ECMO pour défaillance primaire du greffon grade 3 après transplantation pulmonaire : résultats à moyen et long termes

Auteurs : Jocelyn Bellier1

Pierre Lhommet1

Pierre Bonnette1

Philippe Puyo1

Morgan Le Guen2

Antoine Roux3

Edouard Sage1

Alain Chapelier1

Groupe de Transplantation Foch

1 : Service de Chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, Hôpital Foch, Suresnes

2 : Service d’anesthésie-réanimation, Hôpital Foch, Suresnes

3 : Service de pneumologie, Hôpital Foch, Suresnes

Auteur : Jocleyn Bellier

Service de Chirurgie thoracique et transplantation pulmonaire, Pr Chapelier

Hôpital Foch

40 rue Worth, 92150 Suresnes

Tél : 01 46 25 29 52

Fax : 01 46 25 20 18

Mail : j.bellier@hopital-foch.org

1

Objectif : Evaluer l’impact sur la survie et la fonction pulmonaire de la mise en place d’une

ECMO pour Défaillance Primaire du Greffon après transplantation pulmonaire.

Méthode : Il s’agit d’une étude rétrospective mononcentrique incluant les patients

transplantés au sein de l’hôpital Foch de janvier 2007 à décembre 2013.

Résultats : 207 patients ont été transplantés durant cette période. Les patients étaient

majoritairement des hommes (54,4 %). L’âge médian était de 39 ans et la principale

pathologie était la mucoviscidose (52,9 %). Une ECMO pour DPG ont été nécessaire dans 24

cas (11,7 %). La mortalité à 3 mois dans le groupe ECMO était de 50%. A long terme, la

survie ne semblait pas influencée par une DPG nécessitant une ECMO. Le VEMS et la CV

étaient statistiquement diminués chez ces patients, notamment ceux souffrant de fibrose.

Conclusion : L’ECMO VA semble être un outil adapté à la prise en charge de DPG sévère

après transplantation pulmonaire. La DPG sévère nécessitant une ECMO présente une

mortalité initiale augmentée mais, à long terme, la survie est comparable aux autres patietns.

Ni la fonction pulmonaire ni le rejet chronique ne semblaient liés à la nécessité d’une ECMO

pour DPG réfractaire.

Mots clés : ischémie/reperfusion, Assistance circulatoire temporaire, Assistance respiratoire (ECMO), Transplantation pulmonaire

2

Objective: To evaluate the impact on survival and lung function of ECMO for the Primary

Graft Dysfunction after lung transplantation.

Method: This is a retrospective and monocentric study including patients transplanted in the

Foch Hospital from January 2007 to December 2013.

Results: 207 patients were transplanted during this period. Patients were predominantly men

(54.4 %). The median age was 39 years and the main pathology was cystic fibrosis (52.9 %).

ECMO for PGD have been mandatory in 24 cases (11.7 %). Mortality at 3 months in the

ECMO group was 50 %. However long-term survival is not influenced by a PGD with

ECMO. FEV and CV were statistically reduced for patients with PGD requiring ECMO,

especially those suffering from fibrosis.

Conclusion: VA ECMO seems to be a suitable tool for management of PGD after lung

transplantation. Patients with severe PGD requiring ECMO have an increased initial

mortality, however, long-term survival is comparable to other patients. Lung function or

chronic rejection do not appear related to refractory PGD requiring ECMO.

Key words: Ischemia/reperfusion injury, temporary circulatory assist devices, respiratory

support (ECMO), Lung transplantation

3

INTRODUCTION

En transplantation pulmonaire(TP), la Défaillance Primaire du Greffon (DPG) est la

complication post opératoire la plus fréquente. La DPG a été classé en 3 grades par

l’International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT)(1) selon des critères

gazométriques, radiologiques et la présence d’une assistance extra corporelle post opératoire.

Sa forme la plus grave, dite de grade 3, peut atteindre une incidence de 25% et une mortalité

de 50% (2). Dans ces formes sévères, l’Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO)

représente un outil thérapeutique efficace et innovant comme en attestent des études récentes

(3–5). Bien que les résultats à court terme soient encourageants, les conséquences sur la

survie et la fonction pulmonaire à long terme des DPG grade 3 sévères sous assistance extra

corporelle sont encore assez peu connues.

Ce travail a pour objectif d’étudier la survie et la fonction pulmonaire chez les patients dont

la DPG a nécessité la mise en place d’une ECMO.

PATIENTS & METHODES

Méthodologie de l’étude

Toutes les TP réalisées à l’Hôpital Foch de Suresnes de janvier 2007 à décembre 2013 Ont été

répertoriées. Les données ont été rétrospectivement colligées à partir des dossiers médicaux

tenus à jour de façon prospective et le recueil des données a été mis à jour jusqu’en mars

2015. Ont été exclus les patients transplantés cœur-poumons, les patients transplantés en

« Super-Urgence » (6), les patients dont les greffons ont bénéficié d’une réhabilitation ex-vivo

(7) et les patients retransplantés. Ont été inclus tous les patients ayant bénéficié d’une

4

Transplantation MonoPulmonaire (TMP) ou Transplantation BiPulmonaire (TBP) et les

patients ayant bénéficié d’une TBP combinée à une transplantation rénale ou hépatique.

Les pathologies pulmonaires ont été définies comme suit :

- Groupe M : patients atteints de mucoviscidose ou dilatation de bronches

- Groupe E : patients présentant un emphysème post tabagique ou déficitaire en a1

anti-trypsine

- Groupe F : patients présentant une fibrose et des pathologies rares telles que la

lymphangioléiomyomatose, la maladie des cils immobiles, et l’atteinte pulmonaire

des réactions « hôte contre greffe » après allogreffe de moelle osseuse.

Les patients ont été répartis en 3 groupes selon le grade de DPG et la présence d’une ECMO

post opératoire:

- Groupe 1 : patient présentant une DPG grade 0 à 2

- Groupe 2 : patient présentant une DPG grade 3 sans ECMO

- Groupe 3 : patient présentant une DPG grade 3 avec ECMO

Technique chirurgicale

Les transplantations bipulmonaires étaient réalisées comme décrit par Bisson et Bonnette (8) :

une implantation séquentielle par thoracotomie antérolatérale. La mise en place d’une

assistance extra-corporelle n’était pas systématique mais était discuté au cas par cas en pré

opératoire ou mise en place en per opératoire en cas de nécessité hémodynamique et/ou

ventilatoire.

5

ECMO

L’assistance VA fémorale a été placée par voie chirurgicale et le bon positionnement de la

canule veineuse a été vérifié par échographie transoesophagienne et radiographiques . Le

circuit d’ECMO comportait une pompe centrifuge (Rotaflow®, Maquet, Wayne, NJ), des

canules pré-héparinées (HLS®, Maquet, Wayne, NJ), un oxygénateur (PLS®, Maquet,

Wayne, NJ) et un circuit pré-hépariné (Maquet, Wayne, NJ).

Données

Les paramètres pré opératoires incluaient: l’âge, le sexe, le poids, la taille, l’indice de masse

corporel (IMC), le temps d’attente sur liste (en jours) et le groupe de pathologies amenant à

l’insuffisance respiratoire.

Les paramètres per opératoires comportaient : le type de TP, les durées d’ischémie, le nombre

de culots globulaires transfusés en per opératoire.

Enfin les données post opératoires comprenaient : la survenue d’une DPG et son grade, la

durée de séjour en réanimation et d’hospitalisation, la durée de ventilation, la mesure du

Volume Expiratoire Maximum Seconde (VEMS) en pourcentage du VEMS théorique à 6

mois, 1 an, et 2 ans (VEMS6, VEMS 12 et VEMS 24), la mesure de la Capacité Vitale (CV)

en pourcentage de la CV théorique à 6 mois, 1 an et 2 ans (CV6, CV12 et CV24), la survenue

d’une dysfonction chronique (Chronic Lung Allograft Dysfunction, CLAD) et la survie.

Statistiques

Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS version 17 (SPSSTM Inc.,

Chicago, IL, Etats-Unis). Les variables continues sont décrites sous la forme de moyenne ±

écart type ou de leur médiane [minimum ; maximum]. Les variables qualitatives le sont par la

6

fréquence de chaque classe. En cas d’effectifs inférieurs à 5, un regroupement de classe a été

réalisé. Chaque variable a été analysée séparément. La normalité de distribution de chaque

variable continue a été évaluée par le test de Shapiro-Wilk. La comparaison entre les variables

continues a été réalisée par le test T de Student ou par l’analyse de la variance selon le

nombre de groupes. En l’absence de normalité de la distribution, les tests de Mann-Whitney et

de Kruskal-Wallis ont été utilisés. Le lien entre deux variables qualitatives a été étudié par le

test de Chi 2. La survie est exprimée par la moyenne en mois avec son intervalle de confiance

à 95% et a été analysée selon la méthode Kaplan-Meier avec une comparaison des courbes de

survie par le test du Log-rank. Une analyse uni- puis multivariée selon Cox a été effectuée

après vérification de l’hypothèse des risques proportionnels. Si cette hypothèse n’était pas

réalisée, un découpage temporel était réalisé. Pour les analyses multivariées, un seuil de

significativité inférieure à 20% était requis. La significativité des tests était retenue pour un

p<5%.

RESULTATS

Descriptif de la cohorte

Au total, la cohorte inclut 206 patients. La majorité des patients était des hommes (n=112,

54,4 %), l’âge moyen médian était de 39 ans [17 ; 65]. La moitié des patients présentait une

mucoviscidose ou une dilatation de bronches (n=109, 52,9 %). La médiane de durée d’attente

sur liste était de 39,5 jours [1 ; 442]. Le tableau 1 résume les caractéristiques globales de la

cohorte de patients.

Il s’agissait d’une TBP chez 182 patients (85,4 %) et d’une TMP chez 24 patients (11,7 %), bi

pulmonaire. La TBP était combinée à une transplantation rénale chez 4 patients et combinée à

une transplantation hépatique chez 2 patients. La transfusion de concentrés globulaires

7

moyenne était de 5,4 unités (±4,1). La durée moyenne d’ischémie était de 245 min (±71,2)

pour le 1er greffon et de 352 min (±79,3) pour le 2ème greffon.

L’assistance post opératoire faisait suite à une assistance per opératoire dans 19 cas et a été

instaurée en post opératoire dans 5 cas. Une DPG de grade 3 survenait dans 47 cas dont 24

(51,1 %) ont nécessité la mise en place ou le maintien d’une ECMO (tableau 2).

L’ECMO post opératoire pour DPG était veino-artérielle chez 23 patients (95,8%) et veino-

veineuse dans 1 cas (4,2%), celle-ci faisait suite à une assistance centrale per opératoire.

Parmi ces patients, 12 (50%) appartenaient au groupe F, 9 (37,5%) au groupe M et 3 (12,5%)

au groupe E. La présence d’une ECMO pour DPG était significativement plus fréquente dans

le groupe Fibrose (p=0,001). La transplantation était monopulmonaire dans 7 cas et

bipulmonaire dans 17 cas.

Durée de ventilation invasive

Sur l’ensemble de la cohorte, 87 patients (42,2 %) ont pu être extubés au bloc opératoire. Pour

les 119 patients (57,8 %) restant, la médiane de durée de ventilation invasive était de 7 jours

[0,5 ; 270]. Dans le groupe de pathologie M, la durée médiane de ventilation invasive était de

6 jours [0,5 ; 270]. Elle était de 7 jours [0,5 ; 39] dans le groupe E et de 25 jours [1 ; 144]

dans le groupe F. Le groupe F avait une durée de ventilation invasive significativement plus

longue que les 2 autres groupes de pathologie (p=0,005 et p=0,023). Ces derniers avaient des

durées de ventilation comparable (p=0,579).

Dans le groupe 1, la durée médiane de ventilation invasive était de 3 jours [0,5 ; 270]. Elle

était de 19 jours [5 ; 69] dans le groupe 2 et de 23 jours [1 ; 144] dans le groupe 3. La durée

de ventilation invasive significativement plus courte dans le groupe 1 que dans les 2 autres

8

groupes de DPG (p=0,0001). Les durées de ventilation invasive étaient comparables dans les

groupes 2 et 3 (p=0,623).

Durée du séjour en réanimation

La durée médiane du séjour en réanimation de la population globale était de 7 jours [2 ; 132].

Elle était de 6 jours [2 .72] dans le groupe M, de 7 jours [2 ; 33] dans le groupe E et de 17

jours dans le groupe F. La durée de séjour en réanimation était significativement plus long

dans le groupe F que les 2 autres groupes (p<0,0001 et p=0,001). Les durées de séjour en

réanimation des groupes M et E étaient comparables (p=0,476). La durée médiane de séjour

en réanimation était respectivement de 6 jours [2 ; 43] dans le groupe 1, de 16 jours [6 ; 72]

dans le groupe 2 et de 31 jours [5 ; 132] dans le groupe 3. La durée de séjour en réanimation

était significativement plus longue selon la gravité croissante du groupe de DPG (p<0,0001).

Durée d’hospitalisation

La durée médiane d’hospitalisation de la population globale était de 22 jours [2 ; 377]. La

durée médiane d’hospitalisation était de 18 jours [2 ; 125] dans le groupe M. Elle était de 23

jours dans le groupe E et 38 jours [9 ; 175] dans le groupe F. La durée d’hospitalisation était

significativement plus longue pour le groupe F (p=0,021 et p<0,0001). Les groupes M et E

avaient des durées d’hospitalisation comparables (p=0,099). Dans le groupe 1, la durée

médiane d’hospitalisation était de 20 jours [2 ; 377] contre 25 jours [3 ; 116] dans le groupe 2

et 33 jours [11 ; 130] dans le groupe 3. Seule la durée d’hospitalisation entre les groupes 1 et

3 différait significativement avec une hospitalisation plus longue pour le groupe 3 (p= 0,018).

Morbidité et Survie

Sur l’ensemble de la cohorte, 162 patients (78,3 %), ont présenté au moins une complication

(tableau 3). La morbidité directement imputable à la présence d’une ECMO concernait 14

9

patients sur les 24 (58,3 %) pour lesquels une assistance post opératoire a été utilisée. Les

principales complications dues à la présence d’une ECMO étaient une ischémie du membre

inférieure dans 3 cas avec embolectomie chez 2 patients et une aponévrotomie de décharge

pour syndrome des loges chez un patient, d’une thrombose veineuse dans 4 cas, un choc

hémorragique dans 3 cas, une lymphorhée dans 2 cas, un hématome de la cuisse dans un cas

et un hématome rétro péritonéal avec embolisation dans 1 cas chacun.

La survie globale moyenne était estimée à 71,1 mois (IC à 95 % [65,6 ; 76,7]). Les taux de

survie à 1 an, 3 ans et 5 ans étaient respectivement de 77 %, 72 % et 71 %.

La survie était statistiquement différente selon les groupes de pathologie. La survie moyenne

était de 83,3 mois (IC à 95% [77,4 ; 89,2]) pour le groupe M. Elle était de 67,8 mois (IC à

95% [56,3 ; 79,3]) pour le groupe E et de 42,9 mois (IC à 95% [30,9 ; 55]) pour le groupe F

(p<0,0001) (Figure 1).

La mortalité à 3 mois était respectivement de 11 % dans le groupe 1 de DPG, 9 % dans le

groupe 2 de DPG et de 50 % dans le groupe 3 de DPG. La moyenne de survie était de 75,4

mois (IC à 95 % [69,4 ; 81,3]) dans le groupe 1 de DPG, 65,5 mois (IC à 95 % [48,8 ; 82,2])

dans le groupe 2 et 45,1 mois (IC à 95 % [27,5 ; 62,7]) dans le groupe 3 (p=0,002) (Figure2).

Le tableau 4 compare les survies selon les paramètres prédéfinis. Six paramètres influençaient

la survie globale: l’âge, la pathologie pulmonaire, le type de transplantation, le groupe de

DPG et la survenue d’une CLAD. Les mêmes analyses ont été réalisées en imposant une

survie conditionnelle supérieure à 3 mois. Celles-ci montraient la persistance de l’influence de

paramètres tels que la pathologie pulmonaire sous-jacente, le type de transplantation et la

survenue d’une CLAD. Mais ni la présence d’une assistance ni le groupe de DPG

n’influençaient encore la survie.

10

Un modèle de Cox univarié (Tableau 5) a été réalisé avec les mêmes variables. L’hypothèse

des risques proportionnels étant proche de la significativité (p=0,078) pour la variable

« Groupe de DPG », un groupement temporel a été effectué à 3 mois. Dans les 3 premiers

mois, le groupe 3 de DPG présentait un risque relatif de décès de 3,921 ([1,275 ; 12,059],

p=0,0172) plus élevé que les 2 autres groupe de DPG.

Après le test de plusieurs modèles de Cox multivariés, 2 facteurs pronostiques de la survie ont

été identifiés: le groupe de pathologie F par rapport aux groupes M et E avec un RR de 4,824

(IC à 95 % [1,506 ; 15,458], p= 0,008) et la survenue d’une CLAD avec un RR de 6,284 (IC

95 % [2,485 ; 15,881], p< 0,0001).

Evaluation de la fonction pulmonaire

Volume Expiratoire Maximal Seconde

Les VEMS à 6 mois, 1 an et 2 ans dans la population d’étude étaient de 73,4 % (±22,4), 77,6

% (±21,4) et 78,1 % (±24,3). Une analyse par ANOVA a permis de trouver une différence

significative entre ces valeurs avec une augmentation de la valeur moyenne de VEMS à 1 an

stable lors de la mesure à 2 ans (Figure 3).

Les VEMS à 6 mois, 1 an et 2 ans étaient respectivement, de 76,4% (± 20,6), 80% (±20,4) et

80,3% (±24,3) pour le groupe M, 73,6% (±24,5), 77,5% (±22,5) et 79,2% (±24,4) pour le

groupe E et de 58,4% (±23,4), 65,2% (±21,7) et 65,2% (±21,6) pour le groupe F (Figure 4).

Nous avons pu mettre en évidence une différence significative du VEMS plus faible dans le

groupe F par rapport au groupe M (p=0,002). Les autres comparaisons ne sont pas

significatives (p=1 et p=0,116).

11

Les VEMS moyens à 6 mois, 1 an et 2 ans étaient de 75 ,3% (±22), 79,5% (±21,5) et 80,4%

(±24,1) dans le groupe 1.Ils étaient de 69,1% (±23,2), 72,2% (±20,8) et 71,7% (±26,3) dans le

groupe 2 contre 58,3% (±20,3), 65,3% (±17,9) et 64,1% (±18,5) dans le groupe 3(Figure 5).

Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre ces 3 groupes.

Capacité Vitale

La CV dans la population d’étude à 6 mois, 1 an et 2 ans étaient de 78,6% (±20,1), 84,5%

(±20,5) et 87,9% (±21,8). L’analyse a permis de mettre en évidence une différence

significative entre ces valeurs avec une augmentation de la valeur moyenne de CV de 6 mois

à 2 ans (Figure 6).

Les CV moyennes à 6 mois, 1 an et 2 ans étaient de 79,9% (±18), 85,1% (±18,3) et 88,3%

(±18,8) dans le groupe M. Elles étaient de 82,3% (±21), 89,6% (±21,9) et 95,6% (±23,9) dans

le groupe E et 64,6% (±23,1), 70,8% (±23) et 70,7% (±23,2) dans le groupe F. Une analyse

par ANOVA a permis de trouver une différence significative entre le groupe M et le groupe F

(p=0,008) et entre le groupe E et le groupe F (p=0,002) (Figure 7).

Les CV à 6 mois, 1 an et 2 ans dans le groupe 1 de DPG étaient 80,4% (±20,1), 75,6% (±17,7)

et 63,2% (±17,3) versus 86,2% (±20,8), 81,1% (±16,8) et 70,2% (±17,3) dans le groupe 2 et

89, 8% (±22,1), 84,7% (±17,1) et 72,4% (±19,5) dans le groupe 3. Une analyse par ANOVA a

permis de mettre en évidence des différences significatives entre les groupes 1 et 3 de DGP

(p=0,032) (Figure 8).

Dysfonction pulmonaire chronique

Les données de dysfonction pulmonaire chronique après transplantation (CLAD) étaient

disponibles chez 164 patients (79,6 %). Une CLAD était survenue dans 39 cas (23,8 %) :

31/133 (23,3 %) cas dans le groupe 1 de DPG, 5/20 (25 %) dans le groupe 2 de DPG et 3/11

12

(27, 3%) dans le groupe 3 de DPG. Le tableau 6 regroupe les comparaisons de survenue d’une

CLAD.

DISCUSSION

La DPG est la principale cause de mortalité immédiate après TP (9) et ce malgré les progrès

constants dans la compréhension de ces mécanismes physiopathologiques (10). A l’image du

Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu (11), la prise en charge des DPG est essentiellement

symptomatique et s’appuie sur les principes de la ventilation protectrice. Malgré ceux-ci,

certains patients vont présenter une DPG échappant aux traitements conventionnels pour

lesquels l’utilisation d’une ECMO représente un outil thérapeutique de recours. Ainsi, la place

de l’ECMO dans la DPG pulmonaire est de plus en plus proposée par les équipes de

transplantation (3,4,12–15) preuve de l’intérêt croissant pour cette technique.

Dans notre série, l’ECMO a été utilisée comme traitement de recours chez des patients

présentant une DPG réfractaire. La mortalité après TPest largement influencée par la survenue

d’une DPG et notamment une DPG requérant une ECMO avec un risque relatif de décès de

3,9 (IC 95 % [1,275 ; 12,059]) dans les 3 premiers mois. Cette lourde mortalité à 3 mois (50

%) témoigne de la gravité de la défaillance pulmonaire. Dans leur série, Christie et al. (16)

rapportaient une mortalité de 63,3 % à 1 mois, elle était de 100 % dans celle d’Oto et al.

quand une assistance extra corporelle n’était pas mise en place (4). Les patients avec une DPG

grade 3 avec ECMO survivant à la période critique des 3 premiers mois ont une survie à long

terme similaire aux 2 autres groupes de DPG, confirmant ainsi les résultats de Mason et al.

(13). Ces résultats confortent notre attitude thérapeutique quant à la mise en place d’une

13

ECMO pour DPG réfractaire. La survie à long terme était influencée par deux paramètres déjà

mentionnés dans la littérature: la fibrose pulmonaire comme étiologie d’insuffisance

respiratoire (17) et la survenue d’une CLAD (18).

Le type d’ECMO (VA versus VV) n’est pas consensuel (4,13,15) et nous avons pris le parti

d’une assistance post opératoire par une ECMO VA périphérique car elle présente plusieurs

avantages dans notre pratique. En effet, l’utilisation en VA offre un support à la fois

hémodynamique et respiratoire optimal. L’ECMO est utilisée comme assistance avec un débit

de l’ordre de 50 % du débit théorique du patient permettant ainsi le limiter le risque

d’ischémie chaude des greffons et de syndrome d’Arlequin. Une utilisation de ce type

diminue la reperfusion pulmonaire (19) et les contraintes de la ventilation mécanique

permettant un traitement étiologique du syndrome d’ischémie/reperfusion. Cependant pour

Hartwig et al. (5), l’ECMO VA serait plus pourvoyeuse de complications infectieuses,

notamment fongiques, et d’accidents cérébraux que l’ECMO VV, ce que nous n’avons pas

observé dans notre série.

Dans plusieurs études (5,16,20), la survenue d’une DPG était associée à une baisse de la

fonction respiratoire à court et long termes. Cependant, cette constatation n’était pas

univoque. Ainsi, dans une série de 58 patients, Bermudez et al. (14) n’avaient pas retrouvé de

différence de fonction pulmonaire à long terme entre les patients ayant DPG avec ECMO par

rapport aux patients avec une DPG sans assistance. De même, Dahlberg et al.(21) n’avaient

pas montré de baisse significative du VEMS chez patients ayant eu besoin d’une ECMO post

opératoire pour DPG. Dans notre série, la survenue d’une DPG avec ECMO post opératoire

n’est pas associée à une baisse significative du VEMS à long terme confirmant ainsi ces deux

travaux (14,21). Cependant, on constate une diminution significative de la CV chez les

patients avec une DPG grade 3 avec ECMO. Cette observation peut être expliquée par la

14

proportion plus importante de fibrose (50 %) dans ce groupe où l’utilisation de greffons plus

petits ou réduit chirurgicalement est plus fréquente (22). De plus, le VEMS est

significativement plus bas dans le groupe F par rapport aux autres groupes de pathologie. La

mesure du VEMS se basant sur des critères morphologiques du receveur, cette diminution

pourrait être également en partie expliquée par des biais de mesures pour les mêmes raisons

d’adaptation de taille donneur/receveur.

La CLAD, et sa traduction spirométrique la bronchiolite oblitérante (BOS), est pour beaucoup

favorisée par une DPG (16,23,24) avec un risque relatif de 5 (25) de présenter une BOS de

grade 3 (cf. Appendice). Cependant, les facteurs de dégradation de la fonction à long terme

sont multiples comprenant l’immunité (26), les infections pulmonaires, le rejet aigu ou encore

le reflux gastro-oesophagien (27,28). Dans notre cohorte, 23,8% des patients présentent une

CLAD soit une incidence de 31,9 % à 5 ans. La survenue d’une dysfonction chronique du

greffon ne semblait pas être influencée par l’un des paramètres étudiés, notamment la

survenue d’une DPG ou son intensité.

La nature rétrospective de l’étude ainsi que le faible nombre de patients avec une ECMO pour

DPG induisent des biais de sélection et de suivi des patients. De plus, cette cohorte a

également pour particularité d’avoir une majorité de patients (52,9%) présentant une

mucoviscidose, ce qui est une étiologie de TP plus fréquente que dans d’autres séries (29).

Ces éléments limitent donc son interprétation.

CONCLUSION

15

L’ECMO VA est donc une technique d’assistance adaptée à la prise en charge des DPG

sévères après TP. Malgré une surmortalité observée dans les 3 premiers mois, les patients

transplantés présentant une DPG réfractaire nécessitant une ECMO ont une survie à moyen et

long termes superposable à celles des autres patients. En outre, l’utilisation d’une ECMO

comme support à la DPG n’a que peu de retentissement sur la fonction pulmonaire à moyen

et long terme et elle n‘induit pas d’incidence accrue de survenue d’une CLAD

ANNEXES

Classification de la DPG d’après Christie et al. (1).

Classification de la CLAD selon l’évaluation du VEMS (FEV) d’après Estenne et al. (30).

16

REFERENCES

1. Christie JD, Carby M, Bag R, Corris P, Hertz M, Weill D, et al. Report of the ISHLT Working Group on Primary Lung Graft Dysfunction part II: definition. A consensus statement of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005;24:1454–9.

2. Lee JC, Christie JD. Primary graft dysfunction. Proc Am Thorac Soc. 2009;6:39–46.

3. Glassman LR, Keenan RJ, Fabrizio MC, Sonett JR, Bierman MI, Pham SM, et al. Extracorporeal membrane oxygenation as an adjunct treatment for primary graft failure in adult lung transplant recipients. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110:723–727.

4. Oto T, Rosenfeldt F, Rowland M, Pick A, Rabinov M, Preovolos A, et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation after Lung Transplantation: Evolving Technique Improves Outcomes. Ann Thorac Surg. 2004 ;78:1230–5.

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Paramètres

Médiane [min ; Max] Age (années)

39 [17 ; 65]

Poids (kg)

53 [32 ; 95] IMC (Kg. m²)

19,3 [13,3 ; 36,6]

Temps attente (j)

39,5 [1 ; 442]

N %

Sexe H/F 112 / 94 54,4 / 45,6 Pathologies Groupe M 109 52,9

Groupe E 52 25,2

Groupe F 45 21,8

Tableau 1: Caractéristiques globales de la cohorte.

19

DPG N % Groupe DPG Définition N % 0 27 13,1

1 75 36,4 1 DPG < 3 159 77,2 2 57 27,7

3 47 22,8

2 DPG 3 sans ECMO 23 11,2 3 DPG 3 avec ECMO 24 11,7

Tableau 2: Classement des DPG

Complications

N % Pneumopathie

87 42,2 %

Parésie/ paralysie phrénique

22 10,7 % Hémothorax avec ré intervention

11 5,3 %

Choc septique

15 7,3 % Accident vasculaire cérébral

9 4,4 %

Complications digestives

6 2,9 % Complications ECMO

14/24 58,3 %

Tableau 3: Complications post opératoires

20

Temps (mois)

Surv

ie (%

)

Figure 1: Courbe de survie selon le groupe de pathologie par la méthode de Kaplan-Meier avec test du Log-rank

Figure 2: Courbe de survie selon le groupe de DPG par la méthode de Kaplan-Meier avec test du Log-rank

M E F

M E F

Surv

ie (%

)

Temps (mois)

Gr

21

Paramètres

Survie globale IC à 95 % p

Survie conditionnelle à 3 mois IC à 95 % p

Sexe F 73,2 [65,2 ; 81,3] 0,529 77,8 [70,9 ; 84,7] 0,056

H 69,5 [61,9 ; 77,1]

86,9 [81,1 ; 92,8]

Age <40 ans 77,6 [70,7 ; 84,5] 0,013 85,3 [79,6 ; 90,9] 0,092

>40 ans 63,5 [54,8 ; 72,3]

77 [69,1 ; 84,9]

Pathologies M 83,3 [77,3 ; 89,2] <0,0001 87,3 [82,1 ; 92,4] 0,001

E 67,8 [56,3 ; 79,3]

81,8 [72,2 ; 91,4]

F 42,9 [30,9 ; 55]

60,1 [47,3 ; 72,9] Transplantation Mono P 42,1 [24,6 ; 59,6] <0,0001 67 [48 ; 86] 0,029

Bi P 75,4 [69,9 ; 80,9]

83,6 [78,9 ; 88,3]

Transfusion <5 CG 71,3 [64,3 ; 78,4] 0,848 79,5 [73,2 ; 85,8] 0,268 per opératoire >5 CG 70,8 [61,8 ; 79,8]

85,5 [78,6 ; 92,3]

Ischémie < 245 min 72,3 [64,5 ; 80,1] 0,612 83,1 [76,7 ; 89,5] 0,5 1er côté >245 min 69,9 [61,2 ; 77,8]

80,4 [73,5 ; 87,3]

Ischémie <352min 71,3 [63,1 ; 79,5] 0,163 80,9 [73,9 ; 88,1] 0,321 2ème côté >352 min 79,8 [72,6 ; 86,9]

86,4 [80,4 ; 92,3]

DPG Gr 1 75,4 [69,4 ; 82,2] 0,002 82 [76,8 ; 87,2] 0,119

Gr 2 65,5 [48,8 ; 82,2]

71,7 [55,8 ; 87,6]

Gr 3 45,1 [27,5 ; 62,7]

NC NC

Tableau 4: Comparaisons de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier avec test du Log-rank pour la survie globale et la survie conditionnelle à 3 mois

Paramètres RR IC à 95 % p HRP Sexe féminin 0,845 [0,496 ; 1,439] 0,535 0,127 Age 1,03 [1,01 ; 1,05] 0,003 0,509 Pathologie F 2,281 [1,664 ; 3,125] <0,0001 0,6 Greffe bipulmonaire 0,318 [0,178 ; 0,568]] 0,0001 0,276 Transfusion>5CG 1,053 [0,616 ; 1,801] 0,849 0,128 Groupe DPG 1,447 [1,095 ; 1,912] 0,0093 0,078 Gr 3 versus 1 & 2 2,8 [1,475 ; 5,315] 0,0016 0,001

Dans les 3 premiers mois 3,921 [1,275 ; 12,059] 0,0172 NC Après les 3 premiers mois 1,269 [0,723 ; 2,227] 0,407 NC

CLAD 6,465 [2,608 ; 16,025] <0,0001 0,115

Tableau 5 : Modèles de Cox univariées des paramètres étudiés

22

Figure 3: Evolution des VEMS en fonction du temps

Figure 4: VEMS post opératoires selon le groupe de pathologie pulmonaire

6 mois 1 an 2 ans VEMS 73,4 77,6 78,1

70

72

74

76

78

80

Pour

cent

age

du V

EM

S th

éori

que

VEMS6 VEMS12 VEMS24 Groupe M 76,4 80 80,3

Groupe E 73,6 77,5 79,2

Groupe F 58,4 65,2 65,2

55

60

65

70

75

80

85

Pour

cent

age

du V

EM

S th

éori

que

p<0,0001 p=1

p=0,002

p=1

p=0,116 p=0,002

23

Figure 5: VEMS selon le groupe de DPG

VEMS6 VEMS12 VEMS24 Groupe 1 DPG 75,3 79,5 80,4

Groupe 2 DPG 69,1 72,2 71,7

Groupe 3 DPG 58,3 65,3 64,1

50

55

60

65

70

75

80

85

Pourcentagedu

VEM

Sthéo

rique

6 mois 1 an 2 ans CV 78,6 84,5 87,9

74

78

82

86

90

94

Pour

cent

age

de C

V th

éori

que

p=0,576

p=0,1

p=0,101

p<0,0001

p<0,0001 p<0,0001

Figure 6: Evolution de CV au cours du temps

24

Figure 7: Capacité vitale selon la pathologie pulmonaire

Figure 8: Capacité vitale selon le groupe de DPG

6 mois 1 an 2 ans Groupe M 79,9 85,1 88,3

Groupe E 82,3 89,6 95,6

Groupe F 64,6 70,8 70,7

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100 Po

urce

ntag

e de

la C

V th

éori

que

6 mois 12 mois 24 mois Groupe DPG 1 80,4 86,2 89,8

Groupe DPG 2 75,6 81,1 84,7

Groupe DPG 3 63,2 70,2 72,4

60

65

70

75

80

85

90

95

Pourcentagede

laCVthéo

rique

p=0,696

p=0,002

p=0,008

p=0,432

p=1

p=0,032

25

Paramètres

CLAD p

Non Oui

Sexe H

64 (39%) 25 (15,2%) 0,109

F

61 (37,2%) 14 (8,6%)

Pathologies M

80 (48,8%) 19 (11,6%) 0,182

E

24 (14,6%) 12 (7,3%)

F

21 (12,8%) 8 (4,9%) DPG Gr 1

102 (76,6%) 31 (23,3%9 NC*

Gr 2

15 (75%) 5 (25%) NC*

Gr 3

8 (72,7%) 3 (27,3%) NC*

Tableau 6: Répartition de la survenue d'une CLAD

NC : Non calculable