Développement du système génital masculin

Année 2013-2014Catherine Patrat

• Origine mésoblaste intermédiaire +++• 2 stades successifs:

– stade indifférencié– stade de différenciation (sexe génétique)

• concerne:– gonades– voies génitales– OGE

I - Rappel sur l’évolution du mésoblaste

• Embryon tridermique• Développement actif du mésoblaste de

J19 à J21• Formé de 3 bandes longitudinales de

chaque côté de la chorde dorsale– Mésoblaste para-axial– Mésoblaste intermédiaire– Mésoblaste latéral

SYSTEME URO-GENITAL DEVELOPPE +++ A PARTIR DE L’EVOLUTION DU CORDON NEPHROGENE

Coupe transversale d’embryon J2

Chorde

AorteMésoblaste para-axial

Mésoblaste intermédiaire

SpanchnopleureSpomatopleure

CIE

I- Formation des gonades1-stade indifférencié (1)

• Formation des crêtes génitales à partir de S4-S5– Prolifération de l’épithélium coelomique à face ventrale du

mésonéphros

S. Magre

I- Formation des gonades1-stade indifférencié (1)

• Formation des crêtes génitales à partir de S4-S5– Condensation du mésenchyme sous jacent

Cellulesgerminales

Epithéliumcoelomique

CSP

Canal deWolff

Canal deMüller

CSPCanal de Müller

Canal de Wolff

Epithéliumcoelomique

Cellulesgerminales

Puis pénétration de l’épithelium coelomique ds mésenchyme (cordons sexuels primitifs) unis entre eux au niveau du retegonadique

Coeur

Vésicule vitelline

Cellulesgerminales

Mésonéphros

Crète génitale

Cloaque

Apparition des cellules germinales primordiales (CGP): - origine ectoderme primaire (épiblaste)- Apparition au niveau du MEE à la fin de la gastrulation- Identification par la présence du gène vasa et PAlc- Migration active et multiplication (mitoses) à partir de S5 vers crêtes génitales- Perte de mobilité et conservation de l’activité de division dans les crêtes génitales- si migration absente (pas de gonade) ou anormale (tératome)- cellules totipotentes?

• Ébauche gonadique – contient:

• Épithélium coelomique devenu germinatifet ses cordons sexuels primitifs (pénétration)• Rete gonadique (anastomose des CSP)• Mésenchyme • Cellules germinales (vers S6)

– = crête génitale = deux régions (corticale et médullaire)

• Abouchement du rete gonadique aux tubules mésonéphrotiques de la p. moy. du mésonéphros (environ en regard de D10)

I- Formation des gonades1-stade indifférencié (2)

II- Formation des gonades 2- Différenciation dans le sens mâle

• Génétiquement induite par SRY• description:

– condensation du mésenchyme séparant CSP: formation de l ’albuginéeséparation du testicule en lobules

– dégénérescence de l’épi. Germinatif– CSP: cordons testiculaires (C. de Sertoli et

spgonies)– condensation du mésenchyme: C. de Leydig

• tubes droits - rete testis - cônes efferents

Cl de Müller Cl de

Wolff

Tubulemésonéphrotique

Rete testis

Albuginée

Cordonstest.

Cônes efferents Cl de

MüllerCl de Wolff (déférent)

Albuginée

Cordonstest.

S9 % homme

Tunique vaginale

Albuginée

Lobules 2-3 tubes séminifères

Cloisons conjonctives

Rete testis (corps de Highmore)

Canaux efferents

II- Formation des gonades 3- Histologie du testicule adulte

Coupe longitudinale testicule adulte

épididymetesticule

albuginée

Rete testis Tubes séminifères

Faible grossissement

Tissu conjonctivo-vasculaire

1- Tubules séminifères coupés suivant différents plans. - Des cellules à différents stades de maturation (spermatogenèse)

constituant la lignée germinale.- Les cellules de Sertoli, cellules de soutien de la lignée germinale.- MB

2- Tissu conjonctivo-vasculaire peu abondant, dans lequel on trouve des cellules isolées ou en amas, à fonction endocrine, appelées cellules de Leydig.

A- Tubes séminifèresCellules de la lignée germinaleCellules de Sertoli

• Cellule de Sertoli:– Grande cellule, noyau triangulaire– Grand axe perpendiculaire à paroi– Membranes cellulaires:

• 1 face basale: au contact de MB et spermatogonies• faces latérales:

– cellules de Sertoli (jonctions serrées) compartiment basal/ad luminal; barrière hémo-testiculaire

– Spermatocytes• 1 face supérieure: spermatides

• Cellules de la spermatogénèse:– Spermatogonies– Spermatocytes I et II– Spermatides– spermatozoïdes

Spermatogoniogenèse(phase de multiplication)

Méiose

Spermiogénèse

Spermiation

Spermatides matures

Spermatides immatures

Spermatocyte primaire

Cellule de Sertoli

Membrane basale

● Cellules de Leydig- grande taille, polyédrique- cytoplasme abondant et éosinophile, avec parfois des cristaux allongés intracytoplasmiques (cristaux de Reinke).- REL+++ et mitochondries++- isolée ou en amas - en relation étroite avec les réseaux capillaires sanguins et lymphatiques- responsables de la sécrétion de la testostérone- activité sécrétoire sous le contrôle d’une gonadotrophine hypophysaire, l’hormone lutéinisante (LH)● TC lâche, richement vascularisé

B- Tissu conjonctivo vasculaire

capillaire

Cellule de Leydig

II- Formation des gonades 4- Histologie du rete testis

Tube séminifère

Rete testis

- lieu de convergence des tubes séminifères. - réseau de canalicules bordé par une couche de cellules cubiques

II- Formation des gonades 5- Histologie des canaux efferents

- origine: tubules mésonéphrotiques- ~12 canaux efférents naissent du rete testis- lumière festonnée- bordés par une couche de cellules épithéliales, dont une partie est cylindrique ciliée, et l’autre cubique non ciliée. - une couche fine de muscle lisse

III- Conduits génitaux1- Stade indifférencié (1)

• Canaux de Wolff:– canal mésonéphrotique– extension cranio-caudale jusqu’au SUGP

• Canaux de Müller:– apparition fin de S4- début de S5– épaississement ép. coelomique pénétrant

mésonéphros à son extr. craniale– parallèle au canal de Wolff (en dehors, puis le

croise en dds puis accolement sur la ligne médiane)

II- Conduits génitaux 2- Développement dans le sens masculin

• Devenir du canal de Wolff:– incorporation du canal de Wolff ds paroi du SUGD– partie haute:

• connectée avec rete testis par tubes droits et cônes efferents• aspect pelotonné: épididyme

– partie basse: canal déférent et canal éjaculateur

• Devenir du canal de Müller:dégénérescence sf

– extr. sup: hydatide sessile– extr. basse: reliquat prostatique

• Evolution de p. pelvienne du SUG:– urètres pelvien et pénien, – prostate et gl. bulbo-urtétrales

S9 % homme

testicule

prostate

vessie

Canal de Wolff

II- Conduits génitaux 3- Epididyme

Coupe longitudinale testicule adulte

épididyme testicule

- long canal contourné (5 à 6 m lg et 0,4 mm ép.)- à la face postérieure du testicule - stockage des spermatozoïdes (maturation épididymaire)- description:

- lumière grande et large- épithelium prismatique simple, stéréocils- couche m. lisse + on va vers le déférent

Epididyme à moyen grossissement

II- Conduits génitaux 4- Canal déférent

Canal déférent à faible grossissement

- conduit (30-40cm lg, 3mm diam.) - lumière festonnée bordée par unépithélium pseudostratifié avec

- des cellules à stéréocils- des cellules sécrétrices

+ TC sous jacent-paroi musculaire épaisse formée de trois couches:

- circulaire interne- longitudinale moyenne- circulaire externe

II- Conduits génitaux 5- Prostate

Prostate à faible grossissement

- capsule fibreuse (TC vascularisé+++)- cloisons (septa irreg.)- lobules

TC vascularisé+++ riche en f. m. lisses-glandes tubulo acineuses contournées

- environ 30-50 - Deux types:

- gl. principales: drainage ds longs canaux courbes dans la partie distale de l’urètre de part et d’autre de la crête urétrale- gl. péri-urétrales: se drainent par des canaux courts dans les sinus urétraux, latéralement à la crête urétrale

urètreCanaux éjaculateurs

Gl. principales

Gl. péri uréthrales Crête urétrale

Sinus urétral

• les glandes prostatiques: - acineuses- bordées par un épithélium bi-stratifié. - aspect variable selon le degré de stimulation androgénique des cellules sécrétoires (cubique bas, inactif ou cylindrique haut, actif), doublées par une couche discontinue de cellules basales aplaties le long de la membrane basale. - condensation du produit de sécrétion dans lesglandes en masses amorphes, les corps amylacés.• 20 à 25% du liquide séminal, amines biogènes (spermidine, spermine), acide citrique, cholestérol, phospholipides, protéases affectées à la liquéfaction de l'éjaculat (fibrinolysine, fibrinogénase

Prostate à fort grossissement

http://www.epathologies.com/acad/h_cd/genmasc.pdf

III- DESCENTE DU TESTICULE

IV- Description des OGE1- Stade indifférencié

• Avant le cloisonnement du cloaque, la mb cloacale est entourée de (S3)

• plis cloacaux, + épais en avant (éminence cloacale ou tubercule génital)

• bourrelets labio-scrotaux, dûs à un soulèvement de l ’épiblaste et prolifération du mésenchyme sous-jacent

• Après le cloisonnement du cloaque, ces modifications concernent la mb uro-génital. (S7)– plis cloacaux: plis uro-génitaux en AV et anaux en AR– bourrelets labio-scrotaux

c

c

Tuberculegénital

Membraneuro-génitale

Membraneanale

IV- Description des OGE2- Développement dans le sens masculin

• Augmentation du tubercule génital : – pénis– entraine les plis urétraux qui formeront les

berges de la face caudale de la goutière uro-génitale

• Fusion des plis urétraux: urètre pénien (sauf où extrémité du pénis)

• Épaississement et fusion des bourrelets labio-scrotaux: scrotum

gland

pénis

fente urogénitale

fente urogénitale

raphémédian

hymen

anus

Stadeindifférencié

Male

J28

Membranecloacale Allentoïde

Cloaque

Septumuro-rectal

rectum

Région uro-génitale

Canal ano-rectal

Membraneuro-génitale

J50 % homme

VI- Facteurs génétiques de détermination du sexe

– Variété de mécanismes primaires pour détermination du sexe

– % homme: importance du chromosome Y (sur bras court)

Identification du testis determining factor (TDF)

VI- Facteurs génétiques de détermination du sexe

– SRY: • % souris:

– sry activé et exprimé ds crête génitale 11.5 jours pc, juste avant dvpt des testicules

– Souris femelles 46, XX: délétion de sry– Souris 46,XX + sry: testicules et conduits déférents

présents, pas de tractus féminin; stériles

• exprimé dans cellules somatiques des crêtes génitales masculines

• Entrainerait une cascade d’activation génétique induisant formation du testicule et autres structures génitales masculines

VI- Facteurs génétiques de détermination du sexe

– Autres:• WT1:

– Exprimé dans crêtes urogénitales avant sry, mésonéphros et cellules de Sertoli. – Hommes hétérozygotes pour mutation WT: anomalies du système génital

(hypospadias et cryptorchidie) + malf. des reins et tumeur de Wilms– % souris KO pour WT1: pas d’épaississement des crêtes génitales– Régulateur de la transcription de SRY.

• SOX9: – dans crêtes génitales et cellules de Sertoli –– Rôle dans activation du gène de l’AMH.

• SF1: facteur 1 stéroïdogénique– activation des gènes de la synthèse des stéroïdes (contrôle expression des enzymes

hydroxylases des stéroïdes +++ conversion du cholestérol en testostérone)– Exprimé ds CG avant différenciation sexuelle et est impliqué ds dvpt de gonade

indifférenciée (si pas SF-1: pas de gonades % souris)– Rôle ds dvpt précoce des testicules: SF-1 reste exprimé ds testciule mais plus ds

ovaire > différenciation sexuelle» Intercation spf avec AMH mais nature de cette interaction: peu connue

• AMH: dans cellules de Sertoli – responsable de la régression des canaux de Müller.

• DAX1

Gènes du déterminisme sexuel masculinle sexe génétique (différenciation sexuelle primaire) détermine le sexe

gonadique (ovaires ou testicules), lui-même responsable du sexe corporel(différenciation sexuelle secondaire)

Gonade indifférenciée

XY

SRY

SOX9

AMH

TESTICULE

DAX1

SF1

FGF9

SOX9DHH

SF1

-

Facteurs hormonaux

La différenciation des voies génitales et la différenciation sexuelle secondaire dépendent de facteurs hormonaux chez l’homme (androgènes: testostérone, dihydrotestostérone; hormone anti-müllérienne; insulin-like factor 3 (INSL3) et son récepteur RXFP2 (relaxin/insulin-like family peptide receptor 2): dirige la

descente des testicules dans l’abdomen, testostérone dans le scrotum).Les cellules de Sertoli sécrètent une protéine, desert hedgehog, qui régule la

production des androgènes et de l’AMH

Contrôle du développement de la lignée germinale chez l’homme

Cascade régulatrice complexe: séquence d’activation des gènes qui dirige l’induction initiale et le dvpt, la prolifération, la survie, la migration et la différenciation des CGP.

Embryology.ch

• Macroscopic deletion of the long arm (Tiepolo et Zuffardi, 1976)

AZF• 7 intervals (Vergnaud et al., 1986)• Interval 5 and 6 (Chandley et Cook,

1994)

AZF is multigenic

12

34

5

6

7

Pseudoautosomal

Pseudoautosomal

Centromere

Heterochromatin

Yp

Yq

VII- Gènes impliqués dans la spermatogénèseex.: microdélétions du chromosome Y

AZFd

GènesRégions

AZFaDFFRY

UTYDBY

TB4Y

STSs

Deletionintervalle 5

Deletionintervalle 6

AZFbRBMSMCY

CDYXKRYelF-1A

AZFc

SY75SY76S78183SY84SY85SY86SY87

SY90SY210SY124SY125SY 134SY138RBM

SY145SY152

SY220SY254SY 283DAZ

DAZTTY2

BPY2

PRY

Région pseudo-autosomique

Yp

Yq

Centromère

Hétérochro-matine

Région pseudo-autosomique Vogt et al., 1996)

Trois sous-régions requises pour spermatogenèse

Quel(s) phénotype (s) d’infertilité?

Classiquement:• Délétion d’AZFa:

– Région entière: azoospermie avec SCO à biopsie testiculaire

– Mutation ou délétion de USP8Y: azoospermie avec arrêt de maturation au st. pachytène

• Délétion d’AZFb:– Région entière:azoospermie avec arrêt de la

spermatogenèse au stade pachytène à la biopsie testiculaire

– Partielle: parfois oligospermie• Délétion d’AZFc: profils phénotypiques variables,

allant de l’azoospermie avec SCO à l’OAT modérée.• AZFb + c et AZF a + b + c: azoospermie et SCO

R é fé r e n c e s N b d é lé t io n s /n b to ta ld e p a t ie n ts (% )

N b d é lé t io n s /n bd 'a z o o s p e r m ie s (% )

N b d é lé t io n s /n bd 'o l ig o z o o s p e r m ie s

(% )§R e i jo e t a l . , 1 9 9 5 1 2 /8 9 (1 3 .5 ) 1 2 /8 9 (1 3 .5 ) N d

Q u e rs h i e t a l . , 1 9 9 6 8 /9 8 (8 .1 ) 4 /5 1 (7 .8 ) 4 /4 7 (8 .5 )R e i jo e t a l . , 1 9 9 6 2 /3 5 (5 .7 ) N d 2 /3 5 (5 .7 )

S tu p p ia e t a l . , 1 9 9 6 6 /3 3 (1 8 ) 4 /1 9 (2 1 ) 2 /1 4 (1 4 )G ira rd i e t a l . , 1 9 9 7 1 0 /1 4 8 (6 .1 ) 7 /1 0 6 (6 .6 ) 3 /4 2 (7 .1 )

M u lh a l l e t a l . , 1 9 9 7 * 8 /8 3 (9 .6 ) 8 /8 3 (9 .6 ) N dS im o n i e t a l . , 1 9 9 7 * 5 /1 6 8 (4 .0 ) 3 /7 4 (4 .0 ) 2 /9 4 (2 .1 )

v a n d e r V e n e t a l . , 1 9 9 7 2 /2 0 4 (0 .1 ) 0 /1 3 (0 ) 2 /1 9 1 (1 .0 )V e re b e t a l . , 1 9 9 7 * 5 /1 6 0 (3 .1 ) 5 /4 5 (8 .5 ) 0 /1 1 5 (0 )K re m e r e t a l . , 1 9 9 7 8 /1 3 0 (6 .1 ) 1 /1 9 (5 .2 ) 7 /1 1 1 (6 .3 )

P ry o r e t a l . , 1 9 9 7 1 3 /9 8 (1 3 .2 ) 6 /2 6 (2 3 .1 ) 7 /7 2 (9 .7 )L io w e t a l . , 1 9 9 8 6 /1 6 8 (3 .6 ) 3 /4 3 (7 ) 3 /1 2 5 (2 .4 )F e r l in e t a l . , 1 9 9 9 4 0 /1 8 0 (2 2 .2 ) 1 9 /5 5 (3 4 .5 ) 2 1 /1 2 5 (1 6 .8 )

F o re s ta e t a l . , 1 9 9 8 1 0 /1 8 (5 5 .5 ) 1 0 /1 8 (5 5 .5 ) N dK le im a n e t a l . , 1 9 9 9 8 /1 3 2 (6 .1 ) 7 /1 0 3 (6 .8 ) 1 /2 9 (3 .5 )

S e ife r e t a l . , 1 9 9 9 5 /5 3 (9 .4 ) 2 /2 1 (9 .5 ) 3 /3 2 (9 .3 % )K ra u s z e t a l . , 1 9 9 9 3 /1 1 9 (2 .5 ) 1 /2 2 (4 .5 ) 2 /9 7 (1 .9 )

K im e t a l . , 1 9 9 9 8 /4 0 (2 0 ) 8 /4 0 (2 0 ) N dF a g e r l i e t a l . , 1 9 9 9 0 /1 4 (0 ) 0 /4 (0 ) 0 /1 0 (0 )

M a r t in e z e t a l . , 2 0 0 0 9 /1 2 8 (7 ) 8 /5 7 (1 4 ) 1 /7 1 (1 .4 )Ö s te r lu n d e t a l . , 2 0 0 0 4 /1 9 2 (2 .1 ) 4 /1 3 9 (2 .9 ) 0 /5 3 (0 )

V a n L a n d u y t e t a l . , 2 0 0 0 8 /1 8 7 (4 .3 ) 4 /1 0 8 (3 .7 ) 4 /7 9 (5 .6 )K e r r e t a l . , 2 0 0 0 7 /1 2 7 (5 .5 ) 3 /1 5 (2 0 ) 4 /1 1 2 (3 .6 )K a to e t a l . , 2 0 0 1 1 0 /1 3 3 (7 .5 ) 1 /2 0 (5 .0 ) 9 /1 1 3 # (8 .0 )

F u j is a w a e t a l . , 2 0 0 1 1 4 /5 4 (2 5 .9 ) 1 4 /5 4 (2 5 .9 ) N dT o ta l 2 1 1 /2 6 9 1 (7 .8 ) 1 3 4 /1 2 2 4 (1 0 .9 ) 7 7 /1 5 6 7 (4 .9 )

Incidence des délétions du chromosome Y

Répartition des délétions de Y)(303 hommes; 18 publications)

7

AZFaAZFb

AZFc

4.6%12.9%

35.6%

2.3%

17.8%18.8%

Yp

Yq

° agénésie des canaux déférents (ex: mucoviscidose, due à une mutation du gène CFTR: dans 50% des cas: DF508)° troubles de la migration testiculaire: cryptorchidie, ectopie testiculaire° troubles de la fermeture du canal péritonéo-vaginal hernie inguinale congénitale, hydrocèle congénitale.° hypospadias: fusion incomplète des plis urétraux abouchement anormal de l’urètre à la face < du pénis° syndrome de Klinefelter: 47XXY ou mosaïque (1 garçon / 700; 14%

des azoospermies non obstructives)

VIII- Malformations de l’appareil génital masculin

Syndrome de Klinefelter (1)

• Prévalence de 0.1 à 0.2% dans population générale• 3.1% des cas d’infertilité masculine• Causes:

– 47, XXY (80%)– Aneuploïdies chromosomiques (20%): 48, XXXXY, 48,

XXYY, 49, XXXXY, (46, XY/47, XXY)• Tableau clinique:

– Hypotrophie testiculaire majeure – testicules fermes -– Gynécomastie– Hypogonadisme– Taux élevé de FSH

Syndrome de Klinefelter (2)

Syndrome de Klinefelter (3)Principales caractéristiques cliniques

Lanfranco et al., 2004

• Mise en évidence du diagnostic– Analyse du corps de Barr: test rapide et fiable (82%

sensibilité et 95% spécificité)– Caryotype constitutionnel: examen de référence

• Spermatogenèse:– Azoospermie dans la majorité des cas

Biopsie Testiculaire: – Classiquement: fibrose hyaline des tubes séminifères, absence de

cellules germinales et hyperplasie relative des cellules de Leydig– Parfois: quelques foyers résiduels de spermatogenèse, avec arrêt

méiotique jusqu’au stade spcyte I ou sptide, voire avec spermatozoïdes.

– Très rarement: OAT extrême (8.4% selon Lanfranco et al., 2004)

Syndrome de Klinefelter (4)

Références

• Abrégés. Embryologie humaine. De la molécule à la clinique. Ed. Masson, 2008. F.Encha-Razavi, E.Escudier

• Atlas de poche d’Embryologie. Ed Flammarion, 2006. U.Drews• Embryologie médicale. Ed Pradel, 2007. T.W.Sadler, J.Langman• Atlas d’embryologie humaine de Netter. Ed Masson, 2003. L.R.Cochard• Human embryology and developmental biology. Ed Mosby, 2004.

B.M.Carlson• Leçons d’embryologie humaine. Ed Maloine, 2005. J.Poirier, M.Catala,

I.Poirier, J.Baudet• Embryologie humaine. Ed De Boeck, 2003. Larsen