1.Enjeu Majeur de santé publique 165 000 nouveaux cas/ an; 870 000 cas

Incidence augmente avec l’âge (11,5 cas/1000 mais 74/1000 après 90 ans)Mortalité x2,4; médiane de survie 8,1 ansEspérance de vie de -50% P/R à une cohorte de même âge

2. Une prise en charge améliorée Traitements médicamenteux disponibles et essais cliniques en cours Prise en charge médico-sociale- pronostic

Pourquoi s’intéresser aux démences?

3. Ouvre une fénêtre sur la connaissance des fonctions supérieures et du comportement

MODE D’ENTREE FREQUENTLA PLAINTE MNESIQUE

S’AGIT-IL D’UN TROUBLE PATHOLOGIQUE?

SI OUI, EST-CE UNE MALADIE D’ALZHEIMER DEBUTANTE?

CAS CLINIQUE (partie 1): La plainte mnésique

Femme de 76 ans;Pas d’ATCDS médicauxDepuis 2-3 ans: se plaint de sa mémoire

Cherche ses affaires en permanenceDifficultés à trouver les noms propres« oubli à mesure »(ne se souvient plus trés bien ce qu’elle a fait les jours derniers)

PLAINTE MNESIQUE

Mémoire épisodique: capacité à créer un souvenir à partir d’un événement vécuCapacité à rappeler ce souvenir grace au contexte d’acquisition(lieu, moment, émotion)

ENCODAGE CONSOLIDATION

MEMOIRE EPISODIQUE

« Préparation »« Enregistrement » « Restitution »

CŒUR DU SYSTEME

RAPPEL

BASES NEURALES (SIMPLIFIEES) DE LA MEMOIRE EPISODIQUE

REGIONS TEMPORALES INTERNES(HIPPOCAMPE/ CORTEX ADJACENTS)

CORTEX PREFRONTAL

CONSOLIDATION ENCODAGE/ RAPPEL

PATHOLOGIES ET MEMOIRE EPISODIQUE

LESION REGIONS TEMPORALES INTERNES=

ATTEINTE DE LA CONSOLIDATION

ATTEINTE PREFRONTALE=

ATTEINTE ENCODAGE/RAPPEL

PROTOTYPE: MA DÉBUTANTELESIONS FRONTALES (TC/TUMEURS/ DFT)LESIONS SOUS-CORTICALES (MDP/ SEP)DYSFONCTIONNEMENT FRONTAL (DEPRESSION/ ANXIETE/PSYCHOTROPES…)

COMMENT DISTINGUER

CONSOLIDATION ALTEREE(MA DEBUTANTE?)

RAPPEL/ENCODAGE ALTERES(ATTEINTE CPF?)

CAMION

SAUTERELLE

PASSOIRE

MUSEE

LIMONADE

1. LECTURE2. CONTROLE DE L’ENCODAGE (RELECTURE)

3. RAPPEL IMMEDIAT: /51. LIBRE (RIL)2. INDICE (SI RIL INCOMPLET)

4.RAPPEL DIFFERE: /51. LIBRE (RDL)2. INDICE (SI RDL INCOMPLET)

5. TOTAL: RL + RD: /10

RAPPEL LIBRE TOTAL (/10)

8-10

NORMALMAIS…

0-7

Amélioration/normalisationpar les indices

Problème d’activation auto-généréede stratégies de récupération

Pseudo-amnésique(Organique: frontal

Fonctionnel: dépression, anxiété, rien…)

Pas d’améliorationpar les indices

Absence de fixation/consolidation

Syndrome amnésiquehippocampique

CAS CLINIQUE: SCENARIO 1

RL: DIMINUERT: DIMINUEDESORIENTATION TEMPORO-SPATIALE

APRAXIE GESTUELLETROUBLES VISUO-CONSTRUCTIFSCOMPREHENSION ALTEREE

FLUENCE VERBALE ALTEREETROUBLES DE L’ABSTRACTIONTROUBLE DU CALCUL MENTAL

DIFFICULTES A GERER SES COMPTES/ COURSES/TRANSPORTS EN COMMUN

1

4

3

2

RAISONNEMENT « ANATOMIQUE »DEVANT UN SYNDROME DEMENTIEL

1

1. Régions temporales internes (« bi-hippocampiques »)Enregistrement en mémoire épisodiqueDestruction: amnésie antérograde des faits épisodiques

2

2. Régions associatives rétro-rolandiques:Intégration perceptiveDestruction: atteinte des fonctions instrumentales(« syndrome aphaso-apraxo-agnosique »

3

3. Régions préfrontales:Élaboration et préparation de l ’action(motivation, planification, exécution, contrôle)Destruction: atteinte des fonctions exécutives« syndrome frontal »

EXAMEN CLINIQUE SUR LA BASEDU RAISONNEMENT « ANATOMIQUE »

1. Avant tout: L’attention et mémoire de travail (non localisateur)Compréhension et répétition de matériel long(3 papiers,phrases longues, mois de l’année à l’envers,empans chiffrés direct et indirect)

3. Tester « 2 »: Fonctions instrumentales:A. Langage: dénomination; compréhension; langage écritB. Gestes: réflexifs, pantomimes (utilisation d’objets, gestes symboliques), compréhension des gestes réalisés par autruiC. Capacités visuo-constructives (figure géométrique, test de l’horloge)

2. Tester « 1 »: Mémoire épisodiqueA. Orientation temporo-spatialeB. Mémoire épisodique verbale (les « 5 mots »)C. Mémoire épisodique visuelle (rappel de la figure géométrique)

EXAMEN CLINIQUE SUR LA BASEDU RAISONNEMENT « ANATOMIQUE »

1. Avant tout: L’attention et mémoire de travail (non localisateur)Compréhension et répétition de matériel long(3 papiers,phrases longues, mois de l’année à l’envers,empans chiffrés direct et indirect)

2. Tester « 1 »: Fonctions instrumentales:A. Langage: dénomination; compréhension; langage écritB. Gestes: réflexifs, pantomimes (utilisation d’objets, gestes symboliques), compréhension des gestes réalisés par autruiC. Capacités visuo-constructives (figure géométrique, test de l’horloge)

3. Tester « 2 »: Mémoire épisodiqueA. Orientation temporo-spatialeB. Mémoire épisodique verbale (les « 5 mots »)C. Mémoire épisodique visuelle (rappel de la figure géométrique)

4. Tester « 3 »: Fonctions exécutivesLa batterie rapide d’évaluation frontale (« BREF »)

-Organisation séquentielle Organisation séquentielle Séries Séries MotricesMotrices / 3

- Conceptualisation Conceptualisation Similarités Similarités (3)(3) / 3

-Stratégie d’évocation Stratégie d’évocation Fluence Fluence verbale littéraleverbale littérale / 3

-Contrôle des interférences Contrôle des interférences Consignes Consignes conflictuellesconflictuelles / 3

- Contrôle inhibiteur Contrôle inhibiteur Go/No-GoGo/No-Go / 3

-Adhérence à l’environnement Adhérence à l’environnement Préhension Préhension pathologiquepathologique / 3

Score totalScore total /18/18

Batterie rapide d’évaluation frontale (BREF)

RAISONNEMENT « ANATOMIQUE »DEVANT UN SYNDROME DEMENTIEL

1

« 1 » isolé: Maladie d’Alzheimer (MA) pré-démentielle Mild cognitive impairment (MCI)

2 « 2 » isolé: Atrophie corticale postérieure3

« 3 » isolé: Démence frontale

« 3 » avec syndrome extra-pyramidal Démence sous-cortico-frontale

« 2» + (1 et/ou 3) = MA

« 1 +3 » = MA

DEMENCECLASSEMENT ETIOLOGIQUE

Neurodégénératives(70-90%)

Maladie d’Alzheimer(70%)

DCLD(10-15%)

DFT(3-12%)

Autres(PD, PSP, DCB...)

Non-neurodégénératifs(10-30%)

Démences vasculaires

(9-20%)

Autres(HPN, infl, métabol...)

30

25

20

15

10

5

0

MMSE

Années1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

stade sévère

stade modéré

stade léger

pré-démentiel« podromal »

Diagnostic (MMSE = 19)

MCI

Démence

Diagnostic difficile à porterPas d’incidence thérapeutique« MCI amnésique »: surveillance simpleMA: 10-15% an- 80% à 6 ans(Petersen et al., 2001)

Diagnostic difficile à porterPas d’incidence thérapeutique« MCI amnésique »: surveillance simpleMA: 10-15% an- 80% à 6 ans(Petersen et al., 2001)

Diagnostic de probabilité « par défaut »

DSM-IVNINCDS-ADRDA

Diagnostic de probabilité « par défaut »

DSM-IVNINCDS-ADRDA

Delacourte 1999

1. Début (pré-démentiel)Régions temporales internes(cx entorhinal, périrhinal, hippocampes)

Trouble du stockage (consolidation)en mémoire épisodique

2. Phase d’état (démentiel)Régions associatives polymodales (cx préfrontal, temporal sup, pariétal inf)

Syndrome dysexécutif (frontal), atteinte instrumentale (rétro-rolandique)Myoclonies, épilepsie, synd. Extra-P

MALADIE D’ALZHEIMER

• Syndrome amnésique sévère • Désorientation temporo-spatiale, non reconnaissance des personnes.

• Syndrome apraxo-aphaso-agnosique Aphasie: « amnésique » puis troubles de la compréhension puis effondrement de la fluence Apraxie: apraxie constructive majeure, apraxie idéomotrice & reflexive Agnosie: visuelle (dessins figuratifs, couleurs, formes, visages [prosopagnosie])

• Trouble massif de l'attention • Troubles des fonctions exécutives (syndrome frontal)• Baisse de l’efficience intellectuelle globale (jugement, raisonnement, abstraction)

• Trouble de la personnalité et du comportement• Troubles psychiatriques: hallucinations (20%) (surtout visuelles) et délires (15%),

agitation (60%) et anxiété (50%)

• Divers: Trouble du sommeil,Incontinence urinaire quasi-constante, troubles moteurs dans les formes avancées (rigidité, tremblement, myoclonies , troubles de la marche et de l’équilibre), crises comitiales généralisées.

CLINIQUE :Phase d’état

DEFINITION OPERATIONNELLE DES DEMENCES

Syndrome secondaire à un processus pathologique acquis:

1. Altérant les fonctions intellectuelles et/ou le comportement

2. Altérant l’autonomie de l’individu (pour les gestes essentiels de la vie quotidienne ou par rapport à son activité antérieure)

3. Durable ( > 6 mois)

44

MALADIE D’ALZHEIMERBILAN DIAGNOSTIQUE

1. ANAES: Bilan biologique (Ionogramme; Ca+; NFS-VS, TSHus, glycémie)

2. Evaluation neuropsychologique

3. ImagerieStructurale (IRM cérébrale)Scintigraphie de Perfusion (SPECT)

4. Avenir:Marqueurs biologiques (LCR; PIB)Imagerie volumétrique (VBM)Approche multimodale (LCR-Imagerie structurelle+ fonctionnelle + neuropsychologie)

Membrane neuronale

Bêta-secrétaseAlpha-secrétase

Gamma-secrétase

Amyloidogénèse APP soluble (s-alpha-APP)

Bêta amyloïdeA-Bêta I-42

(« Bêta-plissée »)

Peptide A-B (APP-précurseur prot.amyloide)

Plaques séniles(extra-cellulaires)

•Inflammation•(microglie/astrocytes)•Apo E-4•Alpha-1-chemotrypsine

PS1/2

Perte cellulaire

DNF

Mort cellulaire

TAU insolubleshyperphosphorylées

?

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

CONFUSION MENTALE:

• Désorganisation globale de l'activité psychique • En relation avec une obnubilation de la conscience• Trouble majeur de l'attention

• Apparition brusque ou rapidement progressive• Fluctuations des troubles cliniques• Inversion du cycle veille/sommeil• Perplexité anxieuse, agitation• Délire onirique, hallucinations

• ! Les démences prédisposent aux épisodes confusionnels• ! Une démence peut débuter par une confusion

• Rechercher à distance (6 mois) une altération cognitive

Non-neurodégénératifs(10-30%)

Démences vasculaires

(9-20%)

Autres(HPN, infl, métabol...)

DEMENCES NON- DEGENERATIVES

DEMENCES NON- DEGENERATIVES

Etiologies

• Vasculaires (Binswanger, état criblé, CADASIL...)

• Inflammatoires (SEP, Lupus, Goujerot-Sjogren...)

• Infectieuses (CJ, HSV, LEMP, HIV, Syphilis...)

• Métaboliques (leucodystrophies, gangliosidoses...)

• Toxiques (métaux lourds, CO...)

• Carentielles (Biermer, alcool...)

• Autres (HPN, tumeurs frontales....)

Le plus souventdiagnostic facile

• Contexte• Signes neurologiques associés• Signes généraux• L’imagerie• La biologie

Neurodégénératives

Maladie d’Alzheimer

DCLD DFTAutres

(PD, PSP, DCB...)

Maladie d’Alzheimer

DEMENCES DEGENERATIVES

TOPOGRAPHIE CORTICALE DIFFUSE

Démence à corps de Lewy diffus débutant par une démence

1. Syndrome parkinsonien précoce (dopa-sensible)

2. Hallucinations plus fréquentes et précoces (le plus discriminant)

3. Le profil des troubles cognitifs:Troubles attentionnels (fluctuations)/ Syndrome dysexécutif/Troubles visuo-constructifs/ Syndrome amnésique

4. Atteinte occipito-temporale (HLH, hypométabolisme) (Bashir et al., 1998)

5. EEG plus altéré (ralentissement temporal) (Briel et al., 1999)

6. Troubles du sommeil (REM sleep behavior disorders): Mouvements-cauchemars-Polysomnographie (Boeve et al., 1999)

7. Sensibilité plus importante aux neuroleptiques (Mc Keith et al., 1992)

8. Chutes précoces/syncopes (dysautonomie?)

LES FORMES A DEBUT NON TEMPORAL INTERNEDE LA MALADIE D’ALZHEIMER

Syndromefrontal

TroublesVisuo-spatiaux

Apraxie

Problème

Troubles mnésiques prédominant:Peu de problèmes diagnostiques

LA DEGENERESCENCE LOBAIRE FRONTO-TEMPORALE

FREQUENT:• 2ème cause de démence (1 DFT pour 6 MA)• Prévalence de 3-12% des démences

(Knopman et al., 1990, Gustafson et al., 1992, Amouyel et Richard, 1996)

FAIRE UN BON DIAGNOSTIC PERMET: • De traiter ce qui n ’est pas une DFT (MA, affections

psychiatriques…)• De reconnaître le handicap et son pronostic

(activité professionnelle, COTOREP, prise en charge au sein de la famille…)

• D ’informer sur l ’évolution, le pronostic, le risque « génétique »

LA DEGENERESCENCE LOBAIRE FRONTO-TEMPORALE

1. VARIANTE FRONTALE:CORTEX ORBITO-VENTRAL (PUIS DORSOLATERAL)CORTEX TEMPORAL ANTERIEUR

1

SYNDROMEFRONTAL(1)2

APHASIE NON FLUENTE

(2)

2. VARIANTE PERI-SYLVIENNE GAUCHE:INSULA, OPERCULE ROLANDIQUE, BROCA)

3

DEMENCE SEMANTIQUE

(3)

3. VARIANTE TEMPORALE:REGION TEMPORALE ANTERO-INFERIEURE ET EXTERNE(± REGION TEMPORALE INTERNE ANTERIEURE)Rosen et al., 2002

VARIANTE FRONTALE

ATTEINTE VENTRO MEDIANE PREDOMINANTE (Rahman et al., 1999, Lough et al., 2001; Rosen et al., 2002)

SYNDROME FRONTAL COMPORTEMENTAL:« Démence comportementale »

1. Troubles des conduites sociales et interpersonnellesPerte des convenances sociales et comportements antisociaux

2. Troubles de l’autorégulation des conduites personnellesInertie et désinhibition (sexuelle, agressivité, impulsions…)

3. Emoussement affectifEgocentrisme, perte de l ’empathie et indifférence, émotions superficielles

4. Perte de l’ »insight »Anosognosie, difficulté d ’introspection, faible niveau d ’élaboration des plaintes

Neary et al., 1998

Début insidieux, évolution progressive et précocement:

5. Autres troubles comportementauxTroubles attentionnels: distractibilité, hyperactivité, Utilisation-imitation,Stéréotypies, et persévérationsRigidité mentale, idées fixesNégligence hygiéno-vestimentaire, Troubles du comportement alimentaire

6. Troubles du langageLangage spontané réduit et pauvre, voir mutismeStéréotypies, persévérations écholalie,

VARIANTE FRONTALE: CLINIQUE

TROUBLES EVOCATEURS

1. DESINTERET SOCIAL 100%2. NEGLIGENCE PHYSIQUE 95%3. APATHIE 94% 4. HYPERORALITE 86% 5. HYPERACTIVITE 81%6. INDIFFERENCE AFFECTIVE 78% 7. IRRITABILITE 76%8. DESINHIBITION COMPORTEMENTALE 70%

Symptômes présents dans ≥ 70% des cas dans une série de 74 patients (Pasquier et al., 1999)

VARIANTE FRONTALE: EXAMEN AU LIT

Par ex, BREF (Batterie Rapide d ’Efficience Frontale) (Dubois et al., 2000)1. TESTER LES FONCTIONS FRONTALES:

2. MONTRER QU ’IL N ’Y A PAS: De syndrome amnésique sévère D’atteinte instrumentale significative De désorientation spatiale

3. EXAMEN NEUROLOGIQUE:

• Syndrome parkinsonien modéré, • Bégaiement, echolalie/pallilalie, apraxie bucco-facio-linguale, • Atteinte du motoneurone, • PA basse et labile• Troubles sphinctériens

IMAGERIE DANS LA VARIANTE FRONTALE

•Atrophie

• lobe frontal et temporal antérieur, gyrus cingulaire, insula

•respect relatif de l’hippocampe et de l’amygdale

TRAITEMENT ACTUEL DE LA MA

TRAITEMENT DES SYMPTOMES1. Médicamenteux:

Anticholinestérasiques MA forme légère à modérée (extension

à sévère)Aricept* (donepezil)Exelon* (rivastigmine)Reminyl* (galantamine)

Antagoniste des récepteurs glutamatergiques

MA modérément sévère à sévèreEbixa* (mémantine)

2. Stimulation cognitiveOrthophonie, ergothérapie, HdJ…

3. Mesures médico-socialesAides au domicile, protection des personnes

et des biens, soutien psychologique des aidants…

Membrane neuronale

Bêta-secrétaseAlpha-secrétase

Gamma-secrétase

Amyloidogénèse APP soluble (s-alpha-APP)

Bêta amyloïdeA-Bêta I-42

(« Bêta-plissée »)

Peptide A-B (APP-précurseur prot.amyloide)

Plaques séniles(extra-cellulaires)

•Inflammation•(microglie/astrocytes)•Apo E-4•Alpha-1-chemotrypsine

PS1/2

Perte cellulaire

DNF

Mort cellulaire

TAU insolubleshyperphosphorylées

?

LES TRAITEMENTS DE DEMAIN

Evaluer les nouvelles pistes thérapeutiques

1. Facteurs de croissance & apparentés:• NGF, insulin-like factor, ciliary nerve factor (Phase II/III)• Neotropine (pro-NGF) (Phase II)• Cerebrolysine (CERE)

2. Oestrogénothérapie substitutive:• Diminue la formation de la beta-amyloïde• Neurotrophique• Pro-cholinergique• 15 essais: diminue le risque de 30%• Dans MA avérée: essais en cours

3. Anti-Amyloides:• Bloquer la formation de la plaque sénile

• Inhibiteur des sécrétases beta et gamma•Activateur de l ’alpha-sécrétase• Immunothérapie (« vaccin anti-amyloïde »)

4. Inhibiteur phosphorylation de la protéine tau :•Bloquer la formation des dégénérescences neuro-fibrillaires

5. Anti-inflammatoires non stéroïdiens/ inhibiteur Cox2:•Bloquer l ’effet inflammatoire pathogène dans la formation des PS

6. Autres•Anti-oxydants (selegiline, vit. E)•Thérapie génique•Transplantation neuronale•Anti-calciques et inhibiteurs de l’apoptose•Prévention du risque cérébro-vasculaire

LES TRAITEMENTS DE DEMAIN

Cas clinique : scénario 2

Rappel libre diminuéRappel total normal

Syndrome frontal « modéré »

Examen neurologique et évaluation neuropsychologiquenormaux

Tristesse + Asthénie + Insomnie

SYNDROME PSEUDO-AMNESIQUE

DYSFONCTIONNEMENT FRONTAL

1. SOUVENT « FONCTIONNEL »

DEPRESSION

ANXIETE

PSYCHOTROPES

TROUBLES DU SOMMEIL (APNEES DU SOMMEIL)

SI EVIDENT, FAIRE UN TRAITEMENT D’EPREUVE

La dépression:Entraîne de réels troubles cognitifs (de type frontaux pseudo-amnésique)

• Distorsion entre plainte importante et les capacités réelles • Le début est facilement datable, les troubles sont récents• Signes d’une dépression en cours ou ATCDS psychiatriques• Abandonnent facilement les tests ("je ne sais pas") • Amélioration quand plus de temps & encouragements.• Les résultats sont souvent inconsistants (mauvais résultats dans les tâches simples et bons dans les tâches plus compliquées) • Variabilité avec le temps pour des tâches de difficultés équivalentes.

• ! Les démences peuvent débuter par un syndrome dépressif (mélancolie d'involution)

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

• Dans le doute, traitement d'épreuve par antidépresseurs (énergique et prolongé)

Cas clinique : scénario 3

Rappel libre diminuéRappel total diminué

Examen neurologique et examens complémentaires normaux

Trouble mnesique vrai mais isolé

Plainte mnésique

Altérée

 Mild CognitiveImpairment 

Troubles mnésiques isolés(surveillance tous les 6 mois)

Troubles mnésiques associésà d’autres déficits cognitifs

Démence

« No man ‘s land » entre normal et pathologique(La question: est-ce une MA pré-démentielle?)

CE QUE VOUS DEVEZ SAVOIR

1. Reconnaître une démence (définition)2. Evoquer une MA débutante: comprendre la plainte mnésique3. Faire un examen des fonctions supérieures (pour raisonner

devant des troubles intellectuels et du comportement)4. Evoquer le diagnostic de maladie d’Alzheimer démentielle5. Evoquer les diagnostics différentiels de la MA6. Les bases physiopathologiques actuellement reconnues7. Les principes de la prise en charge des démences