D.U. Maladies systémiques · Histo : fibres nécrotiques et en cours de régénération, sans...
Transcript of D.U. Maladies systémiques · Histo : fibres nécrotiques et en cours de régénération, sans...
MYOPATHIES MEDICAMENTEUSES
D.U. Maladies systémiques
6 juin 2014
[email protected] Pharmacologie et
Centre Régional de PharmacoVigilance Paris Cochin
PLAN
I- Classiques pourvoyeurs de myopathies
II- Myopathie par toxicité mitochondriale
III- Myopathies inflammatoires
IV- Autres médicaments
I- Classiques pourvoyeurs de myopathies
- colchicine
- amino-4-quinoléïnes
- glucocorticoïdes
- statines
I.1. COLCHICINE
- Myoneuropathie
- Toxicité, « dose »-dépendante, le + fréq mode sub-aig u :
- Myalgies, déficit moteur proximal, axial atteinte modérée à très sévère, associée à des signes de polyneuropathie périphérique modérés;pfs : rhabdomyolyse
- Délai : jour à années
- Dégénérescence axonale et myopathie vacuolaire, sans nécrose.
IR et/ou IH
Inhibiteurs de CYP3AInhibiteurs de Pgp
Autres myotoxiques
Facteurs de risque
Clarithromycine, cyclosporine, antifungiques azolés, ….
Glucocorticoïdes, statines
I.2. AMINO-4-QUINOLEINES
- myopathie ou neuromyopathie chloroq > OH -chloroq- Chloroquine 500 mg/j ≥ 1 an- jamais avant 6 mois de TT- début insidieux; aggravation progressive- déficit proximal, douloureux, MS et MI- lentement (et incomplètement) réversible à l’arrêt- phagolysosomes : vacuoles fibres I (corps myéloïdes )
chloroquine hydroxychloroquine
OH
Corps myéloïdes - CardiomyopathieChloroq - Microscopie électroniqueJain et Halushka, J Clin Pathol, 2009
Nombreuses vacuoles dans fibres m.2 ans chloroq 750 mg/j Microscopie optique Sieb et gillessen,2003
Interaction de molécules amphiphiles (chloroq, amio darone)avec les phospholipides acides cellulaires,conduisant aux anomalies de stockage des lysosomes.Amiodarone : neurones >> muscles
I.3. GLUCOCORTICOIDES
DEUX TYPES D’ATTEINTE
a) Myopathie corticoïde chroniqueDoses élevées, moyen ou long termeFaiblesse et hypotrophie muscles des ceinturesAtteinte symétrique, indolore, sans neuropathie, CP K NFacteur de confusion: hypokaliémie↑ protéolyse et ↓ synthèse protéïque, apoptose
Atrophie sévère des fibres musculaires II
Dalakas, J Neurol Neurosurg Psy, 2009
b) Myopathie corticoïde aiguë, de réanimation- Déficit musculaire plus généralisé, sévère, - fréqu ent- myalgies- GC IV, dose élevée, délai court possible- Atteinte muscles respiratoires fréquente- CPK peuvent être élevées- favorisée par l’association aux curares (pancuroni um)- écarter SGB, myasthénie, … botulisme- régression lente, avec rééducation
- EMG : défaut de réponse musculaire à la stim, rien de spécifique // pas d’atteinte neurogène
- Histologie : perte élective des filaments de myosi ne en ME
Mastaglia Practical neurology,2006Par courtoisie du Pr Serdaroglu
I.4. STATINES
Prototype des myopathies nécrosantes
Fibres nécrotiques, en bleu, en cours de myophagieet de régénération
STATINES
- de l’augm. asymptomatique des CPK à la rhabdomyolys e
- symptomatologie proximale, ou régionale, ou généra lisée
- myalgies, crampes, fatigabilité à l’effort, +/- asso cié à douleurs tendineuses ou crampes nocturnes
- myalgies, faiblesse muscle : 1-5 % (prévalence) rhabdomyolyse : 1,6/100.000 patients année (inciden ce)
- délai : semaines à années
Bannwarth, Drug safety, 2007
Egalement : fibrates et ézétimibe
- réversible après arrêt. Si non, rechercher aff. pré existanteou une myosite induite par statine (voir + loin).
- niveau de CPK pas forcément le reflet de l’atteinte musc.
- Histol : possibilité de «ragged red fibers » et de d éficit encytochrome c (chaîne resp. mitochondriale)
Bannwarth, Drug safety, 2007
Mécanismes
Mitochondries : toxicité mitochondriale
Membranes : diminution de leur teneur en cholestéro l
Facteurs de risque :génétique, âge, F, dose, statine, interactions PD et PK,myopathie, hypothyroïdie, diabète, IR
Substrats du CYP3A4 (intestinal et hépatique)- simvastatine (Zocor®,…)- atorvastatine (Tahor®)- lovastatine
CI majeure avec inhibiteurs CYP3AIP, dérivés azolés, macrolides, cyclosporine,….
Substrat du CYP2C9- fluvastatine (Fractal®, Lescol®)
NON substrats de CYP (cytochrome P450)- pravastatine (Vasten®, Elisor®)- rosuvastatine (Crestor®)
Levure de riz rougelevure rouge de riz
«une alternative aux statines »…..
Contient la monacoline K Bio-identique à LOVASTATINEJusqu’à 10 mg/comprimé
Métabolisée par CYP3A
La solution ne réside pas dans le BIO
II.1. Inhibiteurs nucléosidiques de la RTZIDOVUDINE (RETROVIR®)
Faux substrat pour l’ADN polymérase du VIH (= RT)et pour l’ADN polymérase γγγγ mitochondriale
Faiblesse musculaire, myalgies, crampes, intolérance à l’exercice,CPK (modérément) augmentées,Aggravation progressive, Mois ou années de TT (parfois + rapide).
Autres stigmates de mitochondriopathie à rechercher :foie, cœur, hématol, neurones, TD, pancréas, lactat es,…
Amélioration que si arrêt du TT
≈ myopathie du VIHCf CD4, CV, autres atteintes mitochondriales
« Ragged-red fibers » avec zidovudineGroupe de mitochondries anormales,en rouge avec la coloration de GömöriDalakas, NEJM 1990
+ inflammation
A
B
Mitochondries muscle ME B- ZidovudineMasini, J Neurol Sci 1999
Autres analogues nucléosidiques et nucléotidiques
associés à des myopathies
- lamivudine (Epivir®, Zeffix®, et contenu dans Combivir®, Kivexa®, Trizivir®)
- ténofovir (Viréad®)- adéfovir (Hepsera®)
Myopathie secondaire à hypoP et hypoK du Sd de Fanconi > Toxicité « directe » musculaire
VIH, VHB
II.2. LINEZOLIDE (ZYVOXID®)
Interférence avec la synthèse des protéines mitocho ndriales
EI : Thrombopénie, anémieNeuropathies optique, périphérique, hyperlactatémie
Facteurs de risque : TT prolongé, IR.Probable intérêt du dosage plasma linezolide chez les IR
Cas F, 63 ans, 600 mg x 2 pendant 4 moisNeuropathie optique, encéphalopathie, IR, acidose lactique et quadriparésie flasque (myogène) .Cécité et désorientation séquellaires (de Vriese CI D, 2006).Déficit en complexes I et IV, mais pas II
Germanium : complément alimentaire,élixirs,….
Toxique : anémie, atteinte musculaire déficitaire, insuffisance rénale,…
Muscle: vacuolisation, accum lipides,Mitochondries anormales
Autres médicaments favorisant / révélant une cytopa thie mitochondriale ou inducteurs de « syndrome »,
avec myopathie squelettique et/ou cardiaque
ACIDE VALPROIQUE : révélation ou aggravation de syndrome MELAS, etc
Statines // Metformine
PROPOFOL : aigu après perfusionMuscles squelet. et cardiaque, acidose lactique, tr . rythme,IR, hépatomégalie, décès.
BUPIVACAÏNE après inj. locale dans muscle ou à prox imité: œdème, nécrose, inflammation, éosino, dégénérescenc emyofibrillaire. Toxicité, fortes concentrations, in j. répétées(solution à 0,5 % = 15 mM).
III- Myopathies inflammatoires
- myofasciites à éosinophiles
- myofasciite à macrophages
- myopathies auto-immunes
III.1. FASCIITES A EOSINOPHILESdues à des contaminants chimiques
1) Syndrome de l’huile toxiqueHuile d’olive contenant huile de colza dénaturée
2) Syndrome myalgies-hyperéosinophilie
L-tryptophane : prise prolongée, à doses élevées,
- vascularite des petites artères et veines,- Myalgies intenses, hyperéosinophilie, CPK ≈≈≈≈ N- œdème et infiltration de la peau mimant scléroderm ie - Neuropathie associée possible // peu de déficit mu sculaire- histo : inflammation du périmysium, et inflammation sélective des nerfs intramusculaires avec fibres f usiformes.
20.000 cas, 330 morts, 1981, Espagne
1500 cas USA, 1990
FASCIITES à EOSINOPHILES ou Sd de Shulman
MédicamentsLansoprazole, atorvastatine, simvastatine, héparine,fosinopril, fer IV, phenytoin.Role des Aryl hydrocarbon R et activation des Th17 ? ?
III.2. MYOFASCIITE A MACROPHAGES
Arthromyalgies diffuses et fatigue
Histologie deltoïde : accumulation en épi- péri- et endomysium de macrophages contenant des inclusions :cristaux d’hydroxyde d’aluminium.
Cf adjuvant de vaccins IM contre HVB, HVA, toxine t étanique
Gherardi , Brain 2001
?? Inclusions macrophagiques: témoin de la vaccinationou rôle physiopathologique ??
III.3. MYOPATHIES AUTO-IMMUNESDermatomyosite, polymyosite, myopathie nécrosante immune
d-penicillamine (Trolovol®)AINS // hydroxyurée
Interféron- αααα : PM +, DM, myasthénie, auto-immunes
Valiyil, Curr Rheumatol Rep 2010
MYOPATHIES AUTO-IMMUNESDermatomyosite, polymyosite, myopathie nécrosante i mmune
Statines : myopathie nécrosante immune // PM // DMMyalgies proxim. // CPK élevées // non régressives à l’arrêt Sensible aux immunosuppresseurs Histo : fibres nécrotiques et en cours de régénérat ion,sans inflammation // MHC -I dans fibres non nécrotiquesAuto-anticorps dirigés contre l’HMG-CoA reductase.
Mammen, Nat Rev Neurol 2011Grable-Esposito, Muscle Nerve, 2009
Needham, Muscle Nerve 2007
DM fluvastatineThual 2005 Ann Dermatol Venereol
DM et PM aux statines :auto-anticorps négatifs ou antiSSA, ou antiJO1
DM amyopathiqueSimvastatineInhoff 2009
IV- Autres médicaments
- neuroleptiques: sd malin
- gemcitabine : myosite généralisée ou en territoire irradiédouleurs et oedèmes
- isotrétinoïne et autres rétinoïdes: myalgies, voirerhabdomyolyse
- hypokaliémiants
- injections IMMyoclonies non présentées…..
Gemcitabine, Wong 2011
CONCLUSIONS
1) Penser à évoquer le rôle des médicaments devant toute atteinte musculaire
2) Rôle probablement important des interactions- entre le sujet et le médicament- entre médicaments, par potentiel myotoxique commun ,ou par interaction avec CYP, et avec les transporte urs
3) Statines- gestion optimale pour éviter les myopathiesnécrosantes immunes ?
- autre préoccupation : conséquences de l’hypocholes -térolémie induite?
4) Cytopathie mitochondriale- est et sera probablement toujours d’actualité
M. nécrosante Fibres nécrotiques Statines, Fibrates, alcoolMO, MHC-I neg
M. inflammatoires Non nécrot T-Ly et MO Statines, d-pénicillamine,IFNMHC-I +
Cytopathie mito Ragged red F Zidovudine, germanium,….fibres COX-accumulation lipides
M.antimicrotubulaire accum. de lysosomes Colchicine , vincristinevacuoles d’autophagie
Stockage lysosomes Accum lysosomes Chloroquine, OH-chlorocontenant corps quinacrine, amiodaronemyéloïdes
Atrophie des fibres II id glucoocorticoides
Types de myopathies médicamenteusesD’après Valiyil et Christopher-Stine, 2010