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    Endocrinologie et psychiatrieF D u v a l

    Rsum. La survenue de troubles mentaux au cours de pathologies endocriniennes est un fait tabli depuis plus dun sicle. Rciproquement, des traumatismes psychologiques peuvent avoir un rle dans le dclenchement de certaines endocrinopathies, comme dans la maladie de Basedow. Ces dernires annes ont vu le dveloppement des examens neuroendocrinologiques chez des patients psychiatriques indemnes de toute affection endocrinienne, an dvaluer lactivit du systme limbo-hypothalamo-hypophysaire. Les objectifs de ces explorations sont de trois ordres : 1) diagnostique (mise en vidence d indicateurs ou de marqueurs de trait ou dtat daffection psychiatrique) ; 2) physiopathologique ( partir de lvaluationde la rponse fonctionnelle des axes neuroendocriniens des stimuli spciques) ; 3) thrapeutique (dtermination de critres prdictifs de rponses certaines classes de psychotropes ; suivi de lvolution des marqueurs dtat en fonction de lvolution clinique dans une perspective pronostique ; modications induites dans une perspective pharmacologique).Cet article se propose de synthtiser ltat actuel des connaissances utiles pour le clinicien en adoptant, dans la mesure du possible, pour chaque axe hormonal envisag (thyrotrope, corticotrope, mammotrope,gonadotrope, somatotrope ainsi que pour les autres hormones [de la posthypophyse, de lpiphyse, des parathyrodes]) une organisation commune : physiologie ; troubles mentaux au cours dendocrinopathies ;tudes chez les patients psychiatriques : principaux dosages statiques (en situation basale et au cours du nycthmre), tests dynamiques (freination, stimulation), hypothses physiopathologiques, volution des

    hormones au cours de thrapeutiques psychotropes. Un dernier paragraphe envisage les investigations neuroendocriniennes permettant lvaluation de la fonctionnalit des systmes noradrnergique,dopaminergique et srotoninergique, et de lintrt de lutilisation de batteries de tests neuroendocriniens enpsychiatrie. 2003 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

    Mots-cls : endocrinologie, psychiatrie, thyrotropin-releasing hormone, corticotropin-releasing hormone,luteinizing hormone releasing hormone, prolactine, growth hormone, dopamine, noradrnaline,srotonine.

    In troducti onCest dans une communication intitule : Des troubles psychiquespar perturbations des glandes scrtion interne , prsente Dijonen 1908, que Laignel-Lavastine introduisit le concept dendocrinologie psychiatrique. Par la suite, sous limpulsion de Bleuler notamment,on admit que les modications psychopathologiques observes aucours des maladies de Graves, dAddison et de Cushing taientsecondaires aux endocrinopathies. Les travaux de Scharrer etScharrer, en 1928, sur les proprits endocriniennes de certainescellules de lhypothalamus, puis ceux de Harris, dans les annes1940, sur le systme porte hypophysaire, ont permis de clarier lesmcanismes par lesquels le cerveau contrle lhypophyse antrieure.Ce contrle sexerce via des substances chimiques (les releasing fac tor s), qui sont scrtes par les terminaisons nerveuses delhypothalamus directement dans la circulation portalehypophysaire. Laxe hypothalamo-hypophysaire possde, parconsquent, la caractristique de recevoir des informations ducerveau et de les transmettre des cellules cibles de lorganisme, ou

    des glandes endocrines priphriques dont les hormones, enretour, sont capables de moduler lactivit crbrale.De ltude init iale des t roubles mentaux associs auxendocrinopathies, lintrt des psychiatres cliniciens et deschercheurs sest progressivement port, dans le dernier tiers du XXesicle, sur ltude des symptmes endocriniens au cours daffectionspsychiatriques. Cette dmarche a gnr tour tour enthousiasmeet scepticisme. Enthousiasme, car il devenait possible davoir descritres paracliniques validant la nosographie : cest ce quicorrespond la dmarche des annes 1970-1980 o lon cherchaitdes marqueurs spciques dentits cliniques le test ladexamthasone [14] pour la mlancolie en est lexemple type scepticisme, car on sest assez vite rendu compte quil taitimpossible de valider un marqueur biologique alors quunednition clinique valide nexistait pas. lheure actuelle, les objectifs de la neuroendocrinologie enpsychiatrie sont plus pragmatiques, et nombre de psychiatres fontle deuil dune certaine pense magique qui consistait croire queles explorations biologiques taient capables de faire le diagnostic. Ilnest donc pas question, dans ltat actuel de nos connaissances,dlaborer une smiologie biologique : en aucun cas la biologiene peut se substituer la clinique, et elle ne peut avoir de sens querestitue dans le contexte clinique.

    Fabrice Duval :Psychiatre, praticienhospitalier,Centrehospitalier Rouffach, 27,rue du4 e -Spahis-Marocain,68250 Rouffach, France.

    E n c y c l o p

    d i e M d i c o -

    C h i r u r g

    i c a l e

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    0 37-640-A-10

    Toute rfrence cet article doit porter la mention : Duval F. Endocrinologie et psychiatrie. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Psychiatrie, 37-640-A-10, 2003, 28 p.

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    En outre, si de nombreuses anomalies neuroendocriniennes ont tdcrites au cours des troubles psychiatriques, les mthodologies quisous-tendent de telles explorations sont loin dtre standardises.Ainsi, les rsultats qui en dcoulent, parfois contradictoires, sedoivent dtre valus de manire critique. Il est donc essentiel dene pas perdre de vue que les tests neuroendocriniens demeurent deprcieux outils dinvestigation mis la disposition du clinicien etdu chercheur, mais que leur pertinence dpend du contexte danslequel ils sont utiliss.

    Explorations neuroendocriniennesOn peut rappeler par la mtaphore de fentre sur le cerveau queles explorations neuroendocriniennes reprsentent une vue(indirecte) de lactivit du systme limbique. De fait, les structureslimbiques (comme lamygdale, le septum, lhippocampe,lhypothalamus) sont impliques dans le contrle de lapptit, dugot, de lodorat, de la libido, du sommeil, de lactivitpsychomotrice, des processus de rcompense et de renforcement, deplaisir, de motivation, de mmoire... autant de fonctions qui sontperturbes dans la dpression caractrise, surtout dans ses formessvres. tant donn les liens qui existent entre le systme limbiqueet lhypophyse, par lintermdiaire de lhypothalamus, il est logiquede faire lhypothse que les anomalies biologiques qui affectentlactivit du systme limbique produisent des anomaliesneuroendocriniennes, anomalies qui sont mesurables par desmthodes de dosage de plus en plus performantes.Schmatiquement, les explorations neuroendocriniennes sontapplicables dans trois domaines : diagnostique, physiopathologiqueet thrapeutique.

    DANS LE DOMAINE DIAGNOSTIQUELobjectif est de mettre en vidence des perturbations susceptiblesde marquer le plus spciquement possible une affection donne.Ces marqueurs de trait ou dtat, cest--dire respectivement devulnrabilit ou dvolution, devraient tre a priori plus ables,prcis et reproductibles que les descriptions cliniques. En fait, enlabsence d talon or dans le diagnostic clinique, lesperformances de ces marqueurs sont le plus souvent modestes, etvariables dun systme de classication lautre. Il est doncncessaire de maintenir une approche pluridiagnostique dans lestudes biologiques quand lobjectif est de valider lhomognitdentits cliniques de systmes de classication diffrents (researchdiagnostic criteria [RDC], diagnostic and statistical manual of mentaldisorders IV [DSM IV], classication internationale des maladiesmentales 10 [CIM] 10).

    DANS LE DOMAINE PHYSIOPATHOLOGIQUELa plupart des hypothses actuelles sont fondes sur desprsupposs pharmacologiques. Les explorations biologiques enpsychiatrie valuent pour leur part un tat fonctionnel, un momentdonn de lvolution de laffection, qui rsulte la fois de processustiopathogniques et de mcanismes compensatoires visehomostasique. lvidence, aucune technique dexploration nepeut actuellement envisager, elle seule, la complexit des processus biologiques du systme nerveux central (SNC). Sil est indniableque la stratgie neuroendocrinienne permet de caractriser lesdysfonctionnements hypothalamo-hypophysaires de certainesentits cliniques et, par des stimuli appropris, dtudier lafonctionnalit de certains systmes de neurotransmission il paratsouhaitable, an de gnrer et de valider de nouvelles hypothsesphysiopathologiques, dassocier aux examens neuroendocriniensdautres approches (neurochimique, lctroencphalographique, de biologie molculaire, dimagerie crbrale, de spectroscopie parrsonance magntique nuclaire [RMN], etc).

    DANS LE DOMAINE THRAPEUTIQUECe champ dapplication est particulirement prometteur, puisque denombreuses tudes ont dj permis de dnir, partir de critres biologiques, des prols prdicti fs de bonne rponse certains

    traitements psychotropes, notamment normothymisants,antidpresseurs ou antipsychotiques, de suivre lvolution desmarqueurs paralllement la clinique, et dtudier les mcanismesdaction in vivo chez lhomme des psychotropes. moyen terme,on peut penser quil sera possible de rationaliser le choix deschimiothrapies en tenant compte non seulement de ltat cliniquemais aussi de ltat biologique , puisque celui-ci inuence larponse thrapeutique.En fonction de ces trois contextes diagnostique, physio-pathologique et thrapeutique indissociables en pratique, il se peutquune exploration soit pertinente dans un domaine (par exemple :thrapeutique) et non dans un autre (par exemple : diagnostique).Cet argument supplmentaire plaide pour lutilisation, enneuroendocrinologie psychiatrique, dune bat ter ie de testsconjointement si possible avec dautres techniques dinvestigation.Cette approche multivarie, si elle est souhaitable en thorie puisquela pathognie des troubles psychiatriques majeurs estvraisemblablement multifactorielle, nest pas sans soulever uncertain nombre de contraintes en pratique. Nous touchons l leslimites de ce type dexplorations, qui tiennent des facteurs thiqueset techniques, mais aussi conomiques.

    INVESTIGATIONS ENDOCRINIENNES EN PSYCHIATRIELa plupart des investigations endocriniennes mentionnes dans letableau I concernent les troubles de lhumeur. Trs peu de tests ontt labors pour la schizophrnie ou dautres pathologiespsychiatriques. Une minorit en fait sont dune application cliniquecourante, la plupart restent dans le cadre de la recherche etncessitent, avant une gnralisation de leur utilisation, larplication de leurs rsultats.Nous avons fait le choix dans cet article de nous intresser auxinvestigations les plus utiles pour le clinicien. Cest la raison pourlaquelle nous envisagerons dun point de vue pratique lesinvestigations des axes thyrotrope, corticotrope, mammotrope,somatotrope, gonadotrope, et, regroupes dans un paragraphe, lesautres hormones cest--dire celles de la posthypophyse, delpiphyse, des parathyrodes (linsuline faisant lobjet dun autrearticle) puis nous envisagerons les stratgies permettant dvaluerla fonctionnalit des systmes srotoninergique et catcholaminer-gique laide de stimuli spciques.

    Invest igat ions de laxe thyro tropeLa survenue de troubles mentaux, en particulier de lhumeur, aucours des affections thyrodiennes est connue depuis plus dunsicle. Lassociation frquente entre dysthyrodies (hyper- ethypothyrodies) et pathologies thymiques (uni- ou bipolaires) aconduit logiquement lhypothse que les hormones thyrodiennespouvaient jouer un rle dans la rgulation de lhumeur, et donc treimpliques dans la physiopathologie des troubles affectifs.

    RAPPEL SUR LA RGULATION DU SYSTMEHYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-THYRODIEN

    Laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien (HHT), comme laxecorticotrope, somatotrope et gonadique est organis de faonhirarchique. Lhormone thyrostimulante ou thyrotropin-releasinghormone (TRH), un tr ipeptide, est scrte au niveauhypothalamique par les neurones peptidergiques des noyauxsupraoptiques et paraventriculaires, et est contrle par diffrentsneuromdiateurs (g 1). Via le systme porte, la TRH gagnelhypophyse antrieure et se lie des rcepteurs membranaires auniveau des cellules thyrotropes (qui constituent 5 15 % descellules de lhypophyse) pour stimuler la synthse et la libration dela thyrostimuline (TSH) ; paralllement, la TRH stimule une autrehormone anthypophysaire : la prolactine, en se liant aux rcepteursdes cellules lactotropes.La TSH libre dans la circulation gnrale va agir sur les cellulesfolliculaires de la thyrode, en se xant des rcepteurs spciques

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    coupls une protine Gs. Le second messager impliqu dans latransduction du signal hormonal est principalement ladnosine 3,5-monophosphate (AMPc) aboutissant la stimulation de lasynthse protique et la captation des iodures. Ceux-ci sont ensuiteoxyds et utiliss grce une peroxydase thyrodienne, pour

    liodation de rsidus tyrosines de la thyroglobuline stocke dans lacollode. Le couplage des mono- et diiodotyrosines aboutit laformation des hormones thyrodiennes : thyroxine (T4 ) ettriiodothyronine (T3). Cependant, la grande majorit de la T3 prsde 80 % provient de la conversion extrathyrodienne de T4 par unemonodsiodase. Ces deux hormones sont lies des protinessriques ( 99 %), et cest leur fraction libre (FT4 et FT3) qui estactive. Les hormones thyrodiennes exercent un rtrocontrle ngatif au niveau hypophysaire et hypothalamique et inhibent la librationde TSH et de TRH.

    La scrtion circadienne de TSH est maximale la nuit entre 23 h et1 h malgr un effet inhibiteur du sommeil et minimale vers midi.

    Lexistence dun rythme circadien de scrtion des hormonesthyrodiennes est plus controverse, et celui-ci est gnralementconsidr comme mineur.

    TROUBLES MENTAUX AU COURSDE DYSFONCTIONNEMENTS THYRODIENS

    Des anomalies fonctionnelles de la thyrode sont frquentes ettouchent prs de 5 % de la population gnrale, avec uneprdominance pour les femmes.

    HypothyrodieLhypothyrodie peut tre primitive (atrophie thyrodienne,thyrodite chronique dHashimoto avec goitre [toutes deux souventdorigine auto-immune], post-thrapeutique [aprs traitement liode radioactif ou intervention chirurgicale]) ou secondaire (avec baisse de la production de TSH pouvant rsulter de la destructionde lhypophyse et associant gnralement des anomalies dautres

    hormones hypophysaires), voire tertiaire (dont lorigine est undfaut de scrtion de TRH hypothalamique).

    Symptomatologie psychiatriqueLorsque lhypothyrodie est d intensi t moyenne, lasymptomatologie est domine par un tableau dpressif associant unralentissement du dbit verbal, une diminution des performancesintellectuelles, une fatigabilit, une diminution de lapptit et uneapathie. La folie myxdmateuse , dans sa forme la plus svre,ralise un tableau dtat psychotique confusodlirant ethallucinatoire ou dtat mlancolique frquemment stuporeux, plusrarement dhypomanie. Chez le vieillard, le tableau peut fairevoquer une dmence (pseudo-dmence).

    Tableau I. Explorations neuroendocriniennes en psychiatrie.

    Mesures en situation basale

    Cortisol(1) et corticotrophin hormone (ACTH)(1)

    Hormones thyrodiennes (T4, T3 , FT3 , FT4)(1) et hormone thyrostimulante (TSH)(1)Prolactine (PRL)(1)Hormone de croissance (GH)(2)Luteinizing hormone (LH)(2)Follicule-stimulating hormone (FSH)(2)strognes(2) , progestrone(2)Testostrone(2)Hormone mlanostimulante (MSH)(3)Mlatonine(2)Peptides (b-endorphine, b-lipoprotine, dynorphine, vasoactive intestinal poly- peptide, etc)(3)

    Mesures circadiennes (3)

    Tests dynamiques

    Dexamthasone(1)Cortisol(1) et ses mtabolites(2)ACTH(1)Prolactine(2)GH(2)b-endorphine(2)

    Corticolibrine (CRH)(2)ACTH(2)Cortisol(2)Aldostrone(3)

    Protirline (TRH)(1)TSH(1)PRL(2)

    Tests de stimulation de la GH (2)GHRH(2)Clonidine(2)

    Apomorphine(2)Insuline(2)L-Dopa(2)Amphtamine(2)

    Tests de freination de la PRL(2)Apomorphine(2)Bromocriptine(2)L-Dopa(2)Amphtamine(2)

    Tests srotoninergiques (stimulation de PRL, ACTH/cortisol)(2)L-tryptophane(2)5-hydroxytryptophane (5-HTP)(2)m-Chlorophnylpiprazine (m-CPP)(2)d- et dl-Fenuramine(2)Clomipramine(2)

    Citalopram(2)Agonistes des rcepteurs 5-HT1A (buspirone, gpirone, ipsaspirone, esinoxan...)(2) Tests cholinergiques (stimulation dACTH/cortisol)(2)

    Arcoline(2)Physostigmine(2)

    (1)Applicationlarge ;(2)investigationspcique ;(3)application limite.

    1 Rgulationde laxe hypothalamo-hypophyso-thyrodien.Les ches accompagnesde signes + et - indiquentrespectivementles voies de stimulation et dinhibition.SNC :systme nerveux central extra-hypothalamique ; NA : noradrnaline ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; DA : dopamine ; 5-HT : srotonine ; T 4 : thyroxine ; T 3 :triiodothyronine ; rT 3 : T 3 reverse ; SNC : systme nerveux central extra-hypothalamique.

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    Signes physiquesLa symptomatologie, souvent insidieuse, associe une prise de poids,une frilosit, une peau sche, une inltration pseudo-dmateusede la face et des membres, des cheveux secs et ns, une bradycardie,

    une constipation, une irrgularit du cycle menstruel et unedcontraction musculaire lente.En gnral, les signes physiques et psychiatriques, surtout silhypothyrodie est diagnostique prcocement, samliorent soustraitement hormonal substitutif ; cependant, il est estim que 10 %des patients prsentent des symptmes neuropsychiatriquesrsiduels.

    Caractristiques biologiques des hypothyrodies primitivesEn cas dhypothyrodie avre (grade I), la T4 totale et/ou la FT4 (ledosage de la fraction libre par des techniques immunologiques offrelavantage dtre direct, rapide et prcis compar au calcul dindexthyrodiens) est diminue, la TSH basale est trs leve en raison delabsence de rtrocontrle des hormones thyrodiennes et, pour lamme raison, la rponse de TSH au test la TRH est exagre. Encas dhypothyrodie subclinique (grades II et III), les hormonesthyrodiennes sont dans les limites de la normale, mais la rponsede TSH la TRH est leve, et est associe (grade II) ou non (gradeIII) une augmentation de TSH basale.La plupart des patients hypothyrodiens prsentent des lmentspatents de dpression, mais le traitement antidpresseur estinefficace tant que lhypothyrodie nest pas corrige parladministration de thyroxine. Il est indiqu de pratiquer un bilanthyrodien en cas de mauvaise rponse un traitementantidpresseur, pour liminer une ventuelle hypothyrodiesubclinique qui serait prsente chez 8 17 % de dprims. En outre,le fait que lhypothyrodie soit frquemment secondaire unprocessus auto-immun constitue une nouvelle voie dans la recherchede subtiles altrations de laxe thyrodien : les anticorpsantithyrodiens ont t trouvs augments chez 20 % des dprims euthyrodiens sans que la signication de telles anomalies soitclairement tablie. Il semblerait cependant, bien que cela ne fassepas lunanimit, que ce type de patients soit plus vulnrable audveloppement dune hypothyrodie au cours dun traitement parsels de lithium. HyperthyrodieLhyperthyrodie peut avoir plusieurs origines : maladie de Basedow(goitre toxique diffus, maladie de Graves ; dorigine auto-immuneprobable et dont lapparition semble favorise par un tat de stress),adnome toxique (hyperfonctionnement primaire de la glandethyrode) ou thyrodite subaigu (dont lorigine, quoique discute,est vraisemblablement virale).

    Symptomatologie psychiatriqueCelle-ci est caractrise par un syndrome dpressif agit, une anxit(qui peut tre massive) et une confusion (plus ou moins prononce).Frquemment, les patients se plaignent dune fatigabilit associe une insomnie. Des troubles psychotiques dallure confuso-dlirantsse rencontrent plutt en cas de pousses aigus ou de phasesterminales dhyperthyrodies. Chez les personnes ges, lapathie estfrquente, pouvant mme raliser un tableau de mlancolie, mais engnral il existe une instabilit de lhumeur dallure dysphoriqueanxieuse.Les symptmes neuropsychiatriques observs au cours delhyperthyrodie rgressent habituellement avec un traitementantithyrodien (par exemple : carbimazole, propylthiouracile).Cependant, des manifestations psychotiques (ncessitant laprescription de neuroleptiques) ont parfois t rapportes au coursde traitements antithyrodiens.

    Signes physiquesLes signes physiques sont dus la thyrotoxicose, et sont parconsquent les mmes pour les divers types dhyperthyrodies,except lexophtalmie (par augmentation des tissus rtro-orbitaires)

    et la dermopathie inltrante qui sont propres la maladie deBasedow. Le tableau clinique, qui peut tre bruyant ou insidieux,associe un goitre, une tachycardie, des palpitations, une peauchaude, une sudation excessive, une thermophobie, unamaigrissement malgr une polyphagie, et des signes oculaires(xit du regard, asynergie oculopalpbrale, rtraction palpbrale,injection conjonctivale, larmoiement).

    Caractristiques biologiques des hyperthyrodiesEn cas dhyperthyrodie avre, les dosages hormonaux montrentdes valeurs leves de T4 et de T3 (totales et libres), et des valeursfaibles ou non dcelables de TSH srique ; le test la TRH met envidence une absence de stimulation de la TSH. Dans leshyperthyrodies infracliniques, lhypophyse peroit de faiblesvariations de T4 et de T3 libres, et rpond par une baisse deproduction de TSH bien avant que les T4 et T3 libres ne deviennentanormales ; par consquent, un dosage basal de TSH (par une

    mthode ultrasensible de 3e

    gnration) est suffisant.TUDES STATIQUES DE LAXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-THYRODIEN CHEZ LES PATIENTS

    PSYCHIATRIQUES

    Valeurs basalesLa plupart des tudes [55] aboutissent la conclusion, et cela malgrune grande variabilit dans les rsultats, que les valeurs basales deshormones thyrodiennes et de TSH circulantes restent dans unefourchette de valeurs normales, chez les patients prsentant destroubles thymiques, anxieux ou schizophrniques.

    Scrtion circadienneChez les patients dprims, le rythme circadien de la TSH estfrquemment perturb, sous forme dune absence de pic nocturneet/ou dune diminution de la moyenne et de lamplitude scrtoiredans les 24 heures [28] . Ces altrations ont tendance se normaliseravec la gurison de lpisode dpressif [106] .

    TUDES DYNAMIQUES DE LAXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-THYRODIEN CHEZ LES PATIENTS

    PSYCHIATRIQUES PAR LE TEST LA TH YR OT RO PI N- RE LE AS IN G HO RM ON E

    Ce test, trs largement utilis en psychiatrie, a donn lieu depuis

    son introduction dans le dbut des annes 1970 une abondantelittrature. Il est gnralement admis quenviron 25 30 % desdprims euthyrodiens prsentent une diminution de la rponse deTSH ladministration de TRH [75] .Cette anomalie nest pas spcique des dpressions majeures,puisque des rponses anormales ont aussi t trouves chez lespatients maniaques, schizophrnes, schizoaffectifs, borderline (mme en labsence de dpression), alcooliques, et chez les patientsprsentant des attaques de panique [75] . De plus, les rponses neseraient en rapport ni avec lintensit de la symptomatologiedpressive, ni avec les sous-types uni- ou bipolaires, endognes oumlancoliques. Certaines tudes ont cependant tent de prciser leprol clinique des patients dont les rponses de TSH taient

    mousses. Il a t trouv chez ceux-ci une plus grande frquencedagitation, de caractristiques psychotiques, de suicide, dattaquesde panique, ou de chronicit de la dpression [55] .

    Facteurs susceptibles dinuencer la rponsedu test la thyrotropin-releasing hormone De nombreux facteurs inuencent la rponse du test la TRH( tableau II). Ceux-ci peuvent tre dordre physiologique,anthropomtrique, clinique ou technique, et peuvent entraner soitdes rponses exacerbes (faux ngatifs), soit des rponses diminues(faux positifs). Tous ces paramtres sont donc considrer avantdeffectuer le test la TRH, puisquils inuencent de maniresignicative les rsultats.

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    Faux ngatifsLes situations suivantes peuvent tre lorigine de rponsesaugmentes de TSH la TRH : hypothyrodies priphriques, goitrepar carence iode, traitement par sels de lithium, rsections partiellesde lhypophyse, diabte sucr, certains tats de dnutritionprotinocaloriques, certaines exophtalmies non basedowiennes,absorption de th, de caf ou de thophylline. De plus, les femmesont des rponses plus importantes que les hommes, en raison delimprgnation strognique qui stimule directement la scrtion deTSH.Faux positifsLes rponses abaisses de TSH la TRH se rencontrent dans leshyperthyrodies priphriques et autres surcharges en hormonesthyrodiennes priphriques, insuffisances hypophysaires globalesou loca li ses au sec teur des cel lu les thyrot ropes,hypophysectomiss, tats de jene aigu alors que dans lanorexiementale, la rponse est plus retarde quabaisse , acromgalie ettats prsentant un accroissement dhormone de croissancecirculante, insuffisance rnale chronique, maladie de Parkinson nontraite, syndrome de Klinefelter, syndrome de Cushing,thrapeutiques : stroprogestatifs, hparine, L-Dopa et dopamine(DA), amphtamines, neuroleptiques, fortes doses deglucocorticodes, administration prolonge de TRH, desomatostatine, dhormones thyrodiennes ou dhormone decroissance.Facteurs techniques Mthodes de dosageLes performances des mthodes de dosage de la TSH sous-tendentla grande variabilit des seuils de rponses bloques, rencontredans la littrature (ces seuils varient de 2,5 U/mL 7 U/mL). Ilest donc conseill que chaque laboratoire dtermine ses propresgammes de valeurs normales plutt que de sappuyer sur celles dela littrature, qui nont pas ncessairement les mmes mthodes dedosage. Doses de thyrotropin-releasing hormone administresLe test la TRH souffre dune absence de standardisation des dosesde TRH injectes les auteurs amricains utilisent des doses de

    lordre de 400 500 g, contre 200 g pour la majorit des auteurseuropens ce qui rend les tudes difficilement comparables entreelles. On peut rappeler quil existe une relation linaire dose-rponse jusqu 400 g de TRH et qu ce niveau, la rponse de TSHatteint un plateau. Pour les auteurs amricains, le fait dadministrerdes doses supramaximales devrait limiter le taux de faux positifs.Cette dmarche est cependant critiquable puisque lanomalierecherche est une altration des rcepteurs la TRH (unehyposensibilit de ceux-ci tant considre comme lexplication laplus plausible de lmoussement de la rponse de TSH la TRH),en ce cas, une dose moindre (de lordre de 25 200 g) est pluspertinente.

    Facteur chronobiologique

    Un autre facteur dterminant dans la valeur diagnostique de ce testest dordre chronobiologique : en effet, les rponses de TSH la TRHsont plus importantes le soir que le matin [28] . Ces rponses sontcorrles avec lactivit circadienne de la cellule thyrotrope, qui estmaximale le soir. Ces considrations chronobiologiques sontimportantes puisque les rsultats du test la TRH le matin nediffrencient gnralement pas les dprims majeurs des tmoins,alors que le soir les rponses de TSH sont signicativement plus basses chez les dprims. partir des rponses aux tests du matinet soir, il a t calcul un index chronobiologique : le DDTSH quicorrespond la diffrence entre les DTSH de 23 h et de 8 h (g 2).Cet index chronobiologique est diminu chez 80 % des dprimsmajeurs (DDTSH < 2,5 U/mL), ce qui amliore notablement lesperformances du test la TRH : 8 h, ce test nest anormal que chez20 % des dprims (DTSH < 3,5 U/mL) ; 23 h, il est mouss chez40 % (DTSH < 6 U/mL).

    Tableau II. Facteurs pouvant inuencer la rponse de la thyro-stimuline (TSH) la thyrotropin-releasing hormone (TRH) chez les patients dprims.

    Facteurs dpendants du patient

    Facteurs physiologiquesPharmacocintique de la TRHtat fonctionnel et sensibilit du systme central la TRHMtabolisme de la TRH et de la TSH dans la dpression

    Facteurs anthropomtriquesEffet de lgeEffet du sexeEffet du poids

    Facteurs cliniquesPathologies endocriniennes (thyrodiennes, surrnaliennes, hypothalamo-

    hypophysaires, pancratique, etc)Autres affections somatiques (insuffisances rnale, cardiaque, hpatique ; maladie

    de Parkinson, etc)Pathologies psychiatriques autres que la dpression

    Situation de stress (par exemple : hospitalisation)Synchronisation lenvironnement (hospitalisation/ambulatoire)Effets du jene ou des modications pondralesEffets des psychotropes ou dautres mdications (contraception orale, glucocorti-

    codes, L-Dopa... absorption de th ou de caf)

    Facteurs techniques

    Mthodes de dosage de TSH (radio-immunologiques [RIA], immunoenzymatiques:Elisa, chemiluminescence [test de 3e gnration]). Les seuils de sensibilit varient de0,01 U/mL 4 U/mLCritres dinterprtation de rponse bloque (de 2,5 7 U/mL)Doses de TRH injecte (de 100 500 g)Horaire dadministration de la TRH

    2 Rsultatsdutest la thyrotropin-releasinghormone pratiqu 8 h et 23 h dansune population de patients dprims majeurs (n = 46), de schizophrnes (n = 26) et deschizoaffectifs (n = 14) ; compar des tmoins sains (n = 18). LeDD thyrostimuline(TSH) correspond la diffrence entre leD TSH de 23 h et de 8 h (ces paramtres sontreprsentsindividuellement pourchaquesujet). Lesdprims ontunD TSHde23 h(*) plus bas que les tmoins (p < 0,001) et que les schizophrnes (p < 0,03) [33] .

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    Hypothses physiopathologiques dune rponsethyrotrope abaisse au test la thyrotropin-releasing hormone en psychiatrie

    Dysfonctionnement hypothalamiqueLa rponse diminue de TSH, qui rete une baisse de lafonctionnalit des rcepteurs la TRH hypophysaires, pourrait trela consquence dune hyperscrtion chronique de TRHhypothalamique [75] . Cette hypothse sappuie sur les donnessuivantes : il existerait une augmentation de la TRH dans le liquidecphalorachidien (LCR) des dprims ; une administration chronique de TRH inhibe llvation nocturnede TSH chez les sujets sains, or la scrtion nocturne de TSH estmousse chez les patients dprims ; une hyperscrtion de TRH entrane une down-regulation

    (diminution du nombre) des rcepteurs hypophysaires la TRH.En tout tat de cause, les anomalies du sommeil [108] ou de latransmission srotoninergique centrale [30] ne semblent pas loriginede lmoussement de la rponse de TSH la TRH chez les dprims.

    Hyperthyrodisme infracliniqueUne autre hypothse consiste envisager la rponse bloque du test la TRH comme une forme dhyperthyrodisme infraclinique. Celapeut tre argument par le fait que la dpression est souventassocie une augmentation relative des mesures de T4 [55] .Toutefois, compte tenu que la TRH est capable de stimulerdirectement la production dhormones thyrodiennes au niveaupriphrique, laccroissement relatif de T4 pourrait aussi tredorigine centrale, dautant quil existe une corrlation entre ladiminution de la rponse de TSH au test la TRH, et laugmentationrelative de la FT4 circulante tant 8 h qu 23 h [37] .

    Secondaire une hyperactivit de laxe corticotropeUne dernire hypothse [23] consiste considrer que la rponse bloque du test la TRH est secondaire une hyperactivit de laxecorticotrope. En effet, lhypercortisolmie inhibe laction de la TRHsur les cellules thyrotropes, et stimule la production de TRH. Cettehypothse nest toutefois pas gnral isable puisquelhypercortisolmie ne serait lorigine dune anomalie de laxethyrotrope que pour une minorit de patients (20 % environ) [36] .

    TRAITEMENTS PSYCHIATRIQUES ET SYSTMEHYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-THYRODIEN

    Ce sont surtout les relations entre antidpresseurs et axe thyrodienqui ont t le plus abondamment tudies. Celles-ci peuventsenvisager : par ltude de la rponse thrapeutique en fonction du statutfonctionnel initial de laxe thyrodien (intrt prdictif dans le choixdu traitement) ; par le suivi de la fonction thyrodienne au cours dun traitementantidpresseur en fonction de lvolution clinique (intrtpronostique), ainsi quen fonction du type de traitement et de son

    mcanisme daction. Signication pronostiqueLa signication pronostique du test la TRH reste controverse.Certaines tudes trouvent que la normalisation de ce test estconcomitante la gurison clinique de lpisode dpressif [63] , en cecas, le DTSH et dune faon plus vidente le DDTSH [38] , peut treconsidr comme un marqueur dtat dpressif. A contrario, unepersistance des rponses bloques en rmission pourrait constituerun marqueur de vulnrabilit vis--vis de la dpression.La non-normalisation du test aprs la gurison clinique semble avoirune relle valeur pronostique, puisquune rponse bloque seraitprdictive dune rechute dpressive dans les 6 mois [65] .

    Peu dtudes mthodologiquement ables ont examin la rponseau traitement antidpresseur en fonction du statut initial du test laTRH. Certains auteurs [110] trouvent une association entrelmoussement du test la TRH et une bonne rponse ladsipramine (un antidpresseur noradrnergique ), maisdautres [119] ne trouvent aucune association entre le statut initial dutest la TRH et la rponse ultrieure aux antidpresseurs noradrnergiques (maprotiline) ou srotoninergiques (indalpine, citalopram). En revanche, il a t trouv que les patientsqui prsentaient un moussement de la rponse nocturne de TSH la TRH taient ceux qui rpondaient le moins bien auxantidpresseurs (comme lamitriptylline, la uoxtine, ou latoloxatone) [38] , ce qui peut conduire faire lhypothse que chez cespatients non rpondeurs, ladjonction dhormones thyrodiennespourrait tre indique pour inhiber lhyperscrtion de TRHendogne.En effet, lutilisation des hormones thyrodiennes comme adjuvantaux antidpresseurs hors du contexte de lhypothyrodie avreou subclinique permet de convertir certains patients nonrpondeurs en rpondeurs [8] . Il est connu que les hormonesthyrodiennes peuvent stimuler lactivit des systmesnoradrnergique et srotoninergique ; cette explication ne semblecependant pas suffisante pour rendre compte de lefficacit deshormones thyrodiennes dans les dpressions rsistantes . Enoutre, la T3 serait plus efficace que la T4 dans les dpressionsunipolaires et, administre des doses de 25 37,5 g/j, la T3diminuerait le dlai de rponse dantidpresseurs tricycliques. Dansle traitement prophylactique des patients bipolaires, la T4administre forte dose (200 400 g/j), en association avec lelithium, a dmontr son efficacit [8] . Il est donc envisageable que laT4 ne soit indique que pour un sous-groupe de patients, enloccurrence les bipolaires. Parmi les hypothses avances pourexpliquer cette diffrence deffet entre T4 et T3 , il a t voqu unepossible inhibition de la conversion de T4 en T3 par lesantidpresseurs. Une autre hypothse concerne la diffrence deseffets de la T4 sur le systme nerveux central compar ceux de laT3 . En effet contrairement aux tissus priphriques il sembleraitque dans le cerveau ce soit les concentrations plasmatiques de T4qui dterminent la concentration intraneuronale de T3 . Ainsi,ladministration de T3 accrotrait le feed-back ngatif sur laxethyrodien et, donc, rduirait la production de T4 , ce qui diminueraitsa concentration au niveau central. loppos, ladministration deT4 augmenterait les concentrations de T4 et, par consquent,accrotrait les niveaux dhormones thyrodiennes au niveau central.Il en rsulte que la potentialisation des antidpresseurs par la T3pourrait mettre en jeu une diminution des niveaux crbrauxdhormones thyrodiennes, ce qui ne serait pas le cas avec la T4 [55] . volution de la fonction thyrodienneau cours de traitements psychiatriques

    AntidpresseursLa plupart des tudes montrent une diminution de la fonctionthyrodienne sous leffet chronique dun traitement anti-dpresseur [55] . Est-ce la consquence directe du mcanisme dactiondes antidpresseurs, ou un effet tmoignant dune normalisation biologique concomitante la gurison de lpisode dpressif ? Destudes in vitro ont montr que les antidpresseurs tricycliques(comme limipramine et la dsipramine) et les inhibiteurs spciquesde la recapture de la srotonine (ISRS) ; comme la uoxtine et lasertraline) mais pas les inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO), pouvaient avoir un effet inhibiteur sur les neurones TRHhypothalamiques. Quelques tudes sur de petits chantillons depatients ont trouv que les tricycliques et les ISRS diminuaient lesconcentrations sriques de T4 sans modier celles de T3 et de TSH.Les IMAO, comme la phnelzine, ne modieraient pas la fonctionthyrodienne [55] .Toutefois, une tude [38] a montr que seuls les patients rpondeursau traitement antidpresseur normalisaient leur DDTSH et leurrponse de TSH au test la TRH de 23 h ( 8 h, les modications

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    ntaient pas signicatives) et cela indpendamment delantidpresseur utilis (amitriptyline, uoxtine, ou toloxatone). Cesrsultats, comme ceux de la plupart des tudes, suggrent que ladiminution de la fonction thyrodienne est associe la bonnerponse clinique, plutt qu laction directe et intrinsque desantidpresseurs sur laxe thyrodien [55] .

    LithiumLe lithium diminue la captation des iodures par la glande thyrode,inhibe la production des hormones thyrodiennes diffrents stadesde leur synthse, et surtout diminue la libration des hormonesthyrodiennes. De plus, le lithium inhiberait la dsiodation de T4 enT3 . Des tudes chez des dprims et des volontaires sains ontconrm ces donnes [55] , puisque aprs 4 6 semaines de traitement,il a t trouv une baisse des hormones thyrodiennes priphriquesassocie une lvation de TSH basale, ainsi quun accroissementde la rponse de TSH la stimulation de TRH. Aprs 3 mois de

    traitement, la fonction thyrodienne tendrait se normaliser, du faitmme de laccroissement de la scrtion de TSH.Par consquent, le dveloppement dune hypothyrodie ne touchequune faible proportion de patients, bien que lestimation de celle-civarie en fonction des tudes : approximativement 5 10 % enmoyenne, avec des extrmes de 0 50 % [55] .Les facteurs susceptibles dexpliquer la survenue dunehypothyrodie au cours dun traitement par sels de lithium sont malconnus. Parmi les hypothses, il a t voqu un processus auto-immun, puisque les patients dveloppant une hypothyrodieauraient frquemment un taux plus lev dant icorpsantithyrodiens. Dautres facteurs seraient galement considrer,comme la notion de bipolarit cycles rapides (plus de quatrepisodes par an) puisque ces patients auraient une plus grandeincidence dans le dveloppement dune hypothyrodie sous lithiumque les patients bipolaires lato sensu (25-50 % contre moins de 10 %).

    AntipileptiquesLa carbamazpine et lacide valproque sont utiliss avec efficacitcomme normothymisants. La carbamazpine diminue, tant chez lespatients pileptiques que psychiatriques, les concentrations basalesde T4 , FT4 et T3 sans modier celles de TSH [55] . Toutefois, les casdhypothyrodies induites par la carbamazpine sont exceptionnels.Dautre part, la carbamazpine rduit la rponse de TSH la TRH.Avec lacide valproque, des rsultats contradictoires ont trapports chez des patients pileptiques.

    Privations de sommeilIl a t trouv, de faon assez constante, tant chez les dprims (uni-et bipolaires) que chez les tmoins sains, une augmentationsignicative des concentrations de T3 , T4 et TSH aprs privation desommeil [10] . Cependant, la relation avec lefficacit antidpressivereste controverse : la plupart des tudes nont pas trouv decorrlations entre les modications de la fonction thyrodienne et larponse aux privations de sommeil [10] . Nanmoins, une tudercente trouve que les patients rpondeurs ont des valeurs de TSHplus leves que les non-rpondeurs durant la nuit de privation desommeil [94] .

    SismothrapieLes lectrochocs (ECT) ont un effet direct sur laxe HHT : stimulationde la scrtion de TSH et diminution de T3 et T4 . En outre,ladministration dune dose de 50 g de T3 la veille dun lectrochocserait efficace dans la prvention des effets amnsiants des ECT. Destudes chez lanimal suggrent que les ECT augmentent la scrtionendogne de TRH en crant dans un premier temps une dpltionde TRH stimulant, dans un second temps, la synthse de TRH. Cesrsultats sont mettre en parallle avec leffet antidpresseur,quoique transitoire, de la TRH [77] , ce qui est tout fait cohrent aveclhypothse que lhyperlibration de TRH observe chez lesdprims pourrait reprsenter une rponse compensatoire

    psychoanaleptique [77] ; auquel cas, les ECT (contrairement auxantidpresseurs) renforceraient ce mcanisme.

    NeuroleptiquesQuelques tudes [56] , dont les rsultats ont rarement t rpliqus,montrent que les neuroleptiques peuvent diminuer les valeurs basales de T4 chez les patients schizophrnes. Les rponses de TSHau test la TRH ont, quant elles, t trouves augmentes,diminues ou inchanges lors des traitements par diversantipsychotiques. Ainsi, les rsultats de ces tudes mettent enexergue la complexit des interactions entre la dopamine et laxethyrodien en fonction de son statut fonctionnel : en effet, ladopamine a une action inhibitrice sur la scrtion de TSH (g 1) ; enretour, une hyperthyrodie peut accrotre leffet des antagonistesdopaminergiques (comme cela a t montr chez lanimal), alorsquune hypothyrodie a leffet inverse.De faon plus anecdotique, une tude [69] avait trouv quelmoussement de la rponse de TSH la TRH chez les

    schizophrnes avant traitement pouvait tre associe une bonnerponse ultrieure aux neuroleptiques, mais cela na pas t conrmultrieurement [33] .

    Invest igat ions de laxe cor ticot rope

    Les perturbations de laxe corticotrope sont sans aucun doutelanomalie neuroendocrinienne la plus abondamment dcrite enpsychiatrie, et plus particulirement au cours des pisodes dpressifssvres o il a t mis en vidence, par la grande majorit destudes, une hyperscrtion du cortisol.

    On peut rappeler que laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien(HHS) est particulirement impliqu dans les rponses delorganisme face une situation stressante, dnie par Selye, en1936, comme une raction dalarme , cest--dire une menace delhomostasie vis--vis de laquelle lorganisme se dfend par la miseen jeu de rponses adaptatives comportementales et physiologiques.De nombreux tats (tableau III) sont associs un drglement de larponse gnrale au stress, en raison dun chappement auxlments rgulateurs qui en font habituellement un processusautolimitatif (conduisant une activation chronique de laxe HHS),ou dune hypoactivit du systme de stress se traduisant par unediminution de lactivit de laxe HHS avec fatigue, hypovigilance,somnolence, augmentation de lapptit avec prise de poids.

    Tableau III. tats associs une activit altre de laxehypotalamo-hypophyso-surrnalien(HHS).

    Activit augmente de laxe HHS Activit diminue de laxe HHS

    Syndrome de Cushing Insuffisance surraliennePriode suivant une thrapie par gluco-corticodesPriode suivant une maladie de Cushing

    Dpression mlancolique Dpression atypique/saisonnireAnorexie mentaleTroubles obsessionnels et compulsifs Syndrome de fatigue chroniqueAttaques de paniqueStress chronique Pr iode suivant un s tress chroniqueVictime de violences sexuellesHyperthyrodisme HypothyrodismeObsit dorigine centraleMalnutritionDiabte insuliniqueGrossesse (dernier trimestre) Priode du post-partumSyndrome prmenstruelAlcoolisme chroniqueSevrage alcoolique et narcotique Priode suivant un sevrage nicotiniqueExercice physique intensif Fibromyalgie

    Arthrite rhumatode

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    RAPPEL SUR LA RGULATION DU SYSTMEHYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRNALIEN

    Les corticostrodes sont synthtiss partir du cholestrol dans lecortex surrnalien. La libration du cortisol, le principalglucocorticode circulant chez lhomme, est dpendante de lalibration de lhormone corticotrope (ACTH) hypophysaire (g 3).Le facteur hypothalamique contrlant la synthse dACTH est lacorticotropin-releasing hormone (CRH), qui est synthtise dans lapartie parvocellulaire du noyau paraventriculaire (NPV). Lascrtion de CRH est contrle par au moins deux types destimulations : le stress et une horloge biologique responsable durythme circadien de laxe HHS. La scrtion nycthmrale dACTHet de cortisol se fait sur un mode pulsatile et est la plus basse (nadir)dans la premire moiti de la nuit il existe, en outre, un effetinhibiteur des premires heures du sommeil avant de saccrotrerapidement au voisinage de lveil ; le maximum scrtoire(acrophase) se situe entre 6 et 10 h du matin [96] .Le cortisol exerce une rtroaction ngative sur la libration de CRHet dACTH selon trois modalits : un rtrocontrle rapide (dequelques minutes), intermdiaire et lent (de quelques heures quelques jours). Les rtrocontrles intermdiaire et lent impliquentdeux types de rcepteurs : les rcepteurs de type I (anciennement dnommsminralocorticodes) dots dune grande affinit pour laldostroneet les glucocorticodes, ils sont localiss principalement dans lesystme limbique ; les rcepteurs de type II (anciennement dnommsglucocorticodes), largement distribus dans le SNC, daffinit faiblepour les glucocorticodes et plus faible encore pour laldostrone.Les rcepteurs de type I contrlent linhibition tonique de lascrtion basale des glucocorticodes, tandis que les rcepteurs de

    type II ne sont impliqus que lorsque les taux circulants deglucocorticodes augmentent, comme lors du stress, an dinhiber larponse dACTH et de CRH.

    TROUBLES MENTAUX AU COURSDE DYSFONCTIONNEMENT DE LAXEHYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRNALIEN

    Hypercortisolisme : syndrome de Cushing Lhyperfonctionnement du cortex surrnalien peut tre dpendantde la rgulation par lACTH (hyperproduction dACTH par unadnome hypophysaire ou une tumeur extrahypophysaire,administration dACTH exogne) ou indpendant de celle-ci(adnome ou carcinome de la corticosurrnale). La maladie deCushing est la consquence dune hyperscrtion dACTHhypophysaire par un adnome basophile ou chromophobeentranant une hyperplasie bilatrale des surrnales.

    Symptomatologie psychiatriqueCelle-ci peut voquer une dpression, un trouble anxieux avec ousans attaques de panique, un trouble de la personnalit, ou unsyndrome dlirant avec illusions ou hallucinations (auditives etvisuelles) et/ou confusionnel (qui peut compliquer lasymptomatologie thymique). Dans le cas des adnomes delhypophyse, la symptomatologie psychiatrique peut parfoisprcder la dcouverte de la tumeur.La dpression, prsente dans prs des trois quarts des patientssouffrant dun syndrome de Cushing, fait donc pratiquement partiedu tableau clinique ; il sagit dun syndrome dpressif caractris,ralisant dans certains cas un tableau de mlancolie ou dedpression psychotique, parfois inltr dune labilit de lhumeurprenant lallure dun tat mixte. En revanche, les syndromesmaniaques ou hypomaniaques sont exceptionnels, et se rencontrentplutt chez des patients traits au long cours par de fortes doses decorticostrodes exognes.Des difficults de concentration et des dcits de la mmoire peuventaussi tre prsents. Ces dcits mnsiques sont compatibles avec undysfonctionnement hippocampique lhypercortisolmie estneurotoxique sur cette structure ; il a en effet t trouv unecorrlation entre la baisse du volume de lhippocampe et la baissedes performances cognitives. La survenue dtats confuso-dlirantsest associe des taux levs de cortisol circulants, et serencontrerait aprs une volution assez longue de laffection ou lorsdabus de corticostrodes. noter quune dpression svre peutfaire suite larrt dune thrapeutique par strodes. Jusqu prsent, une trentaine de publications font tat dunermission, partielle ou complte, des symptmes psychiatriques(dpression, anxit, comportements suicidaires, irritabilit,psychose et troubles cognitifs) chez des patients prsentant unsyndrome de Cushing traits chirurgicalement ou mdicalement (pardes traitements antiglucocorticodes : ktoconazole, mtyrapone,aminoglutethimide, RU-486).

    Signes physiquesLa prsentation physique est caractristique : le visage a un aspect

    plthorique, il existe une obsit tronculaire avec un emptementgraisseux cervicodorsal et une amyotrophie. La peau est ne avecprsence decchymoses et de vergetures sur labdomen. Descomplications sont frquentes : hypertension artrielle (HTA),lithiase rnale, ostoporose, intolrance au glucose ; unehyperscrtion associe dandrognes entrane un virilisme chez lafemme.

    Caractristiques biologiquesEn cas de syndrome de Cushing, les taux de cortisol plasmatiquessont levs ds le matin et ne baissent pas pendant la journe.Cependant, du fait de la scrtion pulsatile et de la sensibilit delaxe HHS divers stimuli (stress, bruit, peur, hypoglycmie...), un

    3 Rgulation de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien. Les ches accompa- gnes de signes + et - indiquent respectivement les voies de stimulations et dinhibi-tion. SNC : systme nerveux central extra-hypothalamique ; NA : noradrnaline ;GABA : acide gamma-aminobutyrique ; DA : dopamine ; 5-HT : srotonine ; AVP :arginine-vasopressine ; OT : ocytocine.

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    dosage matinal isol du cortisol noffre quune information limitesur lintgrit de laxe HHS. En pratique, deux tests diagnostiquessont utiles : le test de freination de lACTH et du cortisol par ladexamthasone (un glucocorticode de synthse) et le teststimulation de lACTH et du 11-dsoxycortisol ( compos S ) parla mtyrapone (qui bloque la 11-hydroxylation des prcurseurs ducortisol) ; ces deux tests permettent de prciser lorigine primaire ousecondaire du syndrome de Cushing.

    HypocortisolismeLhypocortisolisme peut tre primaire (maladie dAddison) ousecondaire (panhypopituitarisme par lsion pituitaire ouhypothalamique ou par ncrose ischmique ; corticothrapie). Lamaladie dAddison tend se rvler loccasion dun stress.Latrophie de la corticosurrnale est dans 70 % des cas idiopathique(une origine auto-immune est probable) ; les autres causes dedestruction de la glande peuvent tre un envahissement

    granulomateux d une infection tuberculeuse ou fongique, unetumeur, une amylose, une ncrose inammatoire, ou mdi-camenteuse (ktoconazole [un agent antimycotique]). Linsuffisancesurrnalienne peut survenir larrt dune corticothrapie.

    Symptomatologie psychiatriqueLa plupart des patients prsentent des troubles mentaux discretscomme une apathie, une asthnie ou une irritabilit. Un tableaudpressif typique avec une comorbidit anxieuse serait retrouv chezprs de la moiti des patients. La fatigabilit, linsomnie et lanorexieavec perte de poids sont dailleurs classiquement les signes dappelde linsuffisance surrnalienne. Lors de phases aigus, un tableaupsychotique ou confuso-onirique peut tre observ. En rglegnrale, un traitement substitutif par glucocorticodes est efficacepour corriger ces manifestations.

    Signes physiquesIls associent une fatigabilit, une anorexie, un amaigrissement, desnauses, des vomissements, des douleurs abdominales, unediarrhe, des arthromyalgies, une hypotension orthostatique et unehyperp igmentat ion cu tanomuqueuse ( sauf en casdhypofonctionnement surrnalien secondaire).En cas dhypofonctionnement surrnalien secondaire un panhypopit uit ari sme , comme par exemple dans le syndrome deSheehan (conscutif une ncrose hypophysaire dans un contexte

    daccouchement hmorragique compliqu dun collapsus), lesfonctions de toutes les glandes cibles sont diminues (insuffisancethyrodienne et gonadique ; hypoglycmie) ; les signes associent undfaut de lactation, une asthnie, une dpilation axillaire etpubienne, mais la mlanodermie est absente.

    Caractristiques biologiquesEn cas dinsuffisance surrnalienne primaire (maladie dAddison), lacortisolmie est faible, les taux dACTH sont particulirement levset on observe une absence de stimulation de la surrnale par delACTH exogne (test au ttracosactide [Synacthnet ]).En cas dinsuffisance hypophysaire, les concentrations en ACTH etcortisol plasmatiques sont faibles (insuffisance corticosurrnaliennesecondaire) et il existe une rponse nette au ttracosactide (qui estcependant infrieure la normale). En cas de panhypopituitarisme,on trouve des dcits associs en thyrostimuline, prolactine,hormones gonadotropes, et hormone de croissance.

    TUDES STATIQUES DE LAXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRNALIEN CHEZ LES PATIENTS

    PSYCHIATRIQUES

    Dosages plasmatiquesDans les dpressions endognes, la scrtion de cortisol dans lenycthmre est frquemment dsynchronise avec augmentation du

    nombre des pisodes scrtoires, diminution de lamplitude etabolition du pic matinal. De plus, il a t dcrit une apparition plusprcoce des nadirs dACTH et de cortisol chez les dprimsendognes (suggrant une avance de phase) [73] . Laltration durythme circadien dACTH, sous forme dun accroissement de lamoyenne scrtoire, serait plus prononce chez les dprims aveccaractristiques psychotiques [96] .

    Autres dosagesLhyperactivit de laxe corticotrope dans les dpressions svres setraduit galement par une lvation du cortisol libre urinaire (quireste cependant plus basse chez les dprims que chez les patientsavec un syndrome de Cushing), mais aussi dans la salive et dans leliquide cphalorachidien (LCR).De plus, les taux de CRH dans le LCR sont levs chez les dprimset diminuent aprs sismothrapie [90] . Il est donc concevable quelhyperactivit de laxe HHS pourrait avoir comme origine une

    hyperactivit des neurones CRH [90]

    ; cette hypothse staye enoutre sur la similitude entre les symptmes cls de la dpression etles modications comportementales (chez lanimal) induites parladministration de CRH o lon observe une diminution de lapptitet de la libido, des troubles du sommeil, et des altrations delactivit motrice.

    TUDES DYNAMIQUES DE LAXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRNALIEN CHEZ LES PATIENTS

    PSYCHIATRIQUES

    Test de freination la dexamthasone

    Chez des sujets sains, ladministration orale minuit de 1 ou 2 mgde dexamthasone inhibe la libration dACTH et de cortisolpendant environ 24 heures. En ce qui concerne les dprims majeurs,la non-freination du cortisol ou lchappement prcoce lafreination par la dexamthasone (DST : dexamethasone suppressiontest) est trouve chez 15 50 % des patients, mais ce pourcentageaugmente dans les dpressions svres o le pourcentage de DSTpositifs atteint 40 70 % [4] .Initialement, le DST a t propos comme marqueur biologiquespcique de la mlancolie [14] . Depuis, cette assertion na pas tconrme, puisque le DST a t trouv positif dans dautresaffections psychiatriques comme les troubles schizophrniques et lestroubles schizoaffectifs (g 4), les tats maniaques, lanorexie-

    boulimie, les troubles obsessionnels et compulsifs, les tats anxieux(particulirement dans le trouble panique), les tats de stress nonspciques, lpilepsie et les syndromes dmentiels (de typeAlzheimer).Toutefois la positivit du test semble troitement lie certainssymptmes cliniques comme lanxit, les troubles psychomoteurs(agitation ou ralentissement), les troubles du sommeil, de lapptit(anorexie avec amaigrissement), ou laltration cognitive. Une revuede la littrature par Nelson et Davis [89] relate que, parmi lesdpressions majeures, cest la dpression psychotique qui est la plusfrquemment associe une non-freination du cortisol au DST(64 %), alors que le pourcentage de DST positifs dans la mlancolienatteint que 36 %.

    Facteurs susceptibles dinuencer les rsultats du test de freination la dexamthasone

    Faux positifsLes situations suivantes peuvent tre lorigine dun chappementprcoce du cortisol la freination : administration de diversmdicaments (anticomitiaux comme les hydantones, les ba rb it ur iq ue s, la ca rb amaz p in e et l ac id e va lp ro q ue ;mprobamate) ; sevrage de benzodiazpines, dantidpresseurstricycliques (discut) ; intoxication alcoolique chronique ; sevragealcoolique ; consommation de caf ; dysendocrinies (maladie ousyndrome de Cushing, diabte sucr) ; traitement par fortes doses

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    dstrognes ; grossesse ; pertes importantes de poids (malnutrition,anorexie) ; boulimie ; privations de sommeil et perturbations durythme circadien ; affections diverses (insuffisance cardiaque,

    insuffisance rnale, hypertension artrielle, cancer dissmin,infections graves, dshydratation) ; grand ge. Faux ngatifsIls peuvent tre dus des traitements (fortes doses decyproheptadine, benzodiazpines [discut] ; corticothrapie), ou des hypocortisolismes. La L-Dopa et le L-tryptophane pourraientmajorer la freination. Facteurs techniquesLa dexamthasone est administre vers minuit pour des raisonschronobiologiques (moment de moindre activit du systme HHSdans le nycthmre). La standardisation du test par Carroll [14]recommande trois prlvements 8 h, 16 h et 23 h (le lendemain deladministration de dexamthasone) ; cependant, en ambulatoire, oil nest pas possible deffectuer le prlvement de 23 h, le fait de nepratiquer quun prlvement 16 h fait chuter la sensibilit du testde 25 %.La dose de dexamthasone la plus tudie est celle de 1 mg(quivalente 25 mg de cortisol). Cependant, en fonction desprotocoles, des doses de 0,5 mg (dans le stress post-traumatiquenotamment), de 1,5 mg et de 2 mg ont aussi t administres.Les mthodes de dosage inuencent la dtermination des seuilsdchappement de la freination du cortisol. Ces seuils varient dunetude lautre, mais, en gnral, on considre quune valeurmaximale aprs DST de 140 nmol/L 40 nmol/L est le critre denon-freination. On peut observer que la grande majorit des travaux,dont la plupart ont t effectus avant le milieu des annes 1990, nedosent quexceptionnellement lACTH puisque la mise disposition des cliniciens de mthodes de dosage performantesdACTH nest que relativement rcente (milieu des annes 1990) ,or, la rponse du cortisol la dexamthasone est en fait un bienmoins bon reet de lactivit des rcepteurs glucocorticodespituitaires que lACTH.PhysiopathologieLa physiopathologie qui sous-tend la positivit du DST nest pasencore clairement lucide. La non-freination du cortisol au DSTmarque lhyperactivit de laxe HHS et il est vraisemblable quelleimplique, des degrs divers :

    une baisse des mcanismes de rtrocontrle du cortisol (du faitdune hyposensibilit, ou du nombre des rcepteurs glucocorticodeshypophysaires, adaptative lhypercortisolmie) ; une hyperlibration de CRH centrale ;

    une hypertrophie de la surrnale (qui la rendrait plus sensible auxeffets de lACTH) [53] .En revanche, il semblerait que la faible concentration plasmatiquede dexamthasone ne soit pas lorigine de la positivit du DST,puisque cest la xation de la dexamthasone aux rcepteursglucocorticodes hypophysaires qui est le dterminant principal delintensit de la freination de lACTH et du cortisol [53] . Il est utile deprciser que la dexamthasone a une affinit prfrentielle pour lesrcepteurs glucocorticodes hypophysaires, et moindre pour ceux delhippocampe (compars aux glucorticodes endognes), ce quisuggre que le DST ne met pas directement en vidence uneanomalie limbique.

    Valeur pronostique du test de freination la dexamthasoneLes anomalies de laxe HHS sont considres comme des marqueurs dtat dpressif qui se normalisent dans la phase degurison/rmission clinique [50] . Cest ainsi que la plupart des tudessaccordent reconnatre au DST une trs grande valeurpronostique : un DST positif aprs traitement est associ unemauvaise rponse clinique. En effet, chez les patients rpondeurs autraitement, la non-freination du cortisol (DST positif) fait placegraduellement la freination (DST ngatif). Les patients chezlesquels le DST reste positif, ou qui taient initialement DST ngatif,mais qui deviennent DST positif, ont un pronostic dfavorable.Un suivi long terme montre que les patients qui taient, avanttraitement, DST ngatif ont une meilleure volution que les patientsDST positif [53] . Toutefois, le DST ne semble pas avoir de valeurprdictive dune meilleure rponse une classe particuliredantidpresseurs.Les mcanismes impliqus dans la normalisation du fonctionnementde laxe HHS par les antidpresseurs pourraient mettre en jeu unestimulation de lacide ribonuclique messager (ARNm) desrcepteurs aux glucocorticodes, ce qui favoriserait le retour lanormale du rtrocontrle ngatif du cortisol, entranant une baissede la synthse et de la libration de CRH [7] .

    Test la corticotrophin-releasing hormone et test combin dexamthasone-corticotrophin-releasing

    hormoneTest la corticotrophin-releasing hormone La plupart des tudes trouvent que les rponses dACTH et decortisol sont mousses chez les dprims par rapport aux tmoins,quelle que soit lorigine de la CRH utilise (ovine ou humaine) [122] .Les rsultats du test la CRH pourraient reter une baisse dunombre des rcepteurs CRH hypophysaires adaptative unehyperscrtion de CRH hypothalamique. Cependant, cettehypothse nest pas conrme par certaines tudes utilisant lamtyrapone, qui supprime la synthse de cortisol, o il a t trouvque les patients et les tmoins prtraits par la mtyrapone avaientdes rponses dACTH la CRH comparables [53] . Il apparat ainsi

    que cest laccroissement du taux de cortisol circulant qui sembletre llment dterminant dans lmoussement de la rponsedACTH la CRH.

    Test combin la dexamthasone et la corticotrophin-releasinghormone Dans ce test, la dexamthasone (1,5 mg) est administre 23 h,suivie le lendemain par un test la CRH humaine (100 gintraveineux [IV]) 15 h [123] . Ce test dexploration de la fonctioncorticotrope est trs sensible : par rapport aux tmoins, prs de 90 %des patients prsentant une dpression svre ont une rponse paradoxale dACTH et de cortisol (chez le sujet normal, il ny apas de stimulation) et cela malgr de hauts niveaux de

    4 Rsultatsdu testde freination ladexamthasone(DST)(1 mgadministr 24 h)dans une population de patients dprims majeurs sans caractristiques psychotiques(n = 74), dprims majeurs avec caractristiques psychotiques (n = 35), de schizophr-nes (n = 41) et de tmoins sains (n = 27) [29, 35] .

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    glucocort icodes circulants ( tant dorigine endogne[hypercortisolmie], quexogne [dexamthasone]), ce qui tmoignedune dfaillance du rtrocontrle ngatif des glucocorticodes auniveau hypophysaire. Ainsi, lorsquon pradministre de ladexamthasone un patient dprim, la rponse en ACTH au test la CRH est plus grande que chez un tmoin du fait : de la synergie existant entre la CRH (exogne) et la vasopressine(qui serait prsente en plus grande quantit au niveau des cellulescorticotropes hypophysaires chez les dprims) ; de la freination insuffisante par la dexamthasone (parhyposensibilisation des rcepteurs corticostrodes).Lanomalie du test combin dexamthasone-CRH disparat lorsdune rponse favorable aux antidpresseurs suggrant que lanormalisation de laxe HHS, par la restauration dun rtrocontrleoprant, fait partie intgrante de leffet antidpresseur [ 7] . Parexemple, lamitriptyline na un effet sur laxe HHS que lorsquecelui-ci est en hyperactivit. La persistance dun test DST-CRHanormal aprs une bonne rponse clinique au traitementantidpresseur serait prdictive dune rechute dans les 6 mois [130] .

    Axe hypotalamo-hypophysaire surrnalienet tats de stress post-traumatiqueDans ltat de stress post-traumatique (PTSD), considr par leDSM-IV comme une forme de trouble anxieux gnr par unerponse inadapte un vnement traumatique, les anomalies delaxe HHS sont diffrentes de celles observes dans les dpressions.Yehuda et al [127] ont t les premiers montrer quil existait une

    dissociation entre la scrtion de la CRH (augmente) et du cortisol(diminue) dans le PTSD. Cest ce quils ont appel le paradoxeHHS .En effet, lhyperscrtion de CRH dans le PTSD est suggre par unaccroissement des niveaux de CRH dans le LCR, une baisse de larponse dACTH au test la CRH et une augmentation de larponse dACTH au test la mtyrapone (qui bloque la synthse ducortisol). En priphrie, le cortisol est trouv, contrairement cequon pourrait logiquement attendre, diminu (surtout le matin eten n de soire). De plus, les rcepteurs glucocorticodes (de typeII) sont hypersensibles et u p-rguls (contrairement ladpression o il sont down-rguls ). Cette anomalie expliqueraitl hyperfreination au test la dexamthasone (0,5 mg), puisqueles rponses de cortisol sont plus basses chez les PTSD que chez lestmoins.Dun point de vue physiologique, le cortisol peut tre considrcomme une hormone antistress qui, par son rtrocontrle, inhibeles mcanismes biologiques mis en jeu lors du stress (notamment auniveau du noyau paraventriculaire [CRH] et du locus cruleus[noradrnergique]) une fois quune rponse adaptative satisfaisantea t trouve. Par consquent, si le niveau de cortisol est trop bas, ilne peut pas y avoir dextinction de ces processus, do un tat destress chronique. Dans le PTSD, le niveau de cortisol est maintenu bas en raison de lhypersensibilit des rcepteurs glucocorticodes(le feed-back au niveau hypophysaire tant hyperactiv, la productiondACTH et de cortisol est diminue).La question est donc de savoir si cette hypersensibilit desrcepteurs glucocorticodes est la consquence directe dutraumatisme, ou si elle existait dj avant le traumatisme. Il a tfait lhypothse que les diffrences de sensibilit des rcepteursglucocorticodes pouvaient expliquer, dans une certaine mesure, lesdiffrences interindividuelles dans limpact du stress. Encontrepartie, lhypersensibilit des rcepteurs glucocorticodes peutavoir un effet bnque, en empchant le dveloppement dunehypercortisolmie chronique et en protgeant de ce fait les structuresnerveuses centrales (notamment lhippocampe) des ventuels effetsneurotoxiques du cortisol.

    AN TI D PR ES SE UR S, AN XI OL YT IQ UE S ET SY ST M EHYPOTALAMO-HYPOPHYSAIRE SURRNALIEN

    La plupart des tudes menes chez les patients dprims conrmentque les perturbations de laxe HHS disparaissent avec lamliorationclinique, que celle-ci soit spontane, lie un traitementantidpresseur, une sismothrapie ou une thrapie cognitive [50] .Ltude des relations entre lactivit thrapeutique dagentspharmacologiques et leur action sur laxe corticotrope peut prciserle rle des perturbations de laxe HHS, puisque celles-ci fonttou jours l ob je t de cont roverses : ont -e ll es un rlephysiopathologique direct ou sont-elles la consquence dundysfonctionnement de la neurotransmission centrale ?

    Antidpresseurs

    En administration aiguLes antidpresseurs tricycliques stimulent laxe HHS, quils soient action srotoninergique dominante (comme la clomipramine) ounoradrnergique dominante (comme la dsipramine). Cette action aaussi t dmontre pour les inhibiteurs slectifs de la recapture dela srotonine (ISRS) ainsi que pour la fenuramine [3] . Ces effetspourraient mettre en jeu une stimulation des rcepteurssrotoninergiques 5-HT1A et/ou 5-HT2 .

    En administration chroniqueLes antidpresseurs tricycliques, les ISRS, la tianeptine, laktansrine (un antagoniste 5-HT2), lacide valproque et le lithiumauraient une action sensibilisatrice au niveau des rcepteursglucocorticodes (de type II), en accroissant lARNm, ce quiaugmenterait la sensibilit au feed-back inhibiteur du cortisol des

    cellules impliques directement ou indirectement dans la scrtiondu CRH, entranant de ce fait une baisse de la synthse et de lalibration de CRH [7] . Une autre hypothse possible concernant latianeptine dont le mcanisme daction, linverse des ISRS,implique une augmentation de la recapture prsynaptique de lasrotonine serait que linhibition de la transmissionsrotoninergique induit directement une diminution de lactivit desneurones CRH [21] .

    AnxiolytiquesLes anxiolytiques benzodiazpiniques, en administration aigu et doses leves chez lanimal, stimulent laxe HHS. Lestriazolobenzodiazpines comme lalprazolam et ladinazolam ont uneffet biphasique : augmentation du CRH hypothalamique en aigu,diminution en chronique (aprs 14 jours). Cependant, toutes lestudes, menes chez lanimal et chez lhomme, saccordent pourtrouver que les benzodiazpines inhibent lactivation de laxe HHSdclenche par le stress [3] .Les anxiolytiques non benzodiazpiniques comme la buspirone,lipsaspirone, la gpirone et le sinoxan sont tous des agonistes5-HT1A . Les agonistes 5-HT1A stimulent lactivit de laxe HHS [21] ,mais leur activit anxiolytique peut sexpliquer par leur facultdinhiber la dcharge des neurones srotoninergiques, vialagonisation des rcepteurs 5-HT1A prsynaptiques.

    THRAPEUTIQUES SPCIFIQUES SUSCEPTIBLESDE DIMINUER LHYPERACTIVIT DE LAXEHYPOTALAMO-HYPOPHYSAIRE SURRNALIEN

    Outre lutilisation dantidpresseurs (tricycliques, ISRS, tianeptine,ktansrine) ou normothymisants (lithium, acide valproque) pourleur action sensibilisatrice au niveau des rcepteursglucocorticodes (GC), dautres stratgies ont t tudies pourdiminuer lactivit de laxe HHS chez des patients dprims,dautant que la persistance dune hyperactivit de laxe HHS est unfacteur de rsistance au traitement antidpresseur, ou de rechutedpressive [130] .La premire stratgie consiste renforcer le feed-back ngatif du cortisolsur la scrtion de CRH et dACTH par ladjonction de dexamthasone.

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    Cest ce qui a t tudi par Dinan et al [25] sur un chantillon de dixpatients non rpondeurs un traitement par sertraline ou uoxtine.Ces patients ont reu, en adjonction au traitement antidpresseur,3 mg de dexamthasone pendant 4 jours et six patients ont bienrpondu. noter que la rponse clinique tait meilleure quand lescortisolmies initiales taient leves. Ces rsultats rpliquent ceuxdArana et al [5] qui avaient utilis une mthodologie similaire.La seconde stratgie consiste inhiber la production ou les effets ducortisol : le ktoconazole, un inhibiteur de la synthse du cortisol, a fait lobjetde quelques tudes. Le but est ici de diminuer lhypercortisolmie(et ses effets neurotoxiques sur le SNC) et den valuer lesrpercussions cliniques, tant sur la thymie que sur la cognition. Lesconclusions sont mitiges : pour certains [125] le ktoconazole a uneactivit antidpressive, pour dautres malgr linhibition ducortisol il n a quun trs faible impact sur la dpression [2] . Quoiquil en soit, le ktoconazole peut tre hpatotoxique, ce qui rend

    son utilisation dlicate et ncessite une surveillance hpatiquetroite ; le RU 486, un antagoniste des rcepteurs glucocorticodes, na pasfait la preuve de son efficacit comme antidpresseur.Des antagonistes slectifs des rcepteurs CRH 1 font actuellement lobjetde recherches, et certains sont en cours dvaluation clinique chezlhomme pour leurs potentialits anxiolytiques et antidpressives,mais aussi anti-inamatoires et antineurodgnratives [129] .Lintrt thorique des inhibiteurs des rcepteurs CRH1 est quilsnagissent que lorsque la CRH est hyperscrte. Les premiersrsultats dune de ces molcules, le R121919, bien quencourageantssur la symptomatologie dpressive (amlioration comparable celleobserve sous paroxtine) et saccompagnant dune restauration

    dune bonne qualit de sommeil [129]

    , nont pas pu tre conrms pardes tudes ultrieures, en raison de labandon du dveloppementdu R121919 pour toxicit hpatique survenant fortes doses.Toutefois, dautres molcules (comme lantalarmine),potentiellement non toxiques, font actuellement lobjet dtudes.La DHEA (dhydro-piandrostrone), un corticostrode surrnalien le plus abondant des strodes circulants prcurseur de la synthsegonadique des andrognes et des strognes et possdant desproprits intrinsques antagonistes des glucocorticodes, est tudiedepuis quelques annes. La production de DHEA est inuence parlACTH et survient pendant le stress, probablement an dattnuerles effets sur lorganisme dun excs de scrtion de cortisol.Contrairement au cortisol, la production de DHEA diminue avec

    lge (elle reste cependant plus leve chez lhomme [10 20 %] quechez la femme). La baisse de production de DHEA et de sa formesulfate (DHEA-S) a t associe diffrentes pathologies (comme ladpression ou la maladie dAlzheimer). Quelques tudes se sontintresses leffet de la DHEA (en gnral 50 mg/j) sur lesperformances cognitives dans le vieillissement normal ; il a trapport, par certains auteurs mais non par tous, des amliorationsde la mmoire (immdiate, retarde, visuelle), un certain degr derestauration de lossication et de la qualit de lpiderme, ainsiquun sentiment (subjectif) de bien-tre (surtout chez les femmes).Dautres tudes ont tent de mettre en vidence un effet de la DHEAsur lhumeur, mais la plupart sont de mthodologies discutables.Toutefois, dans une de leurs tudes, Wolkowitz et al [126] ont trouv

    que la DHEA administre pendant 6 semaines (30 mg/j), amlioraitles scores lchelle Hamilton dpression (les scores diminuaient de30 % en moyenne) alors que dans le groupe placebo, les scores nevariaient que de 5 % ; cette diffrence tait (lgrement) signicative( p < 0,04). Les mcanismes avancs pour expliquer laction de laDHEA peuvent impliquer : une action antagoniste sur les glucocorticodes ; un accroissement de la synthse des strodes gonadiques(augmentation de la testostrone et des strognes) ; une action GABAergique ; une antagonisation des rcepteurs N-mthyl-D-aspartate(NMDA) ;

    une agonisation des rcepteurs opiodes sigma ; une action sur la 5-HT.Cependant, si lintrt de la DHEA comme adjuvant dans lesdpressions rsistantes semble argumentable, son usage chronique

    semble, lheure actuelle, illusoire en raison de possibles effetscarcinognes.

    Invest igat ions de laxe mammot ropeDepuis la mise au point, en 1971, dun dosage radio-immunologiqueprcis et sensible, de nombreux travaux en psychiatrie se sontintresss la prolactine (PRL), et cela tient principalement au faitque la dopamine est un puissant inhibiteur de sa scrtion. Or lhypothse dopaminergique reste encore ce jour la pierreangulaire de la physiopathologie de la schizophrnie. De plus, il est bien tabli que les neuroleptiques, de par leur effet antagoniste surles rcepteurs dopaminergiques D2 anthypophysaires, induisentune hyperprolactinmie [70] . Dun point de vue psycho-pharmacologique, ltude de la prolactinmie constitue un bon reetdes proprits antagonistes dopaminergiques D2 dune molcule et,par extension, de ses capacits dimprgnation centrale, tant enphase active quaprs arrt du traitement (occupation rsiduelle desrcepteurs dopaminergiques [91] ).

    RAPPEL SUR LA RGULATION DU SYSTMEMAMMOTROPE

    La prolactine est scrte par les cellules lactotropes (quireprsentent 10 20 % des cellules anthypophysaires). La PRL joueun rle majeur dans linitialisation et le maintien de la lactation,mais son effet au niveau de la glande mammaire nest possible quesi celle-ci est en contact avec des taux adquats dstrognes, deprogestrone, de cortisol et dinsuline. Par ailleurs, en excs, la PRLinhibe les fonctions gonadiques.La rgulation de la PRL est complexe (g 5) car elle est inuencepar de nombreux facteurs. Limprgnation strognique estresponsable de valeurs de PRL lgrement plus hautes chez lesfemmes que chez les hommes. Des variations quantitativement peuimportantes de la prolactinmie ont t dcrites au cours du cyclemenstruel, avec une scrtion accrue au milieu du cycle concidantavec le pic de luteinizing hormone (LH), et des niveauxcomparativement plus haut dans la phase lutale quau dbut de laphase folliculaire. Pendant la grossesse, le taux de PRL augmentepour atteindre 10 20 fois sa valeur de base, puis diminue dans les3 semaines aprs laccouchement, vers une valeur normale chez lesfemmes qui nallaitent pas. la mnopause, les taux de PRLdiminuent, en revanche, lge naurait que peu dinuence sur lascrtion de PRL dans les deux sexes (des valeurs lgrementaugmentes ou diminues ont parfois t trouves).La scrtion de PRL dans les 24 heures se fait sur un mode pulsatileselon un prol bimodal, avec un minimum vers midi et deux phasesdactivit accrue : la premire, de moyenne amplitude, en ndaprs-midi ; et la seconde, de forte amplitude (acrophase), aprslendormissement, culminant vers le milieu du sommeil [73] .

    TROUBLES MENTAUX AU COURSDE DYSFONCTIONNEMENT DE LAXE MAMMOTROPE

    HyperprolactinmieLe tableau IV rsume les principales causes dhyperprolactinmie.Les causes pathologiques les plus frquentes, dans les deux sexes,sont les adnomes hyperscrtants. Chez la femme, il sagit le plussouvent de microadnomes ; chez lhomme, la frquence desmicroadnomes est plus faible en raison dune dcouverte plustardive.Symptomatologie psychiatriqueChez la femme, lhyperprolactinmie peut induire des troubles delhumeur dallure dpressive avec anxit et irritabilit ; chezlhomme, il sagit plus souvent dune apathie. Cependant, cesmanifestations entranent rarement une consultation psychiatrique.

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    Signes physiquesEn cas dorigine tumorale, les femmes prsentent trs prcocementune amnorrhe (quand lhyperprolactinmie est suprieure 50 ng/mL) conduisant des investigations permettant de mettre envidence les microadnomes (par tomodensitomtrie [TDM] ouimagerie par rsonance magntique [IRM]) ; chez lhomme, ladcouverte est en moyenne 10 20 ans plus tardive que chez lafemme et, comme il sagit de macroadnomes, les symptmes sontceux provoqus par une masse lsionnelle (cphales, altrations duchamp visuel).Quelle que soit lorigine de lhyperprolactinmie, on retrouveassocies une galactorrhe (prsente chez 75 % de femmes en casdadnome et chez seulement 15 % des hommes), une irrgularitdes cycles menstruels, une anovulation, une gyncomastie, uneimpuissance et une strilit chez lhomme, une diminution de ladensit osseuse, et parfois une tendance lhirsutisme chez lafemme. Les tudes ralises chez lhumain nont pas dmontr quelhyperprolactinmie pouvait tre une cause de cancer du sein.

    Caractristiques biologiquesLorsque lhyperprolactinmie est suprieure 250 ng/mL, il existeune trs forte probabilit pour quil sagisse dun adnomehyperscrtant. On peut cependant mentionner quil nest pasexceptionnel de trouver des hyperprolactinmies suprieures ougales 100 ng/mL chez des patients traits par certainsantipsychotiques comme le sulpiride, lamisulpride, la rispridone,ou de fortes de doses de phnothiazines ou de loxapine. Par ailleurs,une hypothyrodie primitive doit tre limine car un accroissement

    de TRH provoque une augmentation de scrtion de TSH et de PRL.De plus, lhyperprolactinmie entrane frquemment une diminutiondes taux de LH et de FSH et un hypogonadisme.

    HypoprolactinmieHormis les causes pharmacologiques (tableau IV), le dcit enprolactine se rencontre en gnral associ dautres signesdhypopituitarisme. La manifestation clinique principale estlabsence de lactation dans le post-partum (cest le premier signe dela maladie de Sheehan).

    TUDES STATIQUES DE LAXE MAMMOTROPECHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES

    En raison de leffet rsiduel de nombreuses thrapeutiquespsychotropes neuroleptiques en part icul ier [ 9 1 ] olhyperprolactinmie peut parfois durer plusieurs semaines ou moisaprs larrt du traitement, a fortiori sil sagit dune forme retard ,ltude de la PRL chez les patients psychiatriques dans une

    5 Rgulation de laxe mammotrope (prolactine [PRL]). Les ches accompagnes designes + et - indiquent respectivement les voies de stimulation et dinhibition. La suc-ciondu mamelonau cours de latte dclenche parvoie nerveuse,via lamoellepinire,une activation hypothalamique de la scrtion de PRL. SNC : systme nerveux centralextra-hypothalamique ; DA : dopamine ; 5-HT : srotonine ; TRH : thyrotropin-releasing hormone ; T3 : triiodothyronine ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; Ach : actylcholine ; CCK : cholcystokinine ; VIP : peptide intestinal vasoactif ; NT :neurotensine ; MSH : melanocyte stimulating hormone ; GAP : gonadotrophin-releasing hormone associated protein ; PG : progestrone ; PTH : parathormone.

    Tableau IV. Facteursmodulantla scrtionde prolactine.

    Augmentation Diminution

    Physiologiques

    GrossessePost-partumStimulation du mamelonExerciceIngestion alimentaireStress (hypoglycmie)SommeilPremire enfance (jusqu 3 mois)

    PathologiquesSyndromes hypothalamiques1. Tumeurs hypothalamiques2. Inltration hypothalamique nontumorale

    SarcodoseMaladie de Hand-Schller-Christian

    3. Postencphalites4. Galactorrhe idiopathique5. Traumatisme crnienTumeurs hypophysairesLsions de la tige pituitaire Destruction hypophysaire ou hypophy-

    sectomieHypothyrodie primitive Pseudo-hypoparathyrodismeInsuffisance rnale chroniqueMaladie hpatique svreProduction ectopique de PRL1. Cancer bronchopulmonaire2. Adnocarcinome rnalLsions de la paroi thoracique(traumatismes, noplasies, zona,chirurgicales)

    Lsions de la moelle pinire PharmacologiqueTRH GABA (benzodiazpines)Vasopressine Corticostrodes, dexam thasoneVIPstrognesReserpine, a -mthyldopaOpiodes Naloxome, naltrexoneCimtidineVrapamil Agonistes de la dopamine :Mdicaments psychotropes : (lvodopa, apomorphine, bromocriptine,1. Neuroleptiques pergolide, piribdil, l isuride, amantadine,(benzamides, phnothiazines, butyrophnones)

    amineptine/nomifensine, IMAO)

    2. Rispridone3. Antidpresseurs tricycliques, ISRS(inconstant) Cholinomimtiques :(actylcholine, oxotrmorine, pilocarpine,4. Buspirone nicotine)

    PRL : Prolactines ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; IMAO : inhibiteurs de la monoamine oxydase ; ISRS :inhibiteursspciquesdelarecapturedelasrotonine ;TRH :thyrotropin-releasinghormone ;VIP :peptideintestinalvasoactif.

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    perspective physiopathologique ncessite un sevrage rigoureux. Lesfemmes doivent tre tudies un moment prcis du cycle(idalement au dbut de la phase folliculaire) et en labsence demdication contraceptive.

    Dans la dpressionDes anomalies inconstantes ont t mises en vidence, sous formedune avance de phase de lacrophase de PRL et dune rduction delamplitude de la scrtion circadienne ; ces anomalies persisteraient,mme en cas de gurison clinique [74] .

    Dans la schizophrnieQuelques tudes menes vers la n des annes 1970, et resituerdans le contexte de lhypothse dopaminergique de laschizophrnie , ont trouv une relation inverse entre lesconcentrations basales de PRL et lintensit des symptmes positifs :une PRL basse tant interprte comme le reet dune hyperdopaminergie . Ces premiers rsultats nont cependant past conrms par des tudes ultrieures.En ce qui concerne la scrtion nycthmrale de PRL, il a t trouvun accroissement de la scrtion nocturne prdominant dans lapremire moiti de la nuit, suggrant une rponse exagre de laPRL aux mcanismes de lendormissement [117] .

    TUDES DYNAMIQUES DE LAXE MAMMOTROPECHEZ LES PATIENTS PSYCHIATRIQUES

    PAR LE TEST LA TRHDes tudes, toutefois nettement moins nombreuses que cellesconcernant la TSH, ont examin la rponse de PRL la TRH dans

    diverses pathologies psychiatriques. Dun point de vuephysiologique, il est utile de prciser que : la rponse de PRL la TRH est plus saturable que celle de TSH(la rponse de PRL naugmente plus signicativement au-del dunedose de 100 g IV de TRH [contre 400 g pour la TSH]) ; les amplitudes des rponses de PRL et de TSH la TRH (200 gIV) sont gnralement bien corrles entre elles ; la rponse de PRL 23 h, pour des raisons chronesthsiques, estplus leve que celle de 8 h du matin [39] .Dans ce contexte, on peut tre surpris de labsence de consensusconcernant la rponse de PRL au test la TRH dans la dpression,puisque des rponses normales, mousses ou au contraireexagres, ont t trouves [9 ] . Ces rsultats, apparemmentcontradictoires, soulignent en fait lhtrognit de la biologie destats dpressifs. titre dexemple, il est tout fait concevable que,sil existe une dfaillance du contrle dopaminergique chez certainspatients, la rponse de PRL la TRH sera plus leve que chez ceuxnayant pas de dysrgulation dopaminergique ces derniers aurontquant eux une rponse de PRL comparable, voire plus basse (enfonction du degr dhyposensibilit des rcepteurs la TRH) queles sujets normaux.Dans la schizophrnie, les rponses de PRL la TRH sontgnralement normales [33] .

    TRAITEMENTS PSYCHIATRIQUES ET SYSTMEMAMMOTROPELa signication pronostique des valeurs basales de PRL et de larponse au test la TRH reste controverse. De plus, la plupart destudes ne trouvent pas de corrlations entre la rponse clinique unneuroleptique, ou un antidpresseur, et les modications desprolactinmies induites par ces thrapeutiques.

    NeuroleptiquesTous les neuroleptiques classiques (phnothiazines, butyrophnones, loxapine), qui sont de puissants antagonistes desrcepteurs dopaminergiques D2 hypophysaires, induisent une

    hyperprolactinmie ; cette hyperprolactinmie ne spuise pas dansle temps (absence de phnomne de tolrance). Pour faire baisser laprolactinmie, outre la diminution de la dose de neuroleptiques, desagonistes dopaminergiques comme la bromocriptine peuvent treadministrs. Certains antipsychotiques atypiques comme laclozapine et lolanzapine ninduisent quune lgre augmentation dela PRL, mais pas dhyperprolactinmie avre [80, 114] ; cependant, cecritre ne peut pas tre retenu pour rendre compte de latypicitdune molcule, puisque la rispridone et lamisulpride (qui sontgnralement considrs comme atypiques ) sont parmi lesantipsychotiques qui gnrent les hyperprolactinmies les plusimportantes [40] . Les antagonistes partiels des rcepteurs D2 (commele SDZ HDC-912 et lOPC-4392) induisent, quant eux, unediminution des prolactinmies [40] . AntidpresseursTant en administration aigu que chronique, les antidpresseurstricycliques (imipramine, clomipramine, amitriptyline, dsipramine,nortriptyline) ou ttracycliques (maprotiline), de mme que les ISRS(citalopram, uoxtine, uvoxamine) peuvent, de manireinconstante et prfrentiellement chez la femme, provoquer unaccroissement de la prolactinmie [ 9] . Cependant lhyperpro-lactinmie, quand elle existe, est moins importante que celle induitepar les neuroleptiques, et elle nest que rarement lorigine deffetssecondaires graves.On peut aussi mentionner que les lectrochocs provoquent uneaugmentation transitoire de la scrtion de PRL. loppos, lesIMAO, la nomifensine, l amineptine (et les agonistesdopaminergiques en gnral) induisent une baisse de la scrtion dePRL.Quelques rares tudes ont valu la rponse de PRL la TRH aucours de traitements antidpresseurs ; certaines trouvent uneaugmentation de la rponse par la clomipramine, la maprotiline, etlimipramine [ 9] , dautres ne trouvent pas de modication de larponse aprs amitriptyline, uoxtine ou toloxatone [34] . Autres psychotropesLe lithium, tant en administration aigu que chronique, ne modiepas la prolactinmie [67] .Les benzodiazpines, en administration aigu, diminuent la rponsede PRL au stress (ce mcanisme implique aussi la 5-HT) ; enadministration subchronique (3 semaines), cet effet sestompe enraison du dveloppement dune tolrance. En outre, le diazpam,

    aprs 1 semaine dadministration, peut diminuer la rponse de PRL la TRH.La buspirone, qui est un antagoniste des rcepteurs 5-HT1A et D2 ,augmente la scrtion de PRL [26] .Lacide valproque et la carbamazpine peuvent galement induire,de faon inconstante, des accroissements de PRL. La rponse de PRL la TRH peut tre augmente par la carbamazpine.

    Invest igat ions de laxe gonadot ropeLes hormones sexuelles agissent comme modulateurs de diversesfonct ions du SNC et inuencent l act ivi t de certainsneurotransmetteurs (noradrnaline, dopamine, srotonine)impliqus dans la rgulation de lhumeur, la cognition et lecomportement. Outre linuence sur le comportement sexuel, desliens, complexes et partiellement compris, semblent exister entre lesstrognes et les troubles de lhumeur, et entre la testostrone et lesconduites agressives (bien que les tudes sur ce sujet soient loindtre consensuelles [54] ).

    RAPPEL SUR LA RGULATIONDU SYSTME GONADOTROPE

    La luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), galement appelegonadolibrine (GnRH), est un dcapeptide dont les corps cellulairessont principalement localiss dans lhypothalamus antrieur. La

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    GnRH, scrte de faon pulsatile, dclenche la scrtionanthypophysaire des deux hormones gonadostimulantes ougonadotrophines : la follicule-stimulating hormone (FSH, ou hormonefolliculo-stimulante) et la luteinizing hormone (LH, ou hormonelutinisante). Le rcepteur GnRH ne conserve son activit que sil

    est occup par intermittence. A contrario, si le rcepteur est occupde manire continue, comme lors dadministration desuperagonistes de la GnRH, il y a une dsensibilisation q