Elalamy DiabèTe Et Aap Sfa 2009

ANTIPLAQUETTAIRES ET DIABETEANTIPLAQUETTAIRES ET DIABETE

INTERETS ET LIMITESINTERETS ET LIMITES

I. ELALAMYI. ELALAMY

UNITE HEMOSTASE-THROMBOSEUNITE HEMOSTASE-THROMBOSE

HOPITAL TENONHOPITAL TENON

PARISPARIS

1947 _ 2010 1947 _ 2010

DIABETE MALADIE VASCULAIRE

3 à 5% de la population «occidentale»

170 M => 350 M en 2030

athérosclérose accélérée

micro et macro-angiopathie +++

co-morbidité avec d’autres facteurs de risque

vasculaires

risque d’AVC, d’IDM, décès cardio-vasculaire x 2 à 4

maladie coronarienne : principale cause de

mortalité

Moreno & Fuster, J Am Coll Cardiol 2004

DIABETE ET THROMBOSE

athérothrombose : 1ère cause de mortalité

fréquence de l’ischémie silencieuse +++

atteinte plus sévère : pluri-tronculaire (DID)

sténoses multiples

réserve fonctionnelle

coronaire

fragilité des plaques +++

atteinte pariétale +++ : vascoconstriction et

hyperglycémie

hyperplasie néointimale

Moreno & Fuster, J Am Coll Cardiol 2004

DIABETE ET HYPERAGREGABILITE

adhésivité (récepteurs, willebrand, CD62…)

réponse aux agonistes (ADP, AA, collagène,

thrombine…)

génération de TxA2

turn-over, hyperploïdie des mégacaryocytes

sécrétion granulaire (PDGF, TG, PECAM-1…)

interactions cellulaires (endothélium,

leucocytes…)

Sobel & Schneider, Cur Opin Pharmacol 2005

dysfonction endothéliale : profil

«vasoconstricteur»

défaut de réponse au NO ( NO circulant)

activité procoagulante plaquettaire

(prothrombinase)

libération accrue de microparticules

complexes TAT, F1+2, FPA

facteur tissulaire, VIIa, VIII…

hypofibrinolyse : PAI, tPA

DIABETE ET HYPERCOAGULABILITE

Cola et al, Vascular Health and Risk Management 2009

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

PM

P/m

l

Controls Diabetics Diabetics withatherosclerosis

Platelet microparticles and markers of platelet activation in diabetic patientsPlatelet microparticles and markers of platelet activation in diabetic patients

sCD40L (ng/ml)

43(31-65)

885(139-1282)

643(106-1172)

p<0,001

p<0,046

n=18 n=21n=18

Tan KT and Lip GYH. Diabet Med 2005

Polynucléaire Polynucléaire neutrophileneutrophile

Polynucléaire Polynucléaire neutrophileneutrophile MonocyteMonocyteMonocyteMonocyte

CD62CD62

PSGL-1RANTES

Plaquette Plaquette activéeactivée

Plaquette Plaquette activéeactivée

EndotheliumEndotheliumEndotheliumEndothelium

CD62CD62

PSGL-1PAF

ActivationActivation ActivationActivation

COMPLEXES LEUCO-PLAQUETTAIRES

COMPLEXES LP ET DIABETE

*p < 0.01

*

0

10

20

30

40

50

Controls Patients Type 1 Type 2

PPA

PMA

*

**

*

*

Perc

en

tag

e %

Elalamy et al, Thromb Res 2009

CLP ET LESIONS VASCULAIRES

* p<0,05

** p<0,01

0

10

20

30

40

50

60

Without

lesions

With

lesions

PPA

PMA

**

*

n=27 n=38Perc

en

tag

e %

CLP=MARQUEURS D’ANGIOPATHIE?

n

PPA

PMA

0

27

18±7(9-33)

38±13(15-68)

1

18

21±11(5-42)

46±18(16-72)

2

11

28±17(10-66)

54±21(25-77)

≥3

9

34±9(13-69)

63±11(39-87)

Number of vascular damaged territories

p<0,05

CLP ET DIABETE

Circulating PLA = increased cellular reactivityCirculating PLA = increased cellular reactivity

mitogenic factors (PDGF, VEGF), vasoconstrictors (TxAmitogenic factors (PDGF, VEGF), vasoconstrictors (TxA22))

capillary microembolisationscapillary microembolisations

thromboses thromboses PPA≥18% PPA≥18% OR=6 (95%IC:1.6;23) vascular lesions OR=6 (95%IC:1.6;23) vascular lesions PMA≥38%PMA≥38% OR=19 (95%IC:2.3;154) retinopathyOR=19 (95%IC:2.3;154) retinopathy

Markers of inflammatory and prothrombotic phenomenon? Markers of inflammatory and prothrombotic phenomenon?

Potentiel interest in patients risk stratification?Potentiel interest in patients risk stratification?

Potential interest in therapeutic survey?Potential interest in therapeutic survey?

DIABETE type 2, OBESITE ET ACTIVATION PLAQUETTAIRE

Schneider et al, Diabetes Care 2009

Mais pas de corrélation BMI et augmentation de FPA et/ou F1+2

Angiolillo, Diabetes Care 2009

Options for antiplatelet treatmentOptions for antiplatelet treatment

• Single antiplatelet agent– Aspirin 75 mg – 325 mg/o.d.– Clopidogrel

• 75 mg o.d.• 300 mg or 600 mg bolus

• Dual antiplatelet treatment– Aspirin (75 mg – 325 mg) + clopidogrel (75 mg) o.d. (CURE)– AAP +Anti-GPIIb-IIIa : mortalité CV de 70%

ATC, BMJ 2002 & ADA , Diabetes Care 2004

• SYNTHESE PERSISTANTE DE TxA2

- coopération plaquettes-cellules endothéliales : (Karim et al., 1996)

- coopération plaquettes-cellules monocytaires :

(Cippollone et al., 1997)

• ACTIVATION PLAQUETTAIRE INDEPENDANTE DU TXA2

- shear-stress, thrombine…

- coopération plaquettes-érythrocytes(Santos et al., 1997)

LIMITES DE L’ACTION DE L’ASPIRINE

Cellule endothélialeou monocyte

Plaquette

PGH2

Cox-1

Aspirine faible dose

XAA

AA PGH2Cox-1COX-2

X

Inflammation

PGH2

TxA2

TxA2

CAPRIE: primary efficacy end-point. Subgroup-analysis

CAPRIE: primary efficacy end-point. Subgroup-analysis

-60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60Aspirin better Clopidogrel better

Relative Risk Reduction (%)

Stroke (p/ys=12033)

AMI (p/ys 11630)

PAD (p/ys 11592)

All patients (p/ys=35155)

p=0,26

p=0,66

p=0,0028

p=0,043

CAPRIE Lancet 1996;348:1329–1339.

19185 patients with atherosclerotic vascular disease (recent stroke, AMI, or symptomatic PAD)

Clopidogrel vs aspirin

Efficacy of Clopidogrel versus aspirin in high risk patients in the CAPRIE Study

Efficacy of Clopidogrel versus aspirin in high risk patients in the CAPRIE Study

0 50 100 150 200 250

196total CAPRIEpopulation

16

50

41

48

77

previous CABG

history>1 ischemicevent

multiple vascularbeds

diabetes

hypercholesterolemia

number of treated patients to prevent 1 ischemic episode/yearHirsh et al Arch Intern Med, 0ct 2004;164:2106-2110

BI-THERAPIE CHEZ PATIENTS NSTEMI (n=12562)

OU AVEC ANGIOPLASTIE (n=2658)

Hirsh et al, Arch Intern Med 2004

Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE)

BI-THERAPIE ET PREVENTION ISCHEMIQUEClopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA)

Wang et al, Eur Heart J 2007 & Bhatt et al, JACC 2007

BI-THERAPIE ET RISQUE HEMORRAGIQUECHARISMA

Wang et al, Eur Heart J 2007

<44%44% - 52%52% - 62%>62%

months

Event-free survival from cardiovascular events according to platelet response in patients with

diabetes type 2

173 patients with CADChronic dual antiplatelet treatment

Agniolio et al J Am Coll Cardiol 2007

Wiviott et al, Circulation 2008

(n=3 146)

(n=10 462)

Wiviott et al, Circulation 2008

PRASUGREL versus CLOPIDOGREL

cytokines

CD40L

Inflammatory reaction

MMP

TF

COX-1TxA2

Thrombin

ASA-insensitiveplatelet activation

ASA-sensitive TxA2 synthesis

ASA-insensitiveTxA2 synthesis Platelets

AGEs

ROS

Hyperglycemia

Hyperinsulinemia Insulin Resistance

Dyslipidemia

Hypertension

DIA

BE

TE

S

Platelet reactivity Leukocyte adhesion TF expression TF expressing microparticles ROS production

Endothelial dysfunctions Adhesive molecules Chemokines COX-2 TxA2

PgI2

NO PAI-1

Circulating cells dysfunctions

Atheroscleroticplaque

Plaque instability

COX-2

Evangelista V. Thromb Haemost. 2005

ACTIVATION PLAQUETTAIRE: Clé de voûte de l’athérothrombose

•Sécrétion

•Agrégation

•Inflammation

ActivationAtteinte

Vasculaire

IDM, Stroke ou Décès

Contrôle effectif de la réactivité cellulaire et de l’hypercoagulabilité

Belch et al, BMJ 2008

Diabetes Type 1 and 2, age ≥ 40, Ankle Brachial Pressure ≤0.99

100 mg/d


Composite end point : death from coronary heart disease or stroke, non-fatal myocardial infarction or stroke, or amputation above the ankle for critical limb ischaemia

18.2% vs 18.3% HR 0.98 (95% CI 0.76 to 1.26). p=0.86

p=0.36


proportion of patients who died from any cause, compared with proportion expected based on age and sex specific population rates for Scotland, 2002

PLavix Use for Treatment Of Diabetes (PLUTO-Diabetes) trial

AGRP

AA

AGRP

ADP 5

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PRU

PFA-100

CADP

PAC-1

IMF

PAR-1

IMF

Asp 2312 676 15219 21329 101.7 426Asp+cl

op2519 667 14421 21828 101.4 445

Asp 2312 678 14622 21529 101.5 445Asp+cl

op2616 3510

*8223* 25137* 81.8* 455

Serebruany et al Am Heart J 2008

* p<0.001

Diabétiques :- Existence de RPR malgré association d’AAP- Expression des récepteurs à la thrombine non modifiée

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