Quoi  de  neuf  en  2013  sur  le  diagnos3c  et  le  traitement  de  l’embolie  pulmonaire  au  SU  ?  

Pierre-Marie Roy

L’UNAM Université d’Angers Département de Médecine d’Urgence

CHU Angers

Disclosure statement of interest (loi du 4 mars 2002)

    2

1 – Titulaire de brevets/Porteur de parts sociales ou membre d’une structure de gouvernance ou salarié

Ø………………………............................ non................

2 – Consultant ou membre d’un Conseil scientifique Ø Sanofi-Aventis, Lilly, Biomérieux, Boehringer-

Ingelheim, GlaxoSmithKline, Bayer Shering Pharma

3 – Conférencier ou auteur/rédacteur rémunéré d’articles ou documents

ØBayer Shering Pharma, Biomérieux, Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, LFB biomédicaments, Lilly, Sanofi-Aventis

4 – Prise en charge de frais de voyages, d’hébergement ou d’inscription à des congrès ou autres manifestations

ØBayer Shering Pharma, Biomérieux, Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, LFB biomédicaments, Lilly, Sanofi-Aventis

5 – Investigateur principal d’une recherche ou d’une étude clinique

ØSanofi-Aventis, Bayer Shering Pharma, GlaxoSmithKline,

6 – Co-Investigateur d’une étude clinique ØGlaxoSmithKline, Bayer Shering Pharma, Boehringer-Ingelheim, LFB biomédicaments, Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo

Maladie thromboembolique veineuse

Embolie  pulmonaire  

•  Une  pathologie  fréquente  –  MTEV  :  1,8  /  1000  habitants  (Europe  et  USA)  –  EP  :  0,6  /  1000  habitants  

 •  Une  pathologie  potenDellement  grave  

–  Evènements  cliniques  graves  à  1  mois  :  7,4%  (5,5-­‐9,8)  –  Décès  à  1  mois  :  4,6%  (3,1  –  6,6%)  

•  Un  diagnosDc  difficile    –  70%  des  décès  par  EP  =  diagnosDc  non  posé  

•  Un  traitement  dangereux  –  4.9  -­‐13,4  %  hémorragies  graves  /  paDent-­‐année  –  0.8  %    accidents  mortels  

 

 

Oger E et al. Thromb Haemost 2000 Sanchez O et al. AJRCCM 2010 Stein et al. Am J Cardiol 2004

Linkins et al. Ann Intern Med 2003 Pouyanne et al. BMJ 2000

Des  progrès  considérables  

– Démarche  diagnosDque  •  Probabilité  clinique  •  tests  non  invasifs  •  Stratégies  combinées  simplifiées  

– Démarche  thérapeuDque  •  Analyse  de  risque  •  Nouveaux  traitements    

•  Stratégies  thérapeuDques  et  d’orientaDon  

Des  progrès  considérables  au  SU  

•  Beaucoup  de  monde…  •  Beaucoup  de  symptômes  thoraciques  •  Beaucoup  de  possibilités    •  Beaucoup  de  pression  •  Peu  de  temps    •  Peu  de  lits  

   

EP ?

D-dimères

Probabilité Echographie veineuse

Scintigraphie

Angioscanner

Echographie cardiaque Angio MR

Capnographie

Fonction rénale

Antécédents

Âge Coût

Place

Radiologue Pneumologue

Cardiologue

Temps Biologiste

EPP accréditation

Irradiation

Ma femme

clinique

RP

Représentante

hémorragies

HBPM

NACO

HNF

Fibrinolyse

Évaluation de la probabilité Clinique

Pas Traitement

CT scan

+

Traitement +Pas Traitement

-

-

Faible Modérée Élevée

D-dimères

Démarche diagnostique

Task Force ESC Eur Heart J 2008

Évaluation de la probabilité Clinique

Pas Traitement

CT scan

+

Traitement +Pas Traitement

-

-

Faible Modérée Élevée

D-dimères

Quoi de neuf en 2013

Task Force ESC Eur Heart J 2008

•  Quand  suspecter  une  EP  ?  •  Quid  de  la  probabilité  clinique  ?  •  Quand  ne  pas  faire  un  dosage  des  D-­‐dimères  ?  •  Que  faire  en  dehors  du  scanner  ?  •  Que  faire  dans  le  doute  ?    

Quoi de neuf en 2013 ?

Quand suspecter une EP ?

RISQUE

Patients Suspects Europe (n=3174)

USA (n=7940)

p

Age (ans) 62.4 49.0 <0.001

Sexe (%F) 58.8 67.1 <0.001

TAS mmHg 141.2 131 <0.001

FC ( /min) 89.9 92.2 <0.001

FR ( /min) 21.7 20.8 <0.001

Sat O2 (%) 94.5 96.5 <0.001

PCO2 (mmHg) 35.6 39.3 <0.001

Malaise (%) 21.1 6 <0.001

Hémoptysie (%) 4.0 2.9 <0.001

Antcd Perso MTE (%) 19.1 10.8 <0.001

Ins cardiaque (%) 13.9 7.3 <0.001

Cancer (%) 7.6 6.2 0.005

EP = diagnostic le + probable(%) 34.5 16.8 <0.001

Diagnostic final EP (%) 26,3 7 <0.001

Pts suspects EP Européens plus de signes de gravité que pts Américain Seuil de suspicion + élevé en Europe

Pénaloza et al. J Thromb Haemost 2011

Pulmonary Embolism Rule out Criteria

Kline JA et al. J Thromb Haemost 2004 Kline JA et al. J Thromb Haemost 2008 Wolf SJ et al. Am J Emerg Med 2008

1 % (0,6 – 1,6)

Règle de PERC Age <50 ans FC <100/’ Saturation O2> 94% Pas de gonflement unilatéral MI Pas hémoptysie Pas chirurgie ou trauma. <4 sem. Pas antcds de MTE Pas de traitement hormonal PO

Pulmonary Embolism Rule out Criteria

Kline JA et al. J Thromb Haemost 2004 Kline JA et al. J Thromb Haemost 2008 Wolf SJ et al. Am J Emerg Med 2008

1 % USA

Règle de PERC Age <50 ans FC <100/’ Saturation O2> 94% Pas de gonflement unilatéral MI Pas hémoptysie Pas chirurgie ou trauma. <4 sem. Pas antcds de MTE Pas de traitement hormonal PO

> 5 % Europe

Hugli et al. J Thromb Haemost 2011

Régle N (%)

Prévalence EP (95%CI)

Suspicion d’EP 929 29.8%

PERC- et suspicion d’EP

74 (7.7%)

5.4% (1.4-12.7)

PERC- et faible suspicion clinique (jugement implicite)

58 (6.0)

(0-5.0) 0%  

Penaloza et al. Thromb Research 2012

PERC  en  Europe  

Score de Wells Signes et symptômes de TVP (gonflement et d+) +3.0

Diagnostic différentiel est moins probable que d’EP +3.0

Rythme cardiaque > 100 / min +1.5

Immobilisation ou chirurgie < 4 sem. +1.5

Antcd de TVP et/ou EP +1.5

Hémoptysies +1.0

Cancer actif (traitement en cours, < 6mois ou palliatif) +1.0

Score révisé de Genève (SRG) Age>65 ans +1

Antcd de TVP et/ou EP +3

Immobilisation ou chirurgie < 4 sem +2

Cancer actif (actien , résolu< 1an) +2

Douleur jambe unilatérale +3

Hémoptysies +2

Rythme cardiaque 75-94/’ +3

Rythme cardiaque ≥ 95/’ +5

Douleur à la palpation et œdème unilatéral de jambe +4

Score révisé simplifié de Genève (SRSG) Age>65 ans +1

Antcd de TVP et/ou EP +1

Immobilisation ou chirurgie < 4 sem +1

Cancer actif (actien , résolu< 1an) +1

Douleur jambe unilatérale +1

Hémoptysies +1

Rythme cardiaque 75-94/’ +1

Rythme cardiaque ≥ 95/’ +2

Douleur à la palpation et œdème unilatéral de jambe +1

<2: PC faible 2-6 : PC modérée >6: PC élevée

<2: PC faible 2-4 : PC modérée ≥ 5: PC élevée 0-3: PC faible 4-10:PC modérée ≥ 11: PC élevée

Évaluation Empirique (jugement implicite)

Comment  évaluer  la  PC  ?  

AUC [95% CI]

Jugement implicite 0.81 [0.78-0.84]

Score de Wells 0.71 [0.68-0.75]

Score révisé de Genève 0.66 [0.63-0.70]

Comment  évaluer  la    PC  ?  

Penaloza et al. Ann Emerg Med 2012 Roy PM et al. ISTH 2009

PC oui mais pourquoi ?

0% 100%

Kearon et al. ACCP Chest 2012

Probabilité faible

Probabilité modérée

Probabilité forte

6% - 12% 25% - 35% 50% - 75%

Décider d’un traitement d’attente

0% 100%

Kearon et al. ACCP Chest 2012

Probabilité faible

Probabilité modérée

Probabilité forte

6% - 12% 25% - 35% 50% - 75%

Traitement d’attente

systématique

Traitement si délai

> 4 heures

Pas de traitement d’attente

Interpréter  le  résultat  d’un  test  

0% 100%

Kearon et al. ACCP Chest 2012

Probabilité faible

Probabilité modérée

Probabilité forte

6% - 12% 25% - 35% 50% - 75%

Non décisionnel (FN 10-30%)

Exclusion Possible (FN 3-7%)

Exclusion certaine

(FN 1-3 %)

D-­‐dimères  NEGATIF    (RVN  0,1  –  0,3)  

3)  Faut-­‐il  faire  (toujours)  des  D-­‐dimères  ?  

•  Pas  lorsque  la  PC  est  forte  !  •  Pas  lorsque  la  PC  est  moyenne  et  le  test  est  de  performance  moyenne  (RVN>  0,2)  

•  Pas  lorsque  le  paDent  est  anDcoagulé  •  Pas  en  l’absence  de  suspicion  d’EP  

Roy et al. BMJ 2005 ; 331 : 259 Stein et al. Ann Intern Med 2004

UTILITE

Age > 65 ans > 85 ans

cancer Actif – rémission < 1an multimétastatique

chirurgie mineure majeure

traumatisme mineur majeur

grossesse 2ème trimestre 3ème trimestre

sepsis mineur majeur

Traitement anticoagulant

Righini et al. J Am Geriatr Soc 2005 Righini et al. Thromb Haemost 2006

Nijkeuter et al. Crit Care Med 2006

Faut-­‐il  faire  (toujours)  des  D-­‐dimères  ?  

Pas  lorsque  la  PC  est  forte  !  Pas  lorsque  la  PC  est  moyenne  et  le  test  est  de  performance  moyenne  (RVN>  0,2)

Pas  d’étude  –  pas  de  seuil  validé  

Score  de  per3nence  des  D-­‐dimères  

Score D-dimer usefulness Points Sex Female +1 Age 65-84 years +4 Age ≥ 85 years +8 Heart rate ≥ 95/’ +1 O2 saturation <95% +2 Temperature (C°) ≥ 38°5 +3 Personal history of VTE +1 Surger(y (under general anesthesia) within 4w4 week

+2

Active malignancy +3 Pregnancy or Postpartum within 4 week +4 Score≤6: proportion of D-dim (NEG) ≥ 20% Score≤8: proportion of D-dim (NEG) ≥ 10% Score≤10: proportion of D-dim (NEG) ≥ 5%

Penaloza , Roy et al. Submitted

Douma et coll. BMJ 2010

Ideal  cut-­‐off  

overall (n=4383)

51-65 y (n=1031)

66-75 y (n=424)

>75 y (n=552)

DD < 500 % FN (IC95%)

0.6 (0.3 -1)

0.2 (0- 0.9)

3.4 (1.1- 8)

1.5 (0.1- 7.0)

NNT 1.9 1.9 3.5 8.1

DD< Age x 10 % FN (IC95%)

0.8 (0.5 -1.2)

0.2 (0- 0.8)

3.4 (1.4-6.9)

3.9 (1.6- 7.9)

NNT 1.8 1.7 2.4 3.6

Penaloza et coll JTH 2012

Borne  adaptée  :  Age  x  10  ?  

Le  scanner  est-­‐il  (toujours)  fiable  ?  

•  LA  nouvelle  REFERENCE  diagnosDque  – Valeur  d’exclusion  >  scinDgraphie    – Valeur  de  confirmaDon  >  angiographie  

•  PerDnence  clinique  ?  – EP  sous  segmentaire  – EP  découverte  fortuite  

•  UDlisaDon  dans  la  «  vraie  »  vie  ?      

4)  Le  scanner  est-­‐il  (toujours)  fiable  ?  

•  Sur  la  garde.    •  Radiologue  «  digesDf  »    •  Protocole  non  explicite  •  InterprétaDon  succinte    

Discordance  clinique  et  CT    PC faible et CT + PC élevée et CT –

1)  Considérer une 2de lecture du CT: Qualité et fiabilité?   Si examen sous-optimal : considérer répétition CT ou Scinti V/P (pts jeunes et sans antcd pulmonaire).   Si résultat fiable => 2) 2) Considérer le niveau des artères obstruées 2) Considérer examen des veines MI

(Echo ou phléboCT)  Si EP centrale: Traitement anticoagulant

  TVP proximale ou pelvienne signe FN au CT →  Démarrer anticoagulant

  Si EP distale (sous-segmentaires): Echo MI, si négatif: pas de traitement

( Stein et al, 2012 Clin  Appl  Thromb  Hem)

  En absence de TVP Exclus patho cliniquement significative →  Pas de traitement anticoagulant

En  dehors  du  scanner  ?  

Risque  de  démarche  inadéquate  

•  Age  >  75  ans  •  Insuffisance  rénale  •  Insuffisance  cardiaque  •  Pathologie  respiratoire    •  Grossesse  et  post-­‐partum  

Intérêt  des  aides  à  la  décision  •  RecommandaDons  et  

protocoles  locaux  adaptés  

•  Aide  informaDséé  à  la  décision  

Risque  d’accident  thromboembolique  et  

mort  subite  inexpliquée  x  6    

+  6  %  

+  31  %  

Roy et al.. Ann Intern Med 2009

Roy et al.. Ann Intern Med 2006

Stratégie  thérapeu3que  

Task force Eur Heart J 2008

Thrombolyse USIC Réa

HNF

HBPM Fondaparinux

Hospitalisation

Quoi  de  neuf  en  2013  ?  

•  Analyse  de  gravité  clinique  –  biologique  -­‐  morphologique  systémaDsée  ?  

•  Fibrinolyse  des  EP  intermédiaires  ?  •  Place  des  NACOs  ?  •  Traitement  ambulatoire  ?  

l  Données démographiques - Age en années N points - Sexe masculin 10 points

l  Comorbidités - Cancer 30 points

- Insuffisance cardiaque 10 points - Pathologie respiratoire chronique 10 points

l  Données cliniques - Pression artérielle < 100 / min 30 points - Fréquence cardiaque > 110 / min 20 points

- Fréquence respiratoire > 30 / min 20 points - Saturation en oxygène < 90% 20 points - Température < 36°c 20 points - Confusion – désorientation 60 points

Risque DC 1m Validation ext. à 3 mois

I : Très faible (≤65) 0 % II : Faible (66-85) 3,1 % III : Intermédiaire (86-105) 6,5 % IV : Fort (106-125) 13,1% V : Très fort (>125) 24,4 %

Aujesky et al. AJRCCM 2005 Aujesky et al. Eur Heart J 2006

Risque DC 1m Dérivation Validation Int. Validation Ext. I : Très faible (≤65) 1,1% 1,6% 0% II : Faible (66-85) 3,1% 3,6% 1,8% III : Intermédiaire (86-105) 6,5% 7,5% 3,1% IV : Fort (106-125) 10,4% 11,4% 3,4% V : Très fort (>125) 24,5% 23,9% 8,7%

Pulmonary  Embolism  Severity  Index  

Simplified  PESI  •  Age  >  80                                                                                          1  point  •  Cancer                    1  point  •  Insuffisance  cardiaque  ou  respiratoire  chronique    1  point  •  Pression  artérielle  <  100  /  min            1  point  •  Fréquence  cardiaque  >  110  /  min        1  point  •  SaturaDon  en  oxygène  <  90%          1  point  

Risque DC 1m Faible (0 point) 1 % (0-2,1)

Elevé (1 point ou plus) 10,9 % (8,5-13,2)

Jiminez et al. Arch Intern Med 2010 Righini et al. JTH 2011

Combinaison  PESI  et  Tropo  

•  ProspecDve  study,  567  PE  stable  paDents                      

•  AddiDon  of  normal  troponin  to  PESI  did  not  improve  prognosDc  accuracy,  irrespecDve  of  the  risk  class  

•  Validates  the  use  of  PESI  

•  PESI  higher  predicDve  power  than  troponin  for  outpaDents  selecDon  

n   PESI            +      Tropo  I   Mortality  

149      I-­‐II            +          <0.1   1.3%  

232    III-­‐V          +          <0.1   14.2%  

43      I-­‐II            +          ≥0.1   0%  

143    III-­‐V            +          ≥0.1   15.4%  

Moores et al, JTH 2010

sPESI vs. Tropo – analyse VD

•  RetrospecDve  analysis  of  prospecDvely  collected  data  •  526  paDents  •  Comparison  simplified  PESI      vs.  Tropo(-­‐)  and  RVD(-­‐)  (ESC  criteria)  

-­‐  31%  low  risk        -­‐  39%  low  risk  -­‐  0%  death        -­‐  3.4%  death  

-­‐  1.8%  complicaDons    -­‐  5.8%  complicaDons  (recurrence,  bleeding)  

 Conclusions  -­‐  Simplified  PESI    more  accurately  idenDfies  outpaDents  low-­‐risk  than  Tropo.(-­‐)  /DVD(-­‐)    

-­‐  Without  need  for  any  addiDonal  laboratory  or  imaging  tesDng              

Lankeit et al, Chest 2011

Règle  PREP  

Sanchez et al. AJRCCM 2010

Risque événement grave à 1 mois I : Faible (<7) 2,5 % II : Intermédiaire (7-17) 11,6 % III : Fort (>17) 43,2 %

Orientation et traitement Stratification du risque

Hypotension Choc

Taille VD normale

Dilatation VD

BNP troponine

Pas de choc sPESI =0

Examen clinique

Pas de choc sPESI > 1

BNP troponine Biomarqueurs

Taille VD

Elevé Inter. fort Faible Intermédiaire faible Stratification

du risque

1- Age > 80 ans 1- Cancer 1- Insf. cardiaque ou respiratoire 1- PAs < 100 mmHg 1- FC > 110 /min 1- SaO2 < 90%

Stratification du risque et prise en charge

Hypotension Choc

Taille VD normale

Dilatation VD

BNP Troponine

Pas de choc sPESI =0

Examen clinique

Pas de choc PESI > 0

BNP Troponine Biomarqueurs

Taille VD

Elévé Int. fort Faible Intermédaire faible Stratification

du risque

Prise en charge initiale

Thrombolyse USIC Réa Thrombolyse ? Ambulatoire ? NACOs ?

Day 2 Day 7 Day 30

R

DOUBLE BLIND

VKA

Sec

onra

y O

utom

es, S

AE

Prim

ary

Out

com

e, S

econ

dary

Out

com

es

Confirmed  acute  

symptoma3c  PE  

Absence  of  hemodynamic  

collapse  

Confirmed  RV  dysfunc3on  +  myocardial  

injury  

UFH infusion UFH, LMWH or Fondaparinux

UFH infusion

TNK

Placebo

VKA UFH bolus i.v.

<2 h

UFH, LMWH or Fondaparinux

S Konstantinides for the PEITHO Steering Committee. Am Heart J 2012;163:33-38.e1

PEITHO:  Overview  of  study  design  

ClinicalTrials.gov # NCT00639743 EudraCT # 2006-005328-18

38  

Tenecteplase  100UI/Kg  

506  

Placebo    

499  UFH  2d   UFN  2d  

All-­‐cause  mortality  or  hemodynamic  collapse     2.6%   5,6%   HR = 0.44

[ 0.23 – 0.88 ]  

Major    bleedings    (non  intracranial)   6.3%   1.5%   P<0.001  

Stroke  all  causes   2.4%   0.2%   P=0.003  

Tenecteplase  :  PEITHO    

1.00    0  

0.12   0.33  

2.00  Odds  raDo  

0.85  

1.00    0  

0.23   0.63  

2.00  Odds  raDo  

1.66  

PEITHO:  Primary  end  point  according  to  age  

Age ≤ 75 years

Age >75 years

ITT population The PEITHO Investigators

DVT and/or PE

D-3 D0

screening 72 h

warfarin INR 2-3 dabigatran placebo

6 months

warfarin placebo dabigatran 150 mg bid

≥J5

initial parenteral treatment UFH - LMWH - fondaparinux

Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361.

warfarine è 2 x INR > 2

warfarin placebo

double-blind study R

Dabigatran  PRADAXA®  :  RE-­‐COVER    

41  

Dabigatran  150  mg  1274  

Warfarine    

1265  Axer  15d  

NFH-­‐LWMH-­‐Fx  BID  

With  5-­‐10d  NFH-­‐LWMH-­‐Fx  

OD  

Recurence  TE  events  &  related  deaths   2.35%   2.13%   HR = 1.10

[ 0.7 - 1.84 ]  

Clin.  Relevant    bleedings   5.6%   8.8%   HR = 0.63

[ 0.5 - 0.8 ]

Major    bleedings   1.6%   1.9%  

HR = 0.82 [ 0.45 - 1.48 ]

 

Dabigatran  PRADAXA®  :  RE-­‐COVER    

PE +/_ DVT

D-2 D0

screening 48 h

VKA* : INR 2-3

3 – 6 – 12 months

Rivaroxaban 20 mg od

3 – 6 – 12 months

Büller et al. N Engl J Med 2012;366:1287-97.

Hep. or fonda ≥ 5 days

VKA* è 2 x INR > 2

Rivaroxaban 15 mg x 2 / d

during 21 days

open study R

D5 D21

Follow-up 1 month

D90 D180 D360

* Warfarin or acenocoumarol

Rivaroxaban  XARELTO®  :  EINSTEIN  PE      

88 events needed - non inferiority margin: 2

43  

Rivaroxaban    

2419  

Warfarine    

2413  15  mg  BID  15d  20  mg  OD  

With  5-­‐10d  NFH-­‐LWMH-­‐Fx  

Recurence  TE  events  &  related  deaths  

2.1%   1.8%   HR = 1.12  

Clinically  relevant    bleedings  &  major  

10.1%   11.4%   HR = 0.90 [0.76 – 1.07]  

Major    bleedings  

1.1%   2.2%   HR  =  0.49    (0.31–0.79)  

Rivaroxaban  XARELTO®  :  EINSTEIN  PE      

Buller H. et al. N Engl J Med 2012; 366:1287-97.

Articles

www.thelancet.com Published online June 23, 2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60824-6 1

Published OnlineJune 23, 2011DOI:10.1016/S0140-6736(11)60824-6

See Online/CommentDOI:10.1016/S0140-6736(11)60932-X

Bern University Hospital, Bern, Switzerland (Prof D Aujesky MD); LUNAM University and University of Angers, Angers, France (Prof P-M Roy MD); University of Louvain, Brussels, Belgium (F Verschuren MD); University of Geneva, Geneva, Switzerland (M Righini MD, Prof A Perrier MD); Cantonal Hospital of St Gallen, St Gallen, Switzerland (J Osterwalder MD); Cantonal Hospital of Baden, Baden, Switzerland (M Eglo! MD, Prof H-J Beer MD); University Hospital Henri Mondor, Créteil, France (B Renaud MD, A N’gako MD); University of Leuven, Leuven, Belgium (P Verhamme MD); VA Center for Health Equity Research and Promotion, VA Pittsburgh Healthcare System and The Division of General Internal Medicine, School of Medicine (Prof M J Fine MD), Department of Biostatistics (Prof R A Stone PhD, N A Pugh BS), and Department of Emergency Medicine (Prof D M Yealy MD), University of Pittsburgh, PA, USA; University of Argenteuil, Argenteuil, France (C Legall MD); Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France (O Sanchez MD); and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland (Prof J Cornuz MD, O Hugli MD)

Correspondence to:Prof Drahomir Aujesky, Universitätsklinik für Allgemeine Innere Medizin, Inselspital, Bern University Hospital, 3010 Bern, Switzerlanddrahomir.aujesky@insel.ch

Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trialDrahomir Aujesky, Pierre-Marie Roy, Franck Verschuren, Marc Righini, Joseph Osterwalder, Michael Eglo! , Bertrand Renaud, Peter Verhamme, Roslyn A Stone, Catherine Legall, Olivier Sanchez, Nathan A Pugh, Alfred N’gako, Jacques Cornuz, Olivier Hugli, Hans-Jürg Beer, Arnaud Perrier, Michael J Fine, Donald M Yealy

SummaryBackground Although practice guidelines recommend outpatient care for selected, haemodynamically stable patients with pulmonary embolism, most treatment is presently inpatient based. We aimed to assess non-inferiority of outpatient care compared with inpatient care.

Methods We undertook an open-label, randomised non-inferiority trial at 19 emergency departments in Switzerland, France, Belgium, and the USA. We randomly assigned patients with acute, symptomatic pulmonary embolism and a low risk of death (pulmonary embolism severity index risk classes I or II) with a computer-generated randomisation sequence (blocks of 2–4) in a 1:1 ratio to initial outpatient (ie, discharged from hospital ≤24 h after randomisation) or inpatient treatment with subcutaneous enoxaparin (≥5 days) followed by oral anticoagulation (≥90 days). The primary outcome was symptomatic, recurrent venous thromboembolism within 90 days; safety outcomes included major bleeding within 14 or 90 days and mortality within 90 days. We used a non-inferiority margin of 4% for a diff erence between inpatient and outpatient groups. We included all enrolled patients in the primary analysis, excluding those lost to follow-up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00425542.

Findings Between February, 2007, and June, 2010, we enrolled 344 eligible patients. In the primary analysis, one (0·6%) of 171 outpatients developed recurrent venous thromboembolism within 90 days compared with none of 168 inpatients (95% upper confi dence limit [UCL] 2·7%; p=0·011). Only one (0·6%) patient in each treatment group died within 90 days (95% UCL 2·1%; p=0·005), and two (1·2%) of 171 outpatients and no inpatients had major bleeding within 14 days (95% UCL 3·6%; p=0·031). By 90 days, three (1·8%) outpatients but no inpatients had developed major bleeding (95% UCL 4·5%; p=0·086). Mean length of stay was 0·5 days (SD 1·0) for outpatients and 3·9 days (SD 3·1) for inpatients.

Interpretation In selected low-risk patients with pulmonary embolism, outpatient care can safely and eff ectively be used in place of inpatient care.

Funding Swiss National Science Foundation, Programme Hospitalier de Recherche Clinique, and the US National Heart, Lung, and Blood Institute. Sanofi -Aventis provided free drug supply in the participating European centres.

IntroductionOutpatient treatment of symptomatic deep vein thrombosis with low-molecular-weight heparin is regarded as usual care.1–3 Despite practice guideline recommendations to extend outpatient care to selected, haemodynamically stable patients with pulmonary embolism, management of symptomatic pulmonary embolism is predominantly inpatient based.4–6

Previous studies of outpatient care after pulmonary embolism were restricted by small sample sizes,7–12 retrospective designs,13–15 and the absence of a randomised control group for comparison with inpatient care.7–18 One randomised trial that compared medical outcomes of patients with pulmonary embolism who were assigned to inpatient versus outpatient care was stopped prematurely because mortality was unacceptably high in both treatment groups.19 We designed the Outpatient Treatment of Pulmonary Embolism (OTPE) trial to

compare the eff ectiveness, safety, and effi ciency of outpatient versus inpatient care for low-risk patients with acute, symptomatic pulmonary embolism as established with a validated clinical prognostic model.20

MethodsStudy design and participantsWe undertook an open-label, randomised, non-inferiority clinical trial at 19 emergency departments in Switzerland, France, Belgium, and the USA. Consecutive adults aged 18 years of age or older with acute, symptomatic, and objectively verifi ed pulmonary embolism who were at low risk of death based on the pulmonary embolism severity index (risk classes I or II; table 1) were eligible to participate.20 The pulmonary embolism severity index is a clinical prognostic model that was derived and validated in more than 16 000 patients with pulmonary embol-ism (C statistic for overall mortality 0·77–0·87).20–23 We

Lancet, July 2011

•  Prospective Study: 339 PE randomized - PESI I ou II - max 24h in ED

 Outpatients treatment(n=168) vs Inpatients treatment (n=171)

-  Mortality 0.6% - Mortality 0.6% -  Recurrence 0.6% - Recurrence MTE 0% -  Major bleeding 1.8% - Major bleeding 0% -  Mean time in hospital 0.5d - Mean time in hospital 3.9d

Conclusions: Outpatient treatment of low-risk patients is as safe as effective than inpatient treatment

Stratification du risque et prise en charge

Hypotension Choc

Taille VD normale

Dilatation VD

BNP

Pas de choc PESI < 85

Examen clinique

Pas de choc PESI > 85

BNP Biomarqueurs

Taille VD

Elévé Int. fort Faible Intermédaire faible Stratification

du risque

Prise en charge initiale

Thrombolyse USIC Réa

HNF ou Fib USC

idem UHtCD

HBPM ou Fx ou NACO hospitalisation

Quoi  de  neuf  aux  Urgences  ?    •  DéfiniDon  de  la  suspicion  d’EP  

             dans  le  doute  >  PERC    •  EvaluaDon  de  la  probabilité  clinique  

         Score  <>  jugement  implicite  •  Dosage  des  D-­‐dimères  

           PerDnence  <>  AdaptaDon  à  l’âge    •  Angioscanner  et  ces  limites  

         Analyse  <>  aides  à  la  décision  •  StraDficaDon  du  risque  

           Clinique  PESI  <>  biologie  <>  imagerie  •  Traitement  et  orientaDon  

         Fibrinolyse  <>  NACO  en  ambulatoire  

Quoi  de  neuf  après  les  SU  ?    

•  Analyse  des  facteurs  favorisant  ?  •  Risque  thromboDque  /  risque  hémorragique  ?  •  EducaDon  thérapeuDque  ?  •  Durée  du  traitement  ?  •  Suivi  ?  

Quoi  de  neuf  après  les  SU  ?