes cliniques ET biomarqueurs de MA– Syndrome amnésique de type hippocampique OU l’un des phénotypes cliniques de

MA atypique (postérieur, logopénique, frontal)

– Diminution de Aβ1-42 ET élévation de T-tau OU P-tau dans le LCS, OU rétention de traceur sur la TEP amyloïde

B. Signes cliniques ET biomarqueurs de pathologie mixte– Pour la pathologie cérébrovasculaire

• Histoire documentée d’AVC ET/OU signes de localisation

• ET IRM montrant: lésions vasculaires en rapport, maladie des petites artères, lacune stratégique, hémorragies cérébrales

– Pour la maladie à corps de Lewy• Syndrome parkinsonien ET/OU hallucinations précoces ET/OU fluctuations

cognitives

• ET Imagerie des transporteurs de la dopamine anormale

102


Critères IWG-2 de MA mixte

Epidémiologie, physiopathologie, diagnostic et traitement · vasculaire et de la pathologie...

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