M.Binczak, E.Tournay, V.Billard, A.Rey, C.Jayr.

Effet de l’analgésie péridurale, sur la survie après chirurgie abdominale majeure pour cancer.

Présentation de l’article

Introduction

Rationnel Biologique:

– Réponse inflammatoire à la douleur, à la chirurgie et dispersion des cellules tumorales.

– Effets stimulateurs des anésthésiques locaux sur les cellules Natural Killer.

– Effets pro-angiogénique et immunosuppresseurs des opioides.

Shahar Bar-Yosef,, 2001, Attenuation of the Tumor-promoting Effect of Surgery by Spinal Blockade in Rats

Ben-Ilayu , 1999, Int J. Cancer, Evidence that stress promote tumor by suppressing NK activity.

Guptar K., 2002, Cancer res, Morphine stimulate angiogenis by activating pro angiogenic and survival-promoting factor and promote breast cancer.

Beilin B, 1996 Effects of Anesthesia based on large versus small dose on NK citotoxicity

Quelques études vont dans ce sens:

Méthodes :

Données :

Provenant d’une étude randomisée en double aveugle monocentrique de l’IGR, à Villejuif, de 1993 qui comparait les complications post-opératoires de deux techniques d’analgésie péri-opératoire: bupivacaine épidurale + morphine vs morphine SC.

Protocole de l’étude de 1993:Anésthésie:– Prémédication: Lorazepam 2,5 mg– Induction par etomidate + fentanyl– Entretient par isoflurane, et N2O/O2– Myorelaxation par Vecuronium

Groupe analgésie péridurale: en épidurale:T7-T11 bupi 0,125% 10ml/h + 0,25mg/h de morphine

Groupe morphine sous cutanée: Cathéter de morphine SC mimant un cathéter péridurale délivrant 2,5mg/h de morphine des la fin de la chirurgie et du fentanyl pendant le temps opératoire.

Collecte des données et critères de jugements:

De façon rétrospective en 2009 :

• Date et cause des décès• Dernière visite à l’hopital• Récidive du cancer (local ou métastatique)

Critères de jugement: • Survie sans récidive.• Mortalité toute cause confondue.

Résultats :

Caractéristiques:• Des 153 patients de l’étude initiale, 21 sont exclus car il

s’agissait de tumeurs bénignes.

Analyse :

• 69 patients dans le groupe épidurale 63 patients dans le groupe morphine sous cutanée.

• Aucune différence significative sur le plan oncologique entre les cancers (tumeur, TNM, resection)

• Perdus de vue: 2 à deux ans, et 7 à 5ans.• 105 récurrences de cancer, 92% en sont décédés.– De ces récurrences : 80% des décès, et 86% des récidives

dans les 5ans

Effets de l’analgésie :

Aucune différence statistiquement significative– Sur la survie sans récidive (fig2) : HR= 1,40[0,93;2,11] p=0,10 NS– Sur la mortalité toute causes confondues (fig1): HR=1,32[0;89;2,32] p=0,16 – En analyse uni ou multivarié

Quelques résultats intéressants:

• Analyse à 5 ans:– La survie sans récidive était de 45% [IC= 32-55%]

dans le groupe analgésie épidurale contre 24% [ IC= 15-36%] NS

– La médiane de survie était de 3 ans dans le groupe analgésie péridurale contre 1,8 ans dans le groupe morphine sous cutanée.

• Prise en compte de l’effet du temps semble influencer les résultats de la chirurgie.

Conclusion :

Pas de bénéfice sur la mortalité toute cause confondue et sur la survie sans récidive.

Mais …Une tendance à la supériorité.

Discussion autour de l’article

Force et Faiblesse :

Forces méthodologiques de l’article :

• Extrait d’une étude qui randomisait des patients sur le type d’analgésie périopératoire.

• Peu de perdues de vue: 7 sur les 132 patients suivis.

Faiblesse méthodologique de l’article :

• Le manque de puissance :179 patients auraient été nécessaire pour une puissance de 80% et un risque alpha de 5%, 240 pour une de 90%

• Le caractère monocentrique de l’étude • Biais éventuel:– Pas de stratification de la randomisation sur le stade tumorale, qui fait que dans le

groupe épidurale 75% des gens sont opérés pour la tumeur primitive contre 52% dans le groupe morphine SC. (révélé par l’analyse multivarié).

• La durée du suivi: – Bien que prise en compte semble être délètère sur 20 ans

sachant que l’étude semble montrer des variations de la SSR en fonction du temps.

Validité externe :

AUTRES ETUDES: RESULTATS ET LIMITES:

Schlagenhauff, 2001 Mélanome N=4129, survie globale, AL>AG, Survie globale.

Exadaktylos, Anesthesiology, 2006 N=179 AG+APV>AG, sur absence de récidive à 3 ans

Biki Anesthesiology, 2008 N= 225 AG+APD > AG + PCA, réaugmentation PSA à 10 ans

Tsui, 2009, Canadian J Aanesth. N= 99 NS, sur réaugmentation PSA à 4,5 ans, sur base pro.

Wuetrich, Anesthesiology, 2010 N= 261 AG+APD > AG + PCA, réaugmentation PSA 5, 10 y

Ismail BJA 2010,K col curiethérapie N=266 RA vs AG, NS

Forjet AA, 2011 N=1111, APD vs AG récidive bio à 36 mois, NS

Lin BJA 2011, cancer ovaire N=143 APD > AG mortalité à 3ans

Lai AA, 2012, hepatocarcinome RF N=176 APD>AG / récidive NS sur mortalité à 3ans

Tabary & col, NEJM 2020 ?

A prendre en compte, en 2013:

• L’évolution des techniques anésthésiques et chirugicales en 20 ans:

– Isolflurane et Fentanyl délaissé, retour de la Ketamine, AIVOC– Modification des techniques chirugicales : coelioscopie, prise en

compte du potentiel de dissémination

• Restriction des indications opératoires par rapport à 1993:

– Progrès et modification dans les chimiothérapies– Modification du conditionement préopératoire

Inada T,, 2004, Effect of Propofol and Isoflurane Anesthesia on the Immune response to Surgery Melamed R, AA 2003, Suppresion of natural killer cell activity and promotion of tumor metastasis by

Ketamine but not by propofol

ALR et cancer :Qu’en pense-t-on au MAPAR en 2013?

• Certitudes expérimentales en faveur de l’analgésie péridurale dans la chirurgie carcinologique.

• Etudes de faibles niveaux de preuves:– Rétrospective le plus souvent.– Manque de puissance

• Spécificité de la chirugie colique qui semble, elle au contraire n’être pas du tout influencé par l’APD

- exception de la cohorte de Cummings, Anesthesiology, 2012

Leur conclusion :

• Les études manquent de puissance, et sont trop biaisés pour apporter un argument solide en faveur de l’ALR dans la chirurgie carcinologique, pour la prévention des récidives.

• Les études cliniques semblent aller en faveur des études expérimentales, nécessité de confirmation sur des études prospectives, de fortes puissances.

• Possibilité intéressante et prometteuse !