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Audit et Inspection V. Jouis / V. Mazur – 10/04/15

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D.U. Chef de projet - IRCAnnée 2014-2015

Véronique JouisValérie Mazur

Groupe Hospitalier F.Widal – Lariboisière – Saint Louis

« Audits et Inspections »

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Préparation d’un audit ou d’une inspection à la pharmacie

et au laboratoire

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A la pharmacie….

� Un audit d’un centre ou une inspection peuvent implicitement impliquer l’audit de la pharmacie du centre (tout comme les laboratoires).

� Prévenir le chef de service et le pharmacien des essais cliniques de l’audit et prévoir une salle de réunion ou un lieu pour recevoir les audits ou les inspecteurs.

� Prévoir une ou plusieurs visites à la pharmacie avant l’audit.

� Une visite de préparation d’audit est d’autant plus facilitée si les éléments suivants sont vérifiés au fur et à mesure de l’avancée de l’étude : cela implique de penser à prendre un RDV à la pharmacie à chaque visite de monitoring si nécessaire ou un jour spécifiquement et dans tous les cas régulièrement pour :

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Visite pharmacieVérifier :� la mise à jour du classeur de l’étude� la fiche d’approvisionnement initiale et l’accusé de

réception correspondant� les demandes de réapprovisionnement et les accusés de

réception correspondants (Pas de rupture de stock)� si rupture - justification de la rupture

- identification auprès des autorités réglementaires (arrêt des inclusions et reprises des inclusions)

� la présence de la fiche de randomisation et l’adéquation avec le traitement alloué

� la présence des ordonnances pour chaque patient et chaque dispensation ainsi que les dates de visites et le calendrier de l’étude.

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Suite….

VERIFIER

� le stock des UT et les conditions de conservation (température, relever le thermomètre), dates de péremption

� La traçabilité des anomalies de préparation quand elle se fait à la PUI

� l’identification des coffrets� La traçabilité des contre-étiquettes� les retours des coffrets à la PUI� les retours au promoteur, et les destructions sur place

dans les PUI (certificats de destruction, traçabilité)

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Suite….

� la comptabilité des unités thérapeutiques et/ou la balance entrée et sortie

� que les réapprovisionnements sont demandés dans les temps,(pas de rupture de traitement)

� l’insu et la traçabilité des levées d’insu si applicable

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Préparation d’un audit ou inspection au laboratoire

biologique• Pour les études avec critères principal et

secondaires biologiques:• Identification des tubes, patient / essai clinique.• Génétique : le recueil des consentements• Vérifier le circuit des prélèvements transport (

froid, transporteur ), conservation, banque de tri-réception – répartition.

• Jour de la semaine et heures limites de réception : pas de prélèvement laissé une nuit ou sur une paillasse ou un WE.

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Suite…..

• Retour des résultats biologiques demandés dans le cadre de la recherche:

• S’assurer que les résultats sont bien dans le dossier du patient.

• Si des résultats manquent, chercher pourquoi et aller voir le ou les laboratoires biologiques.

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Exemple d’un plan d’un rapport

d’audit interne

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1. Informations générales de l’étude

1.1 Méthodologie1.2 Objectifs

1.2.1 Objectif primaire1.2.2 Objectifs secondaires

1.3 Caractéristiques de l’étude1.3.1 Conduite de l’étude

1.4 Etat d’avancement du projet XXX

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2. Référentiels d’audit

3. Audit : contrôle de qualité des données3.1 Entretien préliminaire3.2 Documents spécifiques de la recherche et classeurs investigateurs

3.2.1 Classeur site3.2.2 Classeur Coordination3.2.3 Classeur de relecture centralisée

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3.3 Monitoring

3.3.1 Existence de patients inclus3.3.2 Notices d’information et de consentement3.3.3 Critères d’inclusion et non inclusion3.3.4 Cahiers d’observation3.3.5 EIG3.3.6 Test sensibilité de l’étude3.3.7 Produit de l’étude

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4. Entretien et bilan de l’Audit

5. Conclusions et recommandations

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Retour d’expérience

INSPECTION ANSM

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INSPECTION ANSM3 jours

ETUDE AAA

Service XXXXHôpital YYYY

Centre coordonateur

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Inspection ANSM (1)

• ETUDES Dispositif Médical

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Inspection ANSM (2)

• Où :

• Centre coordonnateur• Service XXX

• Hôpital YYY

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Inspection ANSM (3)

• Motivation :� Sécurité du patient assurée par la conformité des

consentements et de la déclaration des EIGs

• Pourquoi ?� Pas d’EIGs transmis ANSM� Inspection du département de pharmacovigilance

du Promoteur� Nature de l’étude YYY� Nombre de recherches menées par

l’investigateur coordonnateur18


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• Objectifs :

� Vérifier l’adéquation entre la notification des EIGs relevés sur site transmis au promoteur et la déclaration et des EIGs inattendus reliés à la recherche ou au DM déclarés à l’ANSM.

Inspection ANSM (4)

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Inspection ANSM (5)

Comment :• Évaluation de l’organisation du site de

recherche = service de l’investigateur coordonnateur, celui-ci étant impliqué dans de nombreuses recherches

• Revue et conformité des démarches réglementaires

• Revue et conformité des documents essentiels pour le déroulement de la recherche

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Inspection ANSM (5)

• Contrôle des données médicales relatives à la recherche :

Conformité – Information et recueil du consentement

auprès du patient

– Données cliniques (efficacité et sécurité) relatives à la recherche

• Traçabilité du dispositif médical21

Inspection ANSM (6)

• Moyens :

• 3 inspecteurs• 3 jours

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I : Plan de l’inspection (1)

• Annonce : 3ème trimestrePas de date précise annoncée

+ 15 jours

• Dossier préparatoire :

• Courrier de l’ANSM au Coordonnateur et au Promoteur

Courrier de l’ANSM au Promoteur Demande d’undossierpréparatoire sur les études dont l’inspection est envisagée

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Plan de l’inspection(2)

• + 2 mois

• + 11 semaines

• Communication de la date de l’inspection par l’ANSM à l’investigateur coordonnateur

• Nouveau dossier demandé par l’ANSM au Promoteur pré-visite

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Plan de l’inspection(3)

• + 13 semaines

• + 3 mois

• + 2 semaines

• + 20 jours

• Inspection 3 jours

• Réception du rapport préliminaire de l’ANSM

• Réponse Coordonnateur et Promoteur à l’ANSM

• Réception Rapport définitif de l’ANSM

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Plan de l’ANSMA Renseignements administratifs et contexte de l’Inspection

B Exposé des constatations

B1 Activités en terme de recherches biomédicales de l’investigateur

B2 Champs de l’inspection

B3 Aspects réglementaires et administratifs

B4 documents essentiels de la recherche Etude AAA

B4.1 Observation concernant la gestion des données de sécurité

B5 Données des sujets

B5.1 Recueil du consentement

B5.2 Données médicales relatives à la recherche

B6 Dispositif médical

C Conclusion

D Signature

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II : Préparation de l’Inspection (1)

• Premier dossier préparatoire pour l’ANSM

• Documents demandés par l’A/Q Promoteur

• Visite de l’A/Q et des chefs de projets : +11 semaines / annonce

• Deuxième dossier préparatoire avant l’inspection pour l’ANSM

• Monitoring du centre

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Préparation de l’inspection (2)• Premier Dossier préparatoire:

Documents Envoi ANSM

Tableau avec le bras randomisé, le traitement réalisé et la date par patient

non

Par étude, liste des centres avec le nombre de patients inclus

oui

EIGs manquants et informations complémentaires à renvoyer

oui

Circuit des DM avec documents annexes

oui

Notices utilisation des DM oui 28

Préparation de l’inspection (3)• Premier Dossier préparatoire: constitué en 2 semaines

Documents Envoi ANSM

Rapport de sécurité oui

Notes d’info patient /étudeToutes les versions

oui

Protocole / étudeToutes les versions

oui

Date de début de la recherche/étude oui

Récapitulatif des différentes versions de protocole et NIPC /étude

oui

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Préparation de l’inspection (3)• Sources des documents requis

Documents Source

Tableau de randomisation, le traitement réalisé et la date. par patient

Suivi global et information complémentaire sur le traitement de substitution.

liste des centres le nombre de patients inclus

Suivi global

Identification des EIGs manquants et informations complémentaires à transmettre au promoteur

Contact de chaque centre et relances

Circuit des DM avec documents annexes

Classeur central et documents constitué de toutes pièces

Notices utilisation des DM Classeur pharmacie

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Préparation de l’inspection (4)

• Documents requis à l’URCPour l’étude AAA• Tableau des consentements tous centres et centre coordonateur

– Patient par patient– Nombre obtenus– Nombre conformes– Nombre non-conformes– Pourcentage de consentement– Identification des problèmes et des actions menées

avec les résultats.

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• Tableau des EiGstous centres et centre coordonateur

– Liste de tous les EIGs un par un

– Nombre d’EIGs reliés à la procédure ou non

– Nombre de décès.

– Avec correspondance avec le consentement

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• Tableau du monitoring

– Pourcentage de visites réalisées

– Visites monitorées avec pourcentage.

– À comparer avec ce qui est attendu en fonction du risque de la recherche.

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Source des documents

Documents type sourceTableau des consentements

création Suivi globalCR de monitoring

Tableau des EIGs création Suivi globalCR de monitoring

Tableau de monitoring adaptation Suivi globalCR de monitoring

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• Dossier pour le Promoteur avant la visite de l’AQ/Promoteur : 2,5 semaines pendant la période des fêtes de fin d’année

• Registre des inclusions• Registre du monitoring• Délégations de fonctions• - un état récapitulatif des consentements• - un état récapitulatif du monitoring effectué• - les rapports de visites de MEP• - les rapports de visites de monitoring

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• Visite de l’A/Q Promoteur 2 semaines avant l’inspection

– Vérification des conditions de réception des inspecteurs (salle)

– Revue des problèmes des études et actions menées (consentement).

– Vérification des classeurs réglementaires des études– Vérification de la mise à disposition de l’ensemble

des dossiers médicaux et des cahiers d’observation.

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• Documents pre inspection pour l’Afssaps10 jours avant l’inspection

documents source Envoi Afssaps

Nombre Inclusions par protocole

Promoteur oui

Grille des EI/EIGs Promoteur oui

Tableau des EIGs(PV) Promoteur oui

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• Monitorings du centre inspecté : service XXX et pharmacieavant l’audit de l’A/Q du Promoteur et après

• Vérification de tous les consentements pour l’ensemble des patients inclus

• Vérification et mise à jour des classeurs site et pharmacie : tous les documents du classeur site avec page de signature de protocole signée, grille EI/EIG signée

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III : Déroulement de l’inspection (1)

• Réunion avec tous les investigateurs et participants de la recherche du service XXX plus URC et AQ et chef de projets du Promoteur :

• - présentation de l’origine de l’inspection (EIGs non transmis à l’Afssaps)

• Des objectifs (sécurité du patient)

• Du déroulement

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Déroulement de l’inspection(2)

• Questions sur :

Activité du service XXX

Activité de la recherche clinique dans le service XXX

Comité de Surveillance prévu, jamais réuni

Comité scientifique

Les grilles EI/EIGs

Les EIGs non notifiés dès le début des études

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• Mise à disposition de l’ensemble des cahiers d’observation et des dossiers médicaux et des classeurs site: vérification du lieu de rangement des documents de l’étude.

• Inspection de l’étude AAA randomisée • Inspection pour chaque étude de l’ensemble des

consentements, des cahiers d’observation et des EI/EIGs.

• Inspection des classeurs sites et documents réglementaires

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• Rencontre des inspecteurs avec différents acteurs de la recherche tous les jours.

• Questions posées au fur et à mesure, croisement des informations.

• Possibilités d’apporter des documents manquants.

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Déroulement de l’inspection(4)POINTS Abordés : – Page de signature des protocoles– NIPC version portée sur la note d’information et sur le

consentement lui-même.– Relecture des notes d’information au patient– Bas de page des NIPC durée de conservation des

documents/paraphes– Dater les grilles d’EI/EIGs– Questionnaires de qualité de vie : les prévoir en

dupliqué ou faire une copie à laisser sur site.– CR de MEP dans le classeur site.

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Dispositif Médical :

• Inspection du lieu de stockage du dispositif médical dans le service XXX

• Inspection à la pharmacie des DM (penser à prévenir le chef de service)– Étiquetage– Traçabilité– Ordonnance– Procédure de remplacement en cas de refus du ttt

conventionnel: stock de la recherche ?

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• Réunion de conclusion le dernier jour• En présence également de l’AQ et Chef

de Projet Promoteur plus URC.• Consentement non présent : rappel à la

loi.

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IV : rapport préliminaire (1)

• Comprend des remarques et des écarts à la réglementation

• Conduit à trois types d’observations :– Critique

– Majeure

– Mineure

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rapport préliminaire (2)

• Observation critique :Un consentement manquant :

connurecueil clairement notifié dans le Dossier Médical

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• observations sur les consentements :– Versions antérieures à celles en vigueur au

moment de l’inclusion

– Consentement d’une autre étude similaire

– Consentement d’un autre bras de traitement

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• Observations sur les EIGs- notification tardive de 2 semaines à plusieurs mois

• Observations au Promoteur– transmission des EIGs

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V réponse à l’Afssaps

• Dans un délai de 15 jours à la réception du rapport

• Vérifier toutes les observations• Argumenter les réponses• Décrire les actions mises en place depuis

l’inspection• Réponse Coordonnateur/URC/Promoteur

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VI RAPPORT FINAL AFSSAPS

1 écart critique maintenu sur le recueil du consentement malgré le DM portant mention du recueil du consentement. Il faut impérativement mentionner dans le DM : »information sur étude AAA donnée au patient et signature du consentement le (date) »

2 EIGs : écart majeur maintenu malgré les informations apportées sur les délais de notification: notamment pour un délai de un mois entre la survenu de l’EIG et sa transmission :

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VI RAPPORT FINAL AFSSAPS (2)

• Il faut pouvoir justifier du délai de notification :• - date à laquelle l’information est connue / à la

survenue (calendrier des visites de suivi –présence du médecin investigateur pour l’imputabilité)

• Délai d’obtention des CRH à partir du moment où l’info est connue. Disposer des dates de demandes et relances.

• Idem pour les démarches de patient non revenu et décédé si l’info est recherchée auprès des médecins traitants et/ou des mairies.

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VI Conclusion (1)

• Un problème de consentement = une action tracée, un suivi, un résultat. Utiliser les documents du Promoteur d’aide au monitoring

• EIG : à vérifier à chaque monitoring. Demander les CRH lors de la visite de monitoring. Faire un suivi.

• Mise à jour régulière et prioritaire du suivi global : dates de visites, information sur le consentement, dates de monitoring,

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Conclusion (2)

• Faire un tableau des EI/EIGs connus à l’URC • Mettre à jour les tableaux • Dans les centres mettre à jour les documents

réglementaires et les nouvelles versions de consentements à chaque visite et/ou amendements aux protocoles

• Envoyer les nouvelles versions de protocoles et NIFC aux investigateurs et conserver le email d’envoi (traçabilité de transmission de l’information).

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