ECO-EPIDEMIOLOGIE DE DEUX MALADIES A PREVENTION VACCINALE. Dynamique, persistance et diffusion de la...

ECO-EPIDEMIOLOGIE DE DEUX MALADIES A

PREVENTION VACCINALE.

Dynamique, persistance et diffusion de la coqueluche

et de la rougeole - impact de la vaccination

UR 024 Epidémiologie et Prévention

IRD, Montpellier

G.E.M.I, UMR 2724 IRD/CNRS,

IRD, Montpellier

Hélène Broutin

IntroductionIntroduction

Histoire des maladies infectieuses chez l’Homme

Une idée de contrôle : la Vaccination


Échelle de la population : Santé publique

Vacciner la proportion de population nécessaire pour ne pas dépasser le seuil de susceptibles qui induit une

épidémie

Principe

Mettre un individu en contact avec tout ou partie d’un pathogène sous une forme atténuée ou tuée pour induire une immunité qui reste en

mémoire.

L’individu devient résistant au pathogène


Une idée de contrôle : la Vaccination

- Éradication de la varioleMais limites de la

vaccination =

PERSISTANCE

Vaccination de masse

MaladieProportion de la population à vacciner pour l’éradication de la maladie

Rougeole 90-95%

Coqueluche 90-95%

Varicelle 85-90%

Oreillons 85-90%

Rubéole 82-87%

Poliomyélite

82-87%

Diphtérie 82-87%

Scarlatine 82-87%

Variole 70-80%

coqueluche et rougeole

Anderson & May, 1991

- Faible nombre de foyers de cas de poliomyélite persistants dans le monde

= SUCCES de la vaccination

LA ROUGEOLE

VACCINATION :

- souche vivante atténuée

- une dose

- PI : années 1960

- PED : années 1980

La coqueluche et la rougeole : des maladies à prévention vaccinale…. persistantes


Source: http://www.who.int/en/

Incidence de la rougeole pour 100000 personnes, 2002

- paramyxovirus

- 10 à 12 j d’incubation

- 5j contagieux

- fièvre éruptive


La coqueluche et la rougeole : des maladies à prévention vaccinale…. persistantesLA COQUELUCHE

- Bordetella pertussis

- 7 à 10 j d’incubation

- toux persistante (toux des 100 jours, toux féroce…)

VACCINATION :

- « à germes entiers » et « acellulaires »

- plusieurs doses (puis rappels)

- PI : années 1940 et 1950

- PED : années 1980- forte baisse de l’incidence et de la mortalité

- reste endémique avec pics épidémiques récurrents

- ré émergence dans certains pays


L’arrivée de l’Écologie… pour une écologie de la santé

Persistance et ré-émergence malgré la vaccination

Comprendre la dynamique spatio-temporelle des maladies et leur évolution sous pression vaccinale

ÉCOLOGIE DE LA SANTE

Écologistes s’intéressent à la dynamique des maladies infectieuses

Théories issues de l’Écologie appliquées aux maladies infectieuses



Métapopulation

=POPULATION de POPULATIONS

INTERCONNECTEES ENTRE ELLES PAR DES MIGRATIONS



concept villes /villages

IMPACT DE LA VACCINATION

?Métapopulation

Écologie

TAILLE DE POPULATION

PERSISTANCE

DIFFUSION

FLUX DE POPULATION

Épidémiologie

Critical Community Size (CCS)



Dynamique de populations(Analyse des séries temporelles)

Périodicités Synchronisme

Risque d’extinction de l’espèce

Maintien de l’espèce



Dynamique de populationsEPIDEMIOLOGIE

Meilleur contrôle

Persistance de la maladie

OBJECTIFS

Partie I

ECHELLE LOCALE

APPROCHE METAPOPULATIONNELLE

Partie II

ECHELLE GLOBALE

APPROCHE COMPARATIVE

- Persistance

- Diffusion

- Dynamique

- Impact de la vaccination

- Périodicité

- Synchronisme


DISCUSSION GENERALE

- Dynamique spatio-temporelle des maladies

infectieuses

- Stratégies vaccinales

PARTIE I PARTIE I

ECHELLE LOCALEECHELLE LOCALE

APPROCHE METAPOPULATIONNELLEAPPROCHE METAPOPULATIONNELLE

Persistance et diffusion de la

coqueluche et de la rougeole dans une

région rurale du Sénégal ; impact de

la vaccination

Échelle localeÉchelle locale

ContexteContexte

- DIFFUSION : concept villes / villages [Anderson R.M. & May R.M, 1991; Grenfell B.T. & Bolker B.M., 1998]

- PERSISTANCE : Critical Community Size (CCS) =taille de population minimale en dessous de laquelle une maladie ne peut persister sans apport extérieur.[Bartlett M.S., 1957; Black F.L., 1966; Anderson R.M. & May R.M., 1991; Grenfell B.T. & Harwood J., 1997]

Différents travaux - à différentes échelles spatiales et

temporelles- basés sur modèles et données

- coqueluche et rougeole


ContexteContexte

- basé sur l’analyse de données- à échelle locale, au Sénégal

- approche métapopulationnelle

MAIS tous les paramètres utilisés correspondent à des conditions démographiques et

environnementales dans les PI

Qu’en est-il pour les PED ?

- Persistance

- Diffusion



OBJECTIFSOBJECTIFS

Paramètres épidémiologiques

Perte d’immunité, R0 et âge moyen à l’infection

Persistance

Influence de la taille des populations, CCS

Diffusion

Test de concept villes/villages

Dynamique

Périodicité à l’échelle de la zone entière

IMPACT DE LA VACCINATION

Broutin et al., Vaccine, 2004


La Zone d’étude & les donnéesLa Zone d’étude & les donnéesNIAKHAR

30 000 habitants

30 localités

220 km2

Données épidémiologiques et

démographiques depuis 1983

Vaccination a débuté fin 1986


La Zone d’étude & les donnéesLa Zone d’étude & les données

Coqueluche

Rougeole

données hebdomadaires

pour chaque localité

1983-2000



Perte d’immunité, R0 et âge moyen à l’infectionPersistance

Influence de la taille des populations, CCSDiffusion


Dynamique



Méthodes - PersistanceMéthodes - PersistanceNIAKHAR : une métapopulation

Métapopulation =

population de populations « inter-connectées »

Métapopulation =

30 localités (taille de population : 50 à 3 000

habitants)


Méthodes - PersistanceMéthodes - Persistance

Duré

e m

oyenne d

es

fade-o

uts

(s

em

ain

e)

Extrait de Rohani et al (2000)

Taille des populations (Χ 105)

Maladie ne se maintient pas

La maladie persiste

CCS avant vaccination

CCS après

vaccination

>

CCS - ap

CCS - av

AnnéeAnnée

Année


Résultats - PersistanceRésultats - Persistance

Avant vaccination

Après vaccination

Du

rée m

oye

nn

e d

es

ext

inct

ion

s (e

n s

em

ain

es)

Taille de population

Coqueluche

- Persistance augmente avec

la taille des populations

- Effet de la vaccination

- CCS pas atteinte

Rougeole

Taille de population

Du

rée m

oye

nn

e d

es

ext

inct

ion

s (

en

sem

ain

es) Avant vaccination

Après vaccination

Broutin et al., Biology letters, 2004






Dynamique



Méthodes - DiffusionMéthodes - Diffusion

Série « Urbaine » = somme de Toukar et Diohine

Série « Rurale » = somme des 28 villages

19 : Toukar

21 : DiohineVilles / villages

« Villes » = les deux plus grandes localités en terme de taille de

population

marché, centre de soins, gare routière



Y-a-t-il une hiérarchisation des épidémies en fonction de la taille de

population (chronologie) ?

1) Pour chaque localité : Calcul de la corrélation entre la série « rurale » et la série de la localité

étudiée (proportion de cas par rapport au total)

2) Corrélations croisées entre les 2 séries « urbaine » et « rurale »

- Avant et après vaccination

- Coqueluche et rougeole


Résultats - DiffusionRésultats - Diffusion1) Pour chaque localité : Calcul de la corrélation entre la série de la localité étudiée (proportion de cas par rapport au total) et la série « rurale »

Corrélations positives significatives

Taille de population (racine carrée)

Corrélation avec série rurale

Toukar

Diohine

AVANT VACCINATION

10 20 30 40 50-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

AVANTPas de corrélation

significative

10 20 30 40 50

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

Taille de population (racine carrée)C

orr

éla

tion

ave

c s

éri

e r

ura

le

Toukar

Diohine

APRES VACCINATION

APRES :

corrélation négative significative pour

Toukar

Corrélations négatives significatives

Corrélations positives significatives

Rural et Urbain

Décalage (semaines)

Corr

éla

tion

s

Décalage (semaines)

Rural et UrbainC

orr

éla

tion

s


Résultats - DiffusionRésultats - Diffusion

AVANT VACCINATION

Pas de décalage

APRES VACCINATION décalage de 12

semaines

2) Corrélations croisées entre les 2 séries « urbaine » et « rurale »

12


Résultats - DiffusionRésultats - Diffusion

Toukar = source?

10 20 30 40 50

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

Taille de population (racine carrée)

Co

rré

lati

on

av

ec

sé

rie

ru

rale

Toukar

DiohineDaru

Broutin et al., Proc. Roy. Soc. Lond. B, 2004

Toukar = centre diffusionnel

Résultats similaires

pour la rougeole






Dynamique Périodicité à l’échelle de la zone entière

Coqueluche : 3,5 ans

Rougeole : 2,5 ans

Broutin et al., Microbes and Infection, soumis


DiscussionDiscussion

- Influence de la taille de population sur la persistance

- Vaccination a réduit la persistance de la coqueluche et de la rougeole

- Coqueluche et rougeole ne persistent dans la zone que par des apports extérieurs à la zone- Ces cas arrivent majoritairement par Toukar qui joue le rôle de centre diffusionnelRésultats similaires à ceux obtenus pour la coqueluche et la rougeole en Angleterre et Pays de Galles

(dynamique, persistance, diffusion)Rohani et al. (2000), Grenfell et al. (1997), Grenfell & Bolker (1998)


DiscussionDiscussionNous sommes... :

- à une très fine échelle spatiale

- dans des conditions environnementales et démographiques différentes (taille de population, taux de naissance, densité de population, couverture vaccinale…)

Ex: Comparaisons entre Pays Nord/Sud

IMPORTANCE DE L’APPROCHE COMPARATIVE

Nécessité de multiplier les analyses dans différents environnements et à différentes échelles

spatiales pour tenter d’extraire des généralités et accéder à une vision plus globale des maladies

PARTIE II PARTIE II

ECHELLE GLOBALEECHELLE GLOBALE

APPROCHE COMPARATIVEAPPROCHE COMPARATIVE

Les épidémies de coqueluche sont-

elles synchronisées dans le monde ?

Quel est l’impact de la vaccination

sur la dynamique de la coqueluche ?

Échelle globale – approche Échelle globale – approche comparativecomparative

ContexteContexte

Dynamique de population

Epidémiologie

Approche comparative comparer entre pays pour déterminer des

généralités

Analyse de séries temporelles

Périodicités, synchronisme

Contrôle des maladies infectieuses

Impact des interventions (vaccination)


ContexteContexte

- Postulat : cycle à 3-4 ans

- Démontré pour USA, Portugal et UK

COQUELUCHE

Impact de la vaccination

USA : pas d’effet sur périodicitéHethcote (1998)

Portugal : Cycle à 3,5-4 ans avant vaccination (1952-1966)

Pas de cycle après vaccination (1967-1996)

Gomes et al. (1999) Royaume-Uni : Augmentation de la périodicité après vaccination

Synchronisation des épidémies entre les villes après vaccination

Rohani et al. (1999, 2000)


ObjectifsObjectifs

Quel est l’impact de la vaccination sur la

dynamique

de la coqueluche ?

Comparaison des séries temporelles

de cas de coqueluche entre pays

Existe-t-il une périodicité « globale » de la

coqueluche ?

Les épidémies de coqueluche sont-elles

synchronisées

dans le monde ?


Les donnéesLes donnéesPays Période

totalePré-

vaccination

Post-vaccinatio

n

Danemark

1901-1997 61 ans 36 ans

USA 1922-2000 24 ans 55 ans

Canada 1924-1995 20 ans 52 ans

Royaume-Uni

1940-2000 (1967-1991)

18 ans -----

43 ans(24 ans)

France 1945-1985 15 ans 26 ans

Portugal 1952-1999 15 ans 33ans

Suisse 1943-1973 ----- 31 ans

Japon 1947-1998 ----- 51 ans

Italie 1976-1996 ----- 21 ans

Brésil 1980-2001 ----- 22 ans

Israël 1974-2000 ----- 27 ans

Algérie 1980-2000 ----- 20 ans

1 Centers for disease Control (bulletin MMRW 51: 73-76, 2002)

2 Direction Générale de la Santé de la Population et de la Santé Publique

3 Organisation Mondiale de la Santé

4 Institut de Santé Publique d’ALgérie, Relevé Épidémiologique Mensuel XII, 2001


Périodicités - MéthodesPériodicités - Méthodes

Décomposition du signal

Résultats

=

En somme d’ondelettes

de tailles différentes

Fréquences détectées en fonction du

temps

Analyse en ondelettesAnalyse

spectrale

Auto-corrélation

Spectre d’ondelettes


Synchronisme - MéthodesSynchronisme - Méthodes

Analyses de cohérence et analyses de décalages de phases

Analyses de cohérence

Temps

Péri

od

e

0,5-1 an 0,5-1 an

Analyses de décalages de Phases

Temps

Péri

od

e Spectre d’ondelettes

Temps

Spectre d’ondelettes

Temps

Temps

Ph

as

eP

has

e

3-4 ans 3-4 ansCorrélation

entre les deux séries


Périodicités - RésultatsPériodicités - Résultats

SuisseAngleterre/Pays de

Galles USA

France

Canada

Danemark

Portugal



Danemark

Portugal

Canada

Angleterre/Paysde GallesSuisse

Pas de modification de cycle

Disparition du cycle

Apparition d’un cycle

Allongement du cycle

Diminution du cycle

USA

France


Temps (années)

Péri

od

e (

an

nées)

NIAKHAR

Pas de généralités pour décrire l’impact de la vaccination sur la

périodicité de la coqueluche


Cycle à 3-4 ans pour tous les paysPériodicité

Impact de la vaccination


Synchronisme - RésultatsSynchronisme - Résultats

ANGLETERRE – PAYS de GALLES / FRANCE

Angleterre/Pays de Galles

France

FRANCE / PORTUGAL

France Portugal

ANGLETERRE – PAYS de GALLES / SUISSE

Angleterre/Pays de

GallesSuis

se

CANADA / USA

USACanada


Synchronisme - RésultatsSynchronisme - Résultats

CAN/USA

UK/SUIS

Pas de généralités pour décrire l’impact de la

vaccination sur le synchronisme

Pas de synchronism

e global

FR/PORT

UK/FR

« synchronisation

»

« désynchronisatio

n »

Pas de modification



Périodicités à 3-4 ans observées dans tous les pays

transitoire, avant et/ou après vaccination

Pas de synchronisme global

Pas de généralités pour décrire l’impact de la vaccination

Existe-t-il une périodicité « globale » de la coqueluche ?

Les épidémies de coqueluche sont-elles synchronisées dans le

monde ?

Quel est l’impact de la vaccination sur la dynamique de

la coqueluche ?

Broutin et al., Em. inf. dis., soumis


CYCLE ?

- Taux de susceptibles- Forçage

extérieurpas de synchronisme global, continental…

couvertures vaccinales, taux natalité, densités de populations

- Diffusion génotypes ?


CYCLE

- Couvertures vaccinales très diverses (ex: France, Canada vs Italie, Japon)

- conditions socio-économiques et démographiques

(Niakhar vs Europe, USA vs Algérie)

PARTIE IIIPARTIE III

DISCUSSION GENERALEDISCUSSION GENERALE

CONCLUSIONCONCLUSION

Dynamique spatio-temporelle des

maladies infectieuses et stratégies

vaccinales

Global

Discussion généraleDiscussion générale

Local

- Persistance

- Diffusion

Pays

- Persistance

- Diffusion

- Périodicité

- Périodicité

- Périodicité

Dynamique spatio-temporelle

Partie I

Rohani et al., 1999 & 2000

Partie II

Cycle 3-4 ans

Pas de synchronisme globalPas de généralités pour

décrire l’impact de la vaccination

SIMILITUDES

Coqueluche

Echanges entre pays, connexions

Persistance de la coqueluche malgré les vaccinations

Monde = « métapopulation géante »

Compréhension globale = Approche comparative

Adaptation des Stratégies vaccinales pour un meilleur contrôle sur le long terme de la

maladie

Recherche des généralités (persistance, diffusion, périodicités…)

Complexité des interactions, dynamiques

Eradication ? Ou contrôle ???



Mortalité

Nb de cas90%

T= 0

Temps (années)

T=50 T=70

Lune de Miel

Compétition

Ré-émergence

90%

e.g. France, Canada, USA

Proposition : couverture moindre mais mieux ciblée dans le temps et dans l’espace

Mortalité

Nb de cas 70%

T= 0

Temps (années)

?

Coqueluche

- Périodicité- Diffusion

CONCLUSIONCONCLUSION

En complément : modélisationImpact des interventions, tester les stratégies

vaccinales

Vaccination = moyen de contrôle privilégié des maladies infectieuses

Nécessité d’adapter les stratégies vaccinales dans le temps

APPORT des études de dynamiques spatio-temporelles

pour mieux comprendre le comportement des maladies et leur évolution sous pression vaccinale

Génétique

APPORT de l’approche comparative pour tenter d’extraire des généralités

PerspectivesPerspectives

Variabilité génétique de B. pertussis à Niakhar

- cycle à 3-4 ans- période d’extinction globale

- diffusion principalement de Toukar vers les autres localités

Thèse – Dynamique spatio-temporelle

?

Génétique Structuration

Génétique?

- Spatiales ? (par village)

- Temporelles ? (épidémiques/endém

iques)

- « Vaccinale »

« Phylodynamique » - Modèle source-

puits ?- Variabilité inter-

épidémique versus

variabilité épidémique

? - Variabilité et

distance à la source ?- Clusters épidémiques

?

Couplage Dynamique / Génétique

Merci à mes co-directeurs F. Simondon et J.F. Guégan

Merci aux membres du Jury de thèseC.H. Wirsing von König, B. Larouze, D. McKey et S.

Morand

Merci à toutes les personnes engagées dans les suivis démographique et épidémiologique à

Niakhar

Merci à N.B. Mantilla-Beniers, B.T. Grenfell, P. Rohani (partie I)

et B. Cazelles (Partie II) pour les précieuses et enrichissantes

collaborations

Merci à Aventis Pasteur, au CNRS et la Fondation des Treilles

pour les financements de thèse. Merci à l’IRD et l’ACI « Microbiologie fondamentale »

Merci tous ceux qui m’ont entourée et soutenue pendant cette thèse à l’UR 024 et au GEMI, aux

amis et à la famille

ECO-EPIDEMIOLOGIE DE DEUX MALADIES A

PREVENTION VACCINALE.

Dynamique, persistance et diffusion de la coqueluche

et de la rougeole - impact de la vaccination

UR 024 Epidémiologie et Prévention

IRD, Montpellier

G.E.M.I, UMR 2726 IRD/CNRS,

IRD, Montpellier



AUTO - CORRELATION

101 2 3 4 5 6 7 8 90Temps

Nom

bre

de

cas

101 2 3 4 5 6 7 8 90Temps

Nom

bre

de

cas

CROSS - CORRELATION

Recherche de périodicité au sein

d’une série temporelle

?

Recherche de décalage entre deux séries

temporelles

?



Calcul du coefficient de corrélation r

Décalage101 2 3 4 5 6 7 8 90

Corr

éla

tio

n r0

1

-1

Représentation graphique

b c d e r =Décalage

1 2 3 40

CYCLE = 4 unités de temps

aa = 1

AUTO - CORRELATION

1 2 3 4 5 6 7 8 90



a

Calcul du coefficient de corrélation r

r =Décalage

1 2 3 40

Décalage101 2 3 4 5 6 7 8 90

Corr

éla

tio

n r0

1

Représentation graphique

b c e

Décalage = 3 unités de temps

dr = max

1 2 3 4 5 6 7 8 90

CORRELATION CROISEE

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