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Thrombophilie biologique Emmanuel de MAISTRE Hémostase CHU Dijon

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Thrombophilie biologique

Emmanuel de MAISTRE

Hémostase

CHU Dijon

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Thrombophilie ou

facteur de risque biologique de thrombose

• Définition : présence d’une anomalie constitutionnelle (héréditaire) ou acquise de l’hémostase qui peut prédisposer à la survenue un épisode thromboembolique (veineux)

• Réponse provisoire, avec les données du moment

La thrombophilie est avant tout clinique

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3 GEHT, SFMV

J. Mal. Vasc., 2009,34:156-203

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Question 1: chez qui effectuer un bilan

de thrombophilie après une TV+/-EP ?

00

1 - Dès le premier épisode de TV profonde +/- EP)

2 - En cas de TV superficielle

3 - Chez le patient de moins de 50 ans

4 - Chez le patient de moins de 60 ans

5 - Uniquement s’il existe une autre personne dans la famille avec

histoire de TVP/EP

6 - Même s’il existe un facteur déclenchant majeur (chirurgie par

exemple)

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Question 1: chez qui effectuer un bilan

de thrombophilie après une TV+/-EP ?

1 - Dès le premier épisode de TV profonde +/- EP)

2 - En cas de TV superficielle

3 - Chez le patient de moins de 50 ans

4 - Chez le patient de moins de 60 ans

5 - Uniquement s’il existe une autre personne dans la famille avec

histoire de TVP/EP

6 - Même s’il existe un facteur déclenchant majeur (chirurgie par

exemple)

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Recommandations Thrombophilie 2009

• Recommandation:

En cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60 ans, il est recommandé de ne pas effectuer de recherche de thrombophilie (grade B)

• Recommandation:

La détermination du caractère provoqué ou non d’une MTEV est une démarche fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance de thrombophilie (grade A)

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Recommandations Thrombophilie 2009

• Recommandation:

En cas de 1er épisode de TVP proximale et/ou EP

survenant avant 60 ans:

- en cas de MTEV non provoquée, il est recommandé

d’effectuer une recherche de thrombophilie (grade C)

- en cas de MTEV survenue après circonstances

déclenchantes majeures (grade B) et en l’absence de

famille informative (grade C), la recherche de

thrombophilie ne doit pas être systématiquement

effectuée

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Recommandations Thrombophilie 2009

• Recommandation: TV superficielle

Compte tenu de l’absence de données probantes, la

recherche d’une thrombophilie n’est pas recommandée

chez les patients présentant une TVS (grade C)

• Recommandation: TVP distale

Compte tenu de l’absence de donnée claire sur la

nécessité de traitement anticoagulant dans cette

localisation, la recherche d’une thrombophilie n’est pas

recommandée chez les patients présentant un 1er

épisode de TVP distale (grade C)

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Question 2: quels tests prescrire dans un

bilan de thrombophilie ?

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1 - NF plaquettes

2 - TP, TCA, fibrinogène

3 - Antithrombine, protéine C, protéine S

4 - Mutation V Leiden, prothrombine

5 - Résistance à la protéine C activée (RPCa)

6 - Anticoagulant circulant de type lupique

7 - Anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2GP1

8 - Homocystéinémie

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Question 2: quels tests prescrire dans un

bilan de thrombophilie ?

1 - NF plaquettes

2 - TP, TCA, fibrinogène

3 - Antithrombine, protéine C, protéine S

4 - Mutation V Leiden, prothrombine

5 - Résistance à la protéine C activée (RPCa)

6 - Anticoagulant circulant de type lupique

7 - Anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2GP1

8 - Homocystéinémie

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Recommandations Thrombophilie 2009

• Recommandation 4:

En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de

restreindre, en pratique clinique, les explorations de

laboratoire:

- antithrombine, protéines C et S

- mutations FVL, FII20210

- anticorps antiphospholipides

- (homocystéine: formes graves de MTEV chez enfant et

adulte jeune, avec tableau neurologique)

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Bilan de thrombophilie Prévalence

population

générale

thrombose

veineuse

odd -

ratio (*)

déficit antithrombine 1/4000 2 % 10

déficit protéine C 1/300 4 % 6

déficit protéine S ? 4 % 5

résistance protéine C

activée (mutation V leiden)

5 % 20 % 4

mutation 20210

prothrombine

2 % 6 % 2

* : estimation

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- mesure fonctionnelle (activité) en 1er lieu

- en cas de déficit, contrôle sur 2e prélèvement

complément par mesure antigénique

- si diagnostic confirmé, courrier médical

proposition enquête familiale

Antithrombine (III)

Protéines C et S

Bilan de thrombophilie

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Mesure de l’antithrombine (III)

– Mesure d’activité en 1er lieu

– Seuil = 80%

– Déficits acquis:

• HNF / HBPM curatif (dosage 5 à 10j ap arrêt)

• Grossesse

• Pilule OP (dosage au 3e cycle ap arrêt)

• Insuff hépatique

• Sd néphrotique

• L-asparginase

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Mesure de la protéine C

– Mesure d’activité en 1er (chronométrique ou

chromogénique)

– Seuil = 70%

– Déficits acquis:

• Insuffisance hépatique, foie de choc ; courte demi-

vie de la protéine C (6 heures)

• Hypovitaminose K, ttt AVK

• Thrombose étendue, CIVD (purpura fulminans)

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Mesure de la protéine S

NB: Circulation sanguine sous 2 formes

= libre: active et liée à C4BP (état inflammatoire)

– Dosage délicat, activité cofacteur de la PC activée)

– Seuil = 65% (mais seuil non clairement défini …)

– Déficits acquis:

• Etat inflammatoire, grossesse

• Contraception orale

• Insuffisance hépatique

• Hypovitaminose K, AVK

• Autoanticorps anti-protéine S (infectieux)

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Cas clinique: anti-protéine S

• Infection virale (varicelle de l’enfant) ou

bactérienne, maladie de système

• Complications vasculaires: thromboses veineuses

et artérielle, purpura, nécrose cutanée

• Dosage de protéine S < 10%

Recherche d’anticorps anti-protéine S

• Traitement: anticoagulant, PFC, échanges

plasmatiques, corticottt, gammaglobulines

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- mutation ou polymorphisme ?

(fréquence > 1 % dans la population générale)

- consentement éclairé et signé par le patient

indispensable (loi bioéthique n°94-653 du 29-07-1994)

- exploration remboursée (révision NABM juillet 2013)

mais justifier sur l’ordonnance

Biologie moléculaire :

- « mutation » V Leiden

- « mutation » 20210 prothrombine

Bilan de thrombophilie

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Phénotype : état de résistance à la protéine C activée

Prévalence = 3 à 8 % sujets sains (8,9 % en Lorraine)

20 % sujets avec thrombose veineuse

Risque thrombotique modéré : OR entre 4 et 5

Biologie moléculaire :

- « mutation » V Leiden

Bilan de thrombophilie

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Retentissement plasmatique de la mutation V Leiden,

mais nécessité de compléter par la biologie

moléculaire (profil hétéroZ et homoZ)

Pas d’intérêt depuis le remboursement du V Leiden

(sauf pour confirmer mutation V Leiden sur un

second prélèvement)

Révision NABM en cours

RPCa (résistance à la protéine C activée)

Bilan de thrombophilie

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Bilan de thrombophilie

Associée à une élévation du facteur II

Prévalence = 2 % sujets sains

6 % sujets avec thrombose veineuse

Risque thrombotique faible : OR entre 2 et 3

Mais souvent associée à une localisation inhabituelle (TV

cérébrale, TV digestive: porte, mésentérique)

Biologie moléculaire :

- « mutation » 20210 gène prothrombine

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Dysfibrinogène / Hypodysfibrinogène Mesure d’activité << mesure antigénique

Bilan de thrombophilie

Dysfib Dusart

normal

Retentissement:

RAS dans 50% cas

Saignements dans 25% cas

Thromboses dans 25% cas

Dépistage:

Allongement du TQ (modéré)

Allongement du temps de thrombine

Dosage fibrinogène (activité von Clauss)

+/- abaissé

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Dysfibrinogène = mutation Paris V Dusart (cha, Arg554Cys)

AIC à 16 ans

Tt AVK

Sous AVK (prévention

primaire) depuis l’âge

de 17 ans

TVP

récidivantes

TVP à 30 ans Tt

AVK

TVP/EP

décès

présence de la mutation

absence de la mutation

Sous AVK (prévention

primaire) depuis l’âge

de 17 ans

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Bilan de thrombophilie Cas particuliers

- Récidive TVP/EP sous traitement anticoagulant (avec bilan de thrombophilie négatif) - = vérifier l’hémogramme (mutation Jak2 ?), rechercher une

néoplasie, renouveler la recherche APL

- Thrombose insolite (abdominale, cérébrale) : bilan de thrombophilie + mutation Jak2, discuter HPN

- Thrombose artérielle sans fdr athéromateux (SCA avec coronaires saines): discuter bilan de thrombophilie surtout si échec antiplaquettaires, TV/EP dans famille

- Tableaux obstétricaux: en priorité, hémogramme, recherche d’ACC de type lupique avec anticorps anti-cardiolipine et anti-beta2GP1, homocystéinémie

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– Âge

– Chirurgie, traumatisme, immobilisation

– Grossesse

– Obésité

– Varices

– Cancer

– Hémopathie : thrombocytémie essentielle, m Vaquez, HPN

– Lupus, maladies inflammatoires digestives, m. Behcet

– Sd néphrotique

– AIC, SCA, insuffisance respiratoire

– Médicaments : pilule OP, THS per os, thalidomide, L-aspa

– (tabagisme)

– ...

Thrombophilie biologique Facteurs associés au risque thrombotique

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Question 3: Recherche d’anticorps dits

antiphospholipides

00

1 - Doit être proposée en cas d’allongement du TCA de base

2 - La recherche doit toujours comprendre une recherche en tests de

coagulation (lupus anticoagulant) et des tests ELISA (anti-

cardiolipine et anti-beta2GP1)

3 - Il faut associer les isotypes IgG et IgM pour les tests ELISA

4 - Le titre en anticorps (tests ELISA) n’intervient pas dans les choix

thérapeutique

5 - Les anticorps détectés en tests de coagulation sont plus

thrombogènes que les anticorps anti-cardiolipine

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Question 3: Recherche d’anticorps dits

antiphospholipides

1 - Doit être proposée en cas d’allongement du TCA de base

2 - La recherche doit toujours comprendre une recherche en tests de

coagulation (lupus anticoagulant) et des tests ELISA (anti-

cardiolipine et anti-beta2GP1)

3 - Il faut associer les isotypes IgG et IgM pour les tests ELISA

4 - Le titre en anticorps (tests ELISA) n’intervient pas dans les choix

thérapeutique

5 - Les anticorps détectés en tests de coagulation sont plus

thrombogènes que les anticorps anti-cardiolipine

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Critères cliniques

Thromboses

Un ou + épisodes de thrombose artérielle, veineuse, ou des petits vaisseaux

Grossesses compliquées

(a) 1 ou plusieurs morts fœtales > 10 semaines de gestation OU

(b) 1 ou + < 34 semaines de gestation causés par: (i) éclampsie ou sévère pré-éclampsie, ou (ii) insuffisance placentaire OU

(c) > 3 avortements spontanés consécutifs < 10 semaines de gestation

Critères biologiques

1. Lupus anticoagulant

selon recommandations ISTH

2. Ac. anticardiolipine IgG ou M

présent à un titre intermédiaire ou élevé (> 40 U GPL ou MPL, ou > 99e percentile)

ELISA standardisée

3. Ac. antibeta2GPI IgG ou M

présent (> 99e percentile)

ELISA standardisée

présent à au moins 2 reprises à 12 semaines d’intervalle

Critères de Sidney 2006

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Histoire thrombotique et/ou obstéricale

Famille hétérogène d’anticorps

(nombreuses protéines PL-dépendantes)

Associer : - tests de coagulation

= ACC de type lupique, phospholipides-dépendant

- technique Elisa

= anticorps anti-cardiolipine et anti- bêta2GP1

Si recherche positive :

confirmation indispensable 12 semaines plus tard

Anticorps dits antiphospholipides

Bilan de thrombophilie

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Claudine, 45 ans

SCA (+ ATCD de TVP)

TCA de routine = 37s / 35s

1er test: TCA (bien choisir le réactif)

Recherche d’ACC de type lupique

TCA (PTT-LA) = 61s / 38s

mélange (M+T) = 65s / 38s indice de Rosner = 30

Recherche d ’ACC de type lupique

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Epreuve du mélange malade + témoin :

Indice de Rosner: positif si ≥ 15

[TCA(M+T)-TCA(T)] / TCA(M) x100

malade témoin

malade + témoin

Plasma

témoin

Plasma

malade

TCA normal si

taux des facteurs

≥ 50%

Recherche d ’ACC de type lupique

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VVR: vipère activant directement le facteur X (insensible au taus de facteur VIII ≠ TCA)

- dRVVT screen

- Si temps allongé, dRVVT confirm (en excès de phospholipides) qui doit montrer un raccourcissement du temps de coagulation

= démonstration de la phospholipides-dépendance de l’ACC

2nd test: dRVVT (venin de vipère Rüssel)

Recherche d ’ACC de type lupique

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Hospitalisation pour état septique

Bilan systématique à l’arrivée:

TP: 95 %

TCA: 66/33 sec (ratio: 2)

Fibrinogène: 5,5 g/L

TCA (M+T): 60/33 sec ; indice de Rosner: 41

TCK: 45/30 sec (ratio: 1.5)

Interférence possible sur le dosage des facteurs du TCA

Recherche d ’ACC de type lupique

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Exploration de l’allongement du TCK

Facteur VIII: 30%

Facteur IX: 25%

Facteur XI: 35%

Interférence possible sur le dosage des facteurs du TCA

Recherche d ’ACC de type lupique

Dg = probable interférence de l’ACC de type lupique

Complément d’exploration en diluant le plasma du patient

40% 80% 130%

35% 50% 85%

35% 45% 50% (dilution plasma 1/20 1/80)

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Marie-Thérèse, 1964

début de la maladie en 1981 en quelques semaines, Sd néphrotique, IDM, accident

thromboembolique veineux (= Dg maladie lupique)

Par la suite, – récidives thrombotiques veineuses

– lors de sa grossesse en 1992 (sous héparine),

néphropathie, pré-éclampsie, CIVD puis embolie

pulmonaire en post-partum

– accidents ischémiques cérébraux en 1995 et 2002

– IDM en 2002 (sous AVK)

Biologie : - thrombopénie (100 G/L)

- anticoagulant-circulant PL-dépendant

- anticorps anticardiolipine, anti-b2GPI

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temps (min)

thro

mb

ine

(n

M)

THROMBINOGRAMME:

Effet paradoxal des

anticoagulants circulants

phospholipides-dépendants

PRP sain et APL (+effet de la PCa)

CHU Nancy

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- Distinguer l’hyperhomocystéinémie majeure (> 100 micromol/ml) avec homocystinurie et l’hyperhomocystéinémie modérée

- BHN (non remboursé)

- Très souvent, bonne réponse à Spéciafoldine (sinon vérifier vit B12)

Mais pas de démonstration d’un effet bénéfique sur le taux de récidive thrombotique (suivi à 3 ans)

(den Heijer Blood 2007, 109: 139)

Hyperhomocystéinémie

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Question 4: Quand réaliser le bilan de

thrombophilie ?

00

1 - A la phase aiguë, avant de débuter le traitement par héparine

2 - A la phase aiguë, avant de débuter le relai par AVK

3 - Sous AVK, avant de discuter d’un éventuel arrêt du traitement

4 - Après arrêt des AVK (au moins 1 mois)

5 - Résultats non affectés par la prise d’un AOD

(anticoagulant oral direct): Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis®

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Question 4: Quand réaliser le bilan de

thrombophilie ?

1 - A la phase aiguë, avant de débuter le traitement par héparine

2 - A la phase aiguë, avant de débuter le relai par AVK

3 - Sous AVK, avant de discuter d’un éventuel arrêt du traitement

4 - Après arrêt des AVK (au moins 1 mois)

5 - Résultats non affectés par la prise d’un AOD

(anticoagulant oral direct): Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis®

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Recherche de thrombophilie : Quand ?

Recommandations,

après le 1er épisode, en dehors de tout traitement

anticoagulant (héparine,AVK, AOD)

NB : délai de 3 semaines après arrêt AVK

A la phase aiguë (avant de débuter le ttt)

- baisse fréquente de la protéine S (syndrome

inflammatoire, traitement hormonal)

- baisse possible de la protéine C (tableau d’EP)

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Recherche de thrombophilie : Quand ?

Exploration minimale à la phase aiguë

- NF plaquettes

- TQ

- TCA (recherche d’ACC de type lupique si TCA long)

- Antithrombine surtout si thrombose inhabituelle, résistance

sous héparine

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• Laura, 15 ans (41 kg)

• TVP ilio-fémorale bilatérale + VCI

+ EP bilatérale sévère

• Pas de facteur déclenchant, pas de facteur

favorisant (pas de pilule OP)

• Famille: ATCD TVP/EP, AVC chez le père

Cas clinique de la semaine

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• NF plaquettes: RAS

• TP, TCA normaux, fibrinogène = 6.2 g/L

• Bilan de thrombophilie prescrit: AT/PC/PS,

mutations V+II, ACC lupique/ACL/ab2GP1

1er résultat: AT = 49%

• Mise sous Lovenox 4000 UI x2 puis 5000 UI x2

• Contrôle anti-Xa (au pic) = 0.23 UI/mL

Cas clinique de la semaine

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Cas clinique de la semaine

• Contrôle AT: 43% (TP = 95%)

• Décision d’une administration de concentré

en antithrombine (Aclotine®): 1500 unités

• Contrôle AT 1h après Aclotine: 102%

• Contrôle anti-Xa (au pic) = 0,76 UI/mL

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Bilan de thrombophilie

et traitement anticoagulant

• Heparine

– Baisse AT

– Recherche ACC délicate (TCA corrigé)

• AVK

– Baisse protéines C et S

– Recherche d’ACC délicate (TCA corrigé, dRVVT

• AOD

– Interférence sur certaines mesures d’AT, protéines C

et S, recherche d’ACC impossible

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Question 6: A qui proposer une

enquête familiale ?

00

1 - En cas de déficit en antithrombine

2 - En cas de mutation V Leiden

3 - En cas d’ACC de type lupique

4 - Chez les apparentés du 1er degré, de moins de 60 ans

5 - Chez uniquement les femmes de moins de 40 ans

6 - Chez les enfants dès l’âge de 4-5 ans

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Question 6: A qui proposer une

enquête familiale ?

1 - En cas de déficit en antithrombine

2 - En cas de mutation V Leiden

3 - En cas d’ACC de type lupique

4 - Chez les apparentés du 1er degré, de moins de 60 ans

5 - Chez uniquement les femmes de moins de 40 ans

6 - Chez les enfants dès l’âge de 4-5 ans

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Recommandations Thrombophilie 2009

• Recommandation: étude familiale

Le risque thrombotique, souvent considéré comme particulièrement élevé d’un déficit en AT, incite à la recherche de ce déficit chez les apparentés asymptomatiques (grade B)

« le même raisonnement peut être appliqué pour:

déficits en protéines C et S, FVL et FII20210 homozygotes,

doubles hétérozygotes (grade C) »

« il est proposé de rechercher en 1ère intention le facteur de

thrombophilie mis en évidence chez le cas index; si négatif, stop ; si thrombophilie identifié, complément d’exploration »

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Recommandations Thrombophilie 2009

• Recommandation: grossesse

Il est recommandé de proposer une étude familiale chez

les femmes asymptomatiques en âge de procréer en cas de

déficit en AT, PC et PS, homozygotie FVL et FII20210 ou

double hétérozygotie (grade B)

« l’étude familiale est plus discutable en cas de FVL et

FII20210 hétérozygote chez le cas index »

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Recommandations Thrombophilie 2009

• Recommandation: contraception

En cas d’antécédents familiaux de MTEV chez un parent du 1er degré, la recherche de thrombophilie, identifié au préalable chez le cas index, sera envisagée avant la prescription d’une contraception orale oestroprogestative, selon les modalités suivantes:

- en cas de déficit en AT, PC, PS: recommandé

- FVL et FII20210: recommandé pour homozygotes ou doubles hétérozygotes, discutable pour simple hétérozygotes

« si recherche négative, prescription OP à moduler par le caractère informatif de la famille …»

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Contraception orale œstro-

progestative et mutation V Leiden

CO négative FVLeiden négative

RR 1; 0,8 / 10 000 / an

CO positive FVLeiden négative

RR 4; 3,0 / 10 000 / an

CO négative FVLeiden positive

RR 7; 5,7 / 10 000 / an

CO positive FVLeiden positive

RR 35; 28,5 / 10 000 / an (~0,3 %)

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Christiansen JAMA 2005, 293: 2352