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Enseignants de pharmacologie PCEM2

Evelyne Jacqz-AigrainFabien Calvo

Jean-Jacques KiladjianHeriberto Bruzzoni

Florentia Kaguelidou

evelyne.jacqzaigrain@gmail.com

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INTRODUCTION EN PHARMACOLOGIE:Développement et évaluation des médicaments –

Mécanismes d’action

PCEM 2, 2011

Pr Evelyne Jazcqz-Aigrain, Dr May FakhouryService de Pharmacologie Clinique, Hôpital Robert Debré

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Plan

1. Définitions utiles 2. Développement et évaluation des médicaments 3. Données actuelles 4. Classement - Listes des médicaments 5. Mécanismes d’action des médicaments

Pharmacodynamie

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1. Définitions utiles

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Définitions (1)

• Pharmacologie: Etude / science des effets et du devenir dans l’organisme des médicaments– ≠ pharmacie: fabrica�on et dispensa�on des médicaments

• Pharmacodynamie: actions du médicament sur l’organisme

• Pharmacocinétique: actions de l’organisme sur le médicament (ADME)

• Pharmacologie expérimentale / clinique, Pharmacovigilance• Pharmacoépidémiologie• Pharmacoéconomie• Pharmacogénétique

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Définitions (2)• Médicament (L'Article L.511 du Code de la Santé Publique):

" On entend par médicament toute substance ou compositionprésentée comme possédant des propriétés curatives oupréventives à l'égard des maladies humaines ou animales,ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ouà l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou derestaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ".

• Bio-médicament ou médicament biologique– Issus des biotechnologies : ensemble des technologies qui utilisent

les ressources du vivant (tissus, cellules, protéines…) pour concevoir ou produire des substances actives.

– Définition très réglementée– p.e. Immunomodulateurs, anticorps monoclonaux, insulines

recombinantes, facteurs de coagulation, vaccins…

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Composition du médicament

= substance active + excipient

• Substance active: – élément ou composé chimique ou mélange/ solution

naturels– Origine végétale ou animale– Substances actives artificielles (synthèse chimique ou

biotechnologies ou génie génétique)+++– 1 substance active= monopréparations / ≥ 2 =

association

• Excipient:– Donnent au médicament : forme utilisable,

conservation, goût, couleur– Amidon, sucre, gélatine, graisse, huile, eau, alcool

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Formes du médicament

= Formes galéniques

• Solides: comprimés, dragées, capsules, poudres, suppositoires, gélules

• Semi-solides: pommades, pâtes, crèmes, gels

• Liquides: teintures, perfusions, gouttes, solutions en ampoules, sirops, sprays

• Gazeuses: inhalations

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Dénominations des médicaments

• On distingue plusieurs noms pour un médicament:– Nom chimique qui correspond à la formule chimique:

acide acetyl salicylique

– La dénomination commune internationale (DCI): Aspirine

– Nom de spécialité (nom commercial): Aspegic ®, Kardegic ®,…

• La présentation du médicament– correspond à un dosage, une forme d’administration

et un conditionnement d’une spécialité pharmaceutique: Aspegic ® cp 500mg

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Classes de médicaments

• Différentes classes thérapeutiques: – antalgiques, anti-

inflammatoires, médicaments de cancérologie, cardiologie et angiologie, dermatologie…

• A l’intérieur, plusieurs classes pharmacologiques:– ex. pour les anti-infectieux:

antibiotiques, anti-parasitaires, anti-viraux, anti-fongiques, antiseptiques

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2. Développement et Évaluation des médicaments

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Développement du médicament

• Dossier préclinique• Essais de phase I: tolérance (en termes de toxicité)

• Essais de phase II: relation dose – effet

• Essais de phase III: démonstration d’efficacité

AMM: autorisation de mise sur le marché

• Études de phase IV: évaluation post- AMM

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Les approches et les processus de recherche d'un médicament ont évolué pour devenir de plus en

plus rationnelles

• Les approches empiriques (basées sur l’expériencemédicale)

• Les approches fonctionnelles (démontrant l’effetsur une fonction de l’organisme)

• Les approches moléculaires (démontrant un effetau niveau moléculaire ..liaison à un récepteur par ex)

• Les approches actuelles (approches par criblages àhauts débits, par chimie combinatoire, rationnelles)

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QSAR :Quantitative Structure Activity Relationship - Relates structure to ActivityQSPR : Quantitative Structure Property Relationship Goal of QSAR/QSPR : Find a quantitative relationship between structure, property and activity

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Pharmacologie préclinique:Comment déterminer une cible (récepteur, enzymes)

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Développement du médicament:Pharmacologie préclinique

• Détermination d’une cible (récepteur, enzymes)• Screening par binding• Pharmacologie expérimentale sur cellules,

organes isolés (in vitro) et animaux• Pharmacocinétique (3 espèces)• Toxicologie:

– Aigue, chronique– Mutagenèse (génotoxicité)– Cancérogenèse– Fonctions de reproduction

Brevet de composition ou d’utilisation

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Développement du médicament:Phase I

= premières administrations chez l’homme

• Objectifs:– Déterminer l’ordre de grandeur des doses tolérées– Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques

chez l’homme

• Sujets:– Sujets volontaires sains (études sans bénéfice

individuel direct)– Patients (dans les cas ou la substance testée ne peut

pas être administrée chez le sujet sain)

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Développement du médicament:Phase I

• Réalisées sur de petits effectifs (≈ 20-50)

• Administrations uniques (doses croissantes) et répétées

• Études pharmacocinétiques• Identification des métabolites• Études des voies d’administration

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Développement du médicament: Phase II

= administration chez des patients• Objectifs:

– Établir la relation dose - effet du produit sur un petit nombre de patients (intérêt thérapeutique)

– Déterminer les paramètres pharmacocinétiques chez les patients

• Méthodologie:– Comparaisons de plusieurs doses (3 à 10 doses)– Petits groupes de patients homogènes– Critère d’efficacité dit de « substitution »

• Durée ≈ 2 ans, bien déterminer les doses actives choisies

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Développement du médicament:Phase III

= « essais thérapeutiques »

• Démonstration de l’efficacité et de la tolérance du produit dans les conditions d’utilisation les plus larges

• Effectifs grands, représentatifs des patients à traiter

• Administration prolongée

• Comparaison avec placebo ou traitements de référence

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Durée du développement

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Demande d’AMM

• Procédure européenne (EMEA) ou centralisée, nationale (Afssaps)

• Qualité pharmaceutique, efficacité, tolérance• Peut prendre plusieurs années

• L’AMM est obtenue pour une présentation pharmaceutique:– Indications thérapeutiques– Modalités d’administration (doses, rythme d’administration, durée

du traitement …)– Précautions d’emploi– Contre-indications– Effets indésirables

Résumé des caractéristiques du produit (RCP)Notice d’utilisation

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Cas particuliers

• Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)– pathologies graves ou rares,– en l’absence d’alternative thérapeutique (médicament ou

autre) appropriée et disponible en France,– et lorsque le rapport bénéfice/risque du médicament est

présumé positif– ATU nominative/ de cohorte

• Médicaments génériques– spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative

en principes actifs et la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence

– Pas d’études pharmaco-toxico-cliniques (que bioéquivalence)– Nom de la DCI avec la marque ou nom du fabriquant

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Prix des médicaments

• Commission de transparence (HAS)– Évaluation du bénéfice thérapeutique/ risque:

SMR (1 à 5)– Évaluation de la position du produit par rapport aux

autres– Évaluation de la justification des dépenses induites

Taux de remboursement par la sécurité sociale (0%, 35%, 65%, 100%)

Détermination du prix du médicament par le Comité Économique des Produits de la Santé (CEPS)

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Développement du médicament: Phase IV

= Surveillance post -AMM

• Évaluation du bénéfice thérapeutique– Qualité de vie, morbi-mortalité– Comparaisons avec d’autres substances– Associations à d’autres médicaments– Études chez certaines populations– Recherche d’autres indications

• Évaluation du bon usage du médicament

• Évaluation des effets indésirables rares +++

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3. Données actuelles

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Investissement

• Coût de développement des médicaments800 millions à 1 milliard d’euros pour 1 médicamentX 10 pour tenir compte des échecs à financer

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Investissement• France: 1er producteur de médicaments en Europe et 4ème

mondial avec 220 sites industriels

• Industrie pharmaceutique finance 99% de sa recherche– 3,9 milliards d’euros en R & D en 2004– Les brevets permettent d’amortir les dépenses– Secteur industriel qui consacre le plus d’investissements R & D en

France– Effectifs ont triplé en 20 ans

• Problèmes:– Développement des génériques– Difficultés et lenteur d’accès au marché– Prix fixés par l’administration– Fiscalité excessive (/ autres secteurs industriels)

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Marché mondial du médicament

Le marché pharmaceutique mondial (total d’achat demédicaments dans le monde) s’élève à 350 milliards de $

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Consommation des médicaments

ATC: Classification Anatomique, Thérapeutique et Chimique

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4. Classement - Listes des médicaments

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A. Médicaments non listés

= ne contiennent pas de substances vénéneuses

• En vente libre, sans ordonnance• Remboursables ou non• Pas de cadre particulier sur le conditionnement

• 2 catégories:– Médicaments « conseils »: pharmaciens– Médicaments « grand public »: publicité

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B. Médicaments listés

= contiennent des substances vénéneusesListe Types de

médicamentsMode de dispensation

Durée de la prescription

Quantité délivrée

Liste I Cadre rouge sur le conditionnement

Ordonnance simple non renouvelable sauf si mention contraire

Renouvelée jusqu’à 12 mois

Par fraction de 30 jours au max

Liste II Cadre vert sur le conditionnement

Ordonnance simple renouvelable sauf mention contraire

Limitée à 12 mois

Par fraction de 30 jours au max (contraceptifs: 3 mois)

Stupéfiants Cadre rouge sur le conditionnement

Ordonnance sécurisée

De 7 à 28 jours selon substance et forme

De 7 à 28 jours selon la prescription

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C. Médicaments à prescription restreinte

• Réservés à l’usage hospitalier– antirétroviraux, antibiotiques…

• À prescription initiale hospitalière– Alzheimer…

• Nécessitant une surveillance particulière– neuroleptiques…

• Nécessitant une compétence particulière– « ordonnance de médicaments d’exception »– Immunosuppresseurs…

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5. Mécanismes d’action des médicaments → Pharmacodynamie

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Connaître les mécanismes d’action des médicaments permet de :

• Améliorer les modalités d’administration

• Mieux connaître les mécanismes physiopathologiques en cause dans les différentes maladies

• Mieux prévenir la survenue d’effets indésirables

• Ouvrir les voies du développement des nouveaux médicaments

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Mécanisme d’action des médicaments:1. Type substitutif

• Défaut de synthèse– Insuline chez un patient diabétique– Dopamine chez une patient parkinsonien…

• Défaut d’apport– Vitamine D: rachitisme– Vitamine B12: anémie de Biermer…

• Défaut physiologique de synthèse– Œstrogènes après la ménopause…

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Mécanisme d’action des médicaments:2. Interaction avec le métabolisme d’une substance

endogène

• Blocage ou stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène

– Inhibition de la synthèse d’angiotensine II à partir de l’angiotensine I (= inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, IEC)

– Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase (= statines)

– Blocage du cycle d’oxydo-réduction de la vitamine K par inhibition de la Vit K réductase (= anticoagulants oraux)

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Mécanisme d’action des médicaments:3. Interaction avec les cibles des substances endogènes

• Substance endogène → récepteur membranaire

• Développement des médicaments agonistes et antagonistes

– Antagonistes des récepteurs H1 (antihistaminiques) et H2 de l’histamine (anti-sécrétoires gastriques)

– Agonistes des récepteurs aux enképhalines (morphiniques)

– Blocage de la transmission neuromusculaire (curares)

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Mécanisme d’action des médicaments:4. Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire

• Ces protéines permettent le transport des ions et des petites molécules à travers les membranes cellulaires (ions Na+, glucose…)

– Inhibition de la H+/K+ ATPase (dite pompe à protons)(inhibiteurs de la pompe à protons ex. omeprazole)

– Inhibition de la Na+/K+ ATPase (digoxine)

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Mécanisme d’action des médicaments:5. Interaction avec des agents pathogènes

• bactéries, virus, parasites, champignons• Les médicaments inhibent la synthèse d’un constituant

indispensable à leur développement et survie• En agissant sur des cibles spécifiques de ces agents

(récepteurs, enzymes)– Inhibition de la synthèse de la membrane

bactérienne (beta-lactamines)– Inhibition du cycle de maturation du plasmodium

falciparum (quinine)– Inhibition de la transcriptase inverse du virus HIV

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Mécanismes d’action des médicaments (résumé)

1 Type substitutif= remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme

2 Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène

3 Interaction avec les cibles des substances endogènes

4 Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire

5 Interaction avec bactéries, virus, parasites, champignons

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Effet pharmacologique ≠ effet thérapeu�que

• L’interaction d’un médicament avec son site d’action va entraîner, via des mécanismes de signalisation intracellulaire (système de transduction):– effet pharmacologique

(cellule, organe isolé, organisme entier)

– effet thérapeutique ex. antiagrégants plaquettaires

• inhibition in vitro de l’agrégation plaquettaire (effet pharmacologique)

• diminution du risque de thrombose et d’embolie artérielle (effet thérapeutique)

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Caractérisation pharmacodynamique d’un nouveau médicament

A. Étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand –récepteur)

B. Étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)

C. Étude de la sélectivité de la molécule

D. Étude de l’effet cliniqueE. Variabilité de la réponse pharmacodynamique

préclinique

clinique

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A. ÉTUDE DE L’AFFINITÉ DE CETTE SUBSTANCE POUR SONSITE D’ACTION (ANALYSE DE LA LIAISON LIGAND – RÉCEPTEUR)

A. Étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand –récepteur)

B. Étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)

C. Étude de la sélectivité de la molécule

D. Étude de l’effet cliniqueE. Variabilité de la réponse pharmacodynamique

préclinique

clinique

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Données théoriques de la liaison au récepteur

• Liaison:– Spécifique = déclenche ou bloque un effet biologique – Saturable

• ≠ sites non spécifiques (ex. albumine plasma�que)

• Réaction réversible selon modèle de la loi de masse:

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Courbe dose – fixation au récepteur• Courbe hyperbolique (→ sigmoïde)• A l’équilibre: V1=V2 → [L]x[R]xk1=[LR]xk2

alors

• KD = constante de dissociation à l’équilibre– Caractérise la liaison L – R– = Concentration de ligand nécessaire

pour obtenir la moitié de l’occupation des récepteurs

• En pratique:– Effet pharmacologique n’est pas

proportionnel au nombre des récepteurs occupés: récepteurs de réserve

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Objectif des études de relation ligand-récepteur (Binding)

• Déterminer la capacité de fixation, appelée affinité, du ligand pour son récepteur, caractérisée par la concentration du ligand occupant 50 % des récepteurs (constante de dissociation : KD) sur une préparation de membranes. Affinité: 1/KD

• Ces études permettent alors: – de définir le profil pharmacologique par la comparaison des affinités

du même L pour différents R– De choisir le ligand selon objectif fixe par comparaison des affinités

pour un même R des différents LC'est la base de la sélection des substances nouvellementsynthétisées et du screening pharmacologique

• Détermination de KD par méthodes de saturation et de déplacement

• Ne permettent pas de définir l’activité du ligand!!!

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Méthode de saturation• On dispose du marquage radioactif du ligand à étudier• On ajoute à une préparation de membrane une concentration

croissante du ligand radioactif• Seules [L] et [RL] peuvent être déterminés expérimentalement• On déduit KD et R total (R total = [RL] + [R])

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Méthode de déplacement• On n’a pas de marquage pour le ligand à étudier• Quantité fixe de membrane, Ligand L* fixe et on ajoute des

concentrations croissantes du ligand à étudier L • Permettent de déterminer :

– IC50: concentration du ligand non radioactif nécessaire pour déplacer 50% de la fixation totale du ligand radioactif

– Ki=constante d’inhibition

• Plus IC50 et Ki sont faibles,plus l’affinité du ligand nonradioactif est élevée

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B. Étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique(courbe dose – réponse)

A. Étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand –récepteur)

B. Étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)

C. Étude de la sélectivité de la molécule

D. Étude de l’effet cliniqueE. Variabilité de la réponse pharmacodynamique

préclinique

clinique

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Courbe dose (concentration)- réponse (effet)

= effet pharmacologique mesuré (in vivo ou ex vivo) pour des doses croissantes de la substance à étudier

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Agoniste (1)

• Activité intrinsèque (a)capacité à entraîner le couplage du récepteur à son effecteur– Agoniste «complet» ou «entier»:

a = 1– Agoniste «partiel» : 0 < a < 1

= médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui dumédiateur naturel (effet mimétique)

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Agoniste (2)• Efficacité:

effet maximal= Emaxdépend de l’activité intrinsèquede l’agoniste (aA >aB)

DE50 : dose d’agoniste qui permetd’obtenir 50% de son Emax (DE50 ↓ = puissance ↑)

puissance La notion de puissance s’appuie sur l’affinité pour son R: plus elle est grande, plus sa puissance est élevée

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Agoniste (3): QUIZ

• Comparer A et B– A plus efficace que B– B plus puissant que A

• Comparer A et C– Même efficacité– A plus puissant que C

• Comparer A, C, D– Même efficacité– Puissance: A>C>D

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Antagoniste = molécule / substance qui se lie à un récepteur

spécifique sans provoquer d’effet mais qui peut ainsibloquer ou diminuer l’action d'une autre moléculeen s’opposant à sa liaison au récepteur

• A: Antagoniste compétitif: se lie sur le même site que la molécule ou le médiateur endogène

• B: Antagoniste non compétitif: se lie sur un autre site du récepteur

• Pas d’effet propre : alors pour étudier l’effet de l’antagoniste il faut faire des courbes dose-réponse de l’agoniste avec des concentrations croissantes d’antagoniste

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A. Antagoniste compétitif• Compétition agoniste- antagoniste vis-à-vis du site d’action• En présence de l’antagoniste, il faut augmenter les doses de

l’agoniste pour obtenir la même réponse qu’en son absence– L’effet maximal obtenu mais avec concentration d’agoniste

plus élevées= antagonisme réversible

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A. Antagoniste compétitif• Pour comparer la puissance des antagonistes entre

eux, on utilise la détermination de la CI 50 (ou DI 50)

• CI50 (ou DI50)= concentration qui va inhiber de 50% l’amplitude de l’effet d’un agoniste administré à une dose donnée (non maximale)

• Plus la puissance de l’antagoniste, plus l’affinité de l’antagoniste pour le récepteur est grande

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B. Antagoniste non compétitif• Se lie sur un site différent du récepteur• Cette association est pratiquement irréversible

→ diminu�on de l’efficacité de l’agoniste

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C. 2 autres types d’antagonistes

• Antagoniste chimique– Interaction chimique de l’agoniste avec l’antagoniste

indépendamment de toute interaction avec le récepteur

• Protamine se fixe sur l’héparine

• Antagoniste fonctionnel ou physiologique– 2 agonistes se fixent sur des récepteurs distincts et

exercent des effets opposés• hormones glucocor�coïdes : ↑de la glycémie• insuline : ↓de la glycémie

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Agoniste partiel= effet maximal inférieur à celui d’un agoniste complet• Double potentialité agoniste et antagonisteSi médiateur endogène est en quantités élevées ou si agoniste complet est présent:

compétition = effet antagoniste

Si médiateur endogène est absent ou en quantités faibles = effet agoniste partiel

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Agoniste inverse (antagoniste négatif)

= il s’oppose aux effets de l’agoniste et en plus il provoque une réponse cellulaire propre

– Ac�vité intrinsèque → Agoniste inverse : a = -1Agoniste inverse « partiel »: -1< a < 0

– Concept récent – ≠ antagoniste

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C. ÉTUDE DE LA SÉLECTIVITÉ DE LA MOLÉCULE

A. Étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand –récepteur)

B. Étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)

C. Étude de la sélectivité de la molécule

D. Étude de l’effet cliniqueE. Variabilité de la réponse pharmacodynamique

préclinique

clinique

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Sélectivité• Effet spécifique: action ciblée et limitée à un

mécanisme biologique précis • mais souvent pas de spécificité absolue: molécule

sélective pour tel ou tel récepteur• Sélectivité de liaison

– L est sélectif pour R1 vis-à-vis de R2 si KD2/KD1 > 100• Sélectivité d’effet

– Médicament est sélectif pour E1 vis-à-vis de E2 si DE50(E2) /DE50 (E1) > 100

– Effets bénéfiques peuvent s’observer dans un intervalle donné de doses alors que d’autres effets qui pourront être indésirables s’observeront à des doses ou concentrations différentes

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Exemple sélectivité• CE50(2)/CE50 (1) = 5

– cette molécule n’est pas sélective pour l’effet 1 par rapport à l’effet 2

• CE50(3)/CE50 (1) = 159– cette molécule est

sélective pour l’effet 1 par rapport à l’effet 3

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D. ÉTUDE DE L’EFFET CLINIQUE

A. Étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand –récepteur)

B. Étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)

C. Étude de la sélectivité de la molécule

D. Étude de l’effet cliniqueE. Variabilité de la réponse pharmacodynamique

préclinique

clinique

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Courbes dose – effet clinique quantitatif

• pentes trop raides (courbe D): petite augmentation de dose résulte à une grande augmentation de l’effet!

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Courbes dose – effet clinique qualitatif• Événement binaire: ex. mort oui/non, soulagement

d’une céphalée…

Index thérapeutique

• Chez l’animal: DT50/ DE50

• Chez l’homme:Dose EI /Dose ET

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E. VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE PHARMACODYNAMIQUE

A. Étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (analyse de la liaison ligand –récepteur)

B. Étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose – réponse)

C. Étude de la sélectivité de la molécule

D. Étude de l’effet cliniqueE. Variabilité de la réponse pharmacodynamique

préclinique

clinique

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Variabilité

• Effets pharmacologiques varient – d’un individu à l’autre– chez le même individu avec la dose mais aussi

indépendamment de la dose

• Patients « peu répondeurs » ou « très répondeurs»• Variabilité liée:

– État physiologique (age, grossesse,…) ou pathologique (IH, IR…)

– Interactions médicamenteuses– Pharmacogénétique– Aux effets propres des médicaments: tolérance,

hypersensibilisation, dépendance

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Tolérance

= diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de médicament lors de l’administration répétée de cette même dose d’agoniste

• Pour retrouver l’effet initial: augmenter les doses

• Tachyphylaxie, Tolérance croisée, Tolérance partielle• Mécanisme: désensibilisation des récepteurs

– «down regulation»: internalisation ou diminution de synthèse– Découplage fonctionnel avec le système effecteur

• ≠ Hypersensibilisa�on induite par traitement chronique par antagoniste– «up regulation»: augmentation du nombre des récepteurs– Rebond à l’arrêt du traitement

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Pharmacodépendance

= l’usage répété, compulsif d’un médicament ou d’unproduit non médicamenteux pour le plaisir chimiquequ’il procure ou pour éviter les effets désagréablesde sa suppression (= syndrome de sevrage)

• Dépendance physique• Dépendance psychique