Bronchopathies chroniques:actualités thérapeutiques

Dr Lisa Giovannini-Chami

5ème Réunion Respirare 18 mars 2013

Définition, nosologie• Bronchopathie chronique de l’enfant: une définition

ancienne▫ Bronchorrhée chronique plus de un mois par an

• Protracted bacterial bronchitis: ancien concept au goût du jour ?

• BPCO de l’enfant: celà existe-t-il ?▫ Pas de définition, ni de consensus dans la littérature▫ Association

� Symptômes: toux grasse chronique, dyspnée, sibilants� Obstruction non complètement réversible

� Explorations fonctionnelles� Aspect mosaïque sur TDM

Taussid and Landau, Pediatric respiratory MedicineCraven et al., Arch Dis Child 2013

Etiologies BPCO enfant: multiples, hétérogènes

• Hors e-R:▫ Mucoviscidose▫ Dyskinésie ciliaire primitive▫ DDB diffuses autres origines (RGO, DI)▫ Broncho-dysplasie du prématuré▫ Asthme non contrôlé avec obstruction fixée

• Dans e-R▫ Bronchiolites oblitérantes

� Post-greffe MO� Post-virales� Mais aussi mdct, fumées toxiques, Stevens-Johnsons,

connectivites, pneumopathie hypersensibilité chronique, aspiration

Pin I, 1ère journée Respirare

BPCO adulte: définition

• ATS, ERS:▫ Maladie évitable et traitable▫ Obstruction non complètement réversible▫ Progressive▫ Associée à une réponse inflammatoire

pulmonaire anormale à des particules ou gaz nuisibles , en premier lieu la cigarette

▫ Conséquences systémiques

• 4ème cause mortalité (WHO)

Celli BR, ERJ 2004

Physiopathologie BPCO adulte

• Inflammation des voies aériennes:

▫ Activation cellules épithéliales et macrophages

▫ 3 conséquences:

� Fibrose petites voies aériennes

� Emphysème (destruction alvéolaire)

� Hypersécrétion de mucus

Barnes PJ, Nat Review Immunol 2008

Physiopathologie BPCO adulte

Barnes PJ, Nat Review Immunol 2008

Physiopath asthme et BO

Remodelage dans asthme Bronchiolite oblitérante

• Post-virale▫ Inflammation PNN, LT CD8

pouvant persister plusieurs années après agression initiale

▫ Inflammation et fibrose bronchioles type constrictif

Lloyd CM, Nat Review Immunol 2010

Mauad, Ped Pulmonol 2002Lloyd CM, Ped Pulmonol 2004Schlesinger, Ann Diag Pathol 1998

-LA-Anticholinergiques: Tiotropium

-UltraLABA: Indacaterol

Molécules ayant AMM BPCO

Tiotropium Présentation, AMM

• Présentations:▫ Spiriva® 18µg + Handihaler®

AMM 2005▫ Spiriva® Respimat® 2,5µg

AMM 2007▫ Une prise/jour

• Indications: ▫ Traitement bronchodilatateur

continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une BPCO.

• Pédiatrie: ▫ Tolérance et efficacité non établies▫ Déconseillé chez moins 18 ans

Tiotropium Présentation, AMM

• Présentations:▫ Spiriva® 18µg + Handihaler®

AMM 2005▫ Spiriva® Respimat® 2,5µg

AMM 2007▫ Une prise/jour

• Indications: ▫ Traitement bronchodilatateur

continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une BPCO.

• Pédiatrie: ▫ Tolérance et efficacité non établies▫ Déconseillé chez moins 18 ans

Lequel prescrire ?-Etudes Cochrane réalisées avec Handihaler-Augmentation maladies cardio-vasculaires et mortalité avec le Respimat 5 et

10µg. responsabilité du système mist-haler (déposition, pharmaco-cinétique) ?. et des propriétés des anticholinergiques

Jenkins CR, Thorax 2013

Indacaterol Présentation, AMM

• Présentations:▫ Onbrez® Breezhaler® 150 ou

300µg

▫ Une prise/jour

• Indications:▫ Traitement bronchodilatateur

continu de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints BPCO.

• Pédiatrie:▫ pas d'utilisation justifiée dans

la population pédiatrique (en dessous de 18 ans)

Indacaterol Présentation, AMM

• Présentations:▫ Onbrez® Breezhaler® 150 ou

300µg

▫ Une prise/jour

• Indications:▫ Traitement bronchodilatateur

continu de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints BPCO.

• Pédiatrie:▫ pas d'utilisation justifiée dans

la population pédiatrique (en dessous de 18 ans)

Lequel prescrire ?-FDA a interdit les formes 150 et 300 au profit d’une forme 75µg- Selon FDA: pas de différence d’efficacité significative en balance du risque

LABA d’exacerbation sévère d’asthme

Chowdury, NEJM 2011

Tiotropium vs LABA/UltraLABAEtudes randomisées double aveugle

Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires

VolgelmeierNEJM 2011

vs Salmétéroln= 3707/3669, 1 an

Tiotropium retardeexacerbations

Pas de différence

BriggsPulm Pharmacol Ther2005

vs Salmétéroln=325 /328 , 12 sem

Tiotropium améliore VEMS et CVF post-dose et CVF pré-dose

Moins dans le groupe T

Brusasco 2003 vs Salmétéroln=402 /405 , 12 sem

Tiotropium améliore VEMS (pré,post), dyspnée, HRQL, hospitalisations

VolgelmeierRespi Med 2008

vs Formoterol, vs F+T, vs placebon= 847, 6 mois

Pas de difference T vs F

Pas de différence

BurlERJ 2011

vs Indacateroln=801/797, 12 sem

Indacaterol améliore TDI, SGRQ, utilisation salbutamol

Pas de différence

Donohue AJRCCM 2010(INHANCE)

vs Indacaterol 150, vs I 300, vs placebon=1687, 26 sem

I aussi efficace que T Pas de différence

Tiotropium vs LABA/UltraLABAEtudes randomisées double aveugle

Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires

VolgelmeierNEJM 2011

vs Salmétéroln= 3707/3669, 1 an

Tiotropium retardeexacerbations

Pas de différence

BriggsPulm Pharmacol Ther2005

vs Salmétéroln=325 /328 , 12 sem

Tiotropium améliore post-dose VEMS et CVF et pré-dose CVF

Moins dans le groupe T

Brusasco 2003 vs Salmétéroln=402 /405 , 12 sem

Tiotropium améliore VEMS (pré,post), dyspnée, HRQL, hospitalisations

VolgelmeierRespi Med 2008

vs Formoterol, vs F+T, vs placebon= 847, 6 mois

Pas de difference T vs F

Pas de différence

BurlERJ 2011

vs Indacateroln=801/797, 12 sem

Indacaterol améliore TDI, SGRQ, utilisation salbutamol

Pas de différence

Donohue AJRCCM 2010(INHANCE)

vs Indacaterol 150, vs I300, vs placebon=1687, 26 sem

I aussi efficace que T Pas de différence

Tiotropium+LABA vs LABA vs T

Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires

MahlerThorax 2012(INTRUST-2)

Indacaterol +T vs T2 études //n=1134/1142, 12 sem

Association améliore bronchodilatation(VEMS pré et post)

Plus de toux avec association

TashkinCOPD 2009

Formotérol + T vs Tn=255, 12 sem

Association améliore bronchodilatation(VEMS pré et post)symptomes et recours albutérol

Pas de différence

VolgelmeierRespi Med 2008

Formotérol +T vs F, vs T, vs placebon= 847, 6 mois

Association améliore bronchodilatation(VEMS post-dose) que F ou T seuls et que P

Pas de différence

AaronAnn Intern Med 2007

Salmétérol +T vs T vs T + fluti-salmétéroln=449, 1 an

Pas de différence sur exacerbationsT + fluti-salmétérolaméliore fonction respi, HRQL, hospitalisations

Pas de différence

Etudes randomisées double aveugle

Tiotropium+LABA vs LABA vs T

Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires

MahlerThorax 2012(INTRUST-2)

Indacaterol +T vs T2 études //n=1134/1142, 12 sem

Association améliore bronchodilatation(VEMS pré et post)

Plus de toux avec association

TashkinCOPD 2009

Formotérol + T vs Tn=255, 12 sem

Association améliore bronchodilatation(VEMS pré et post)symptomes et recours albutérol

Pas de différence

VolgelmeierRespi Med 2008

Formotérol +T vs F, vs T, vs placebon= 847, 6 mois

Association améliore bronchodilatation(VEMS post-dose) que F ou T seuls et que P

Pas de différence

AaronAnn Intern Med 2007

Salmétérol +T vs T vs T + fluti-salmétéroln=449, 1 an

Pas de différence sur exacerbationsT + fluti-salmétérolaméliore fonction respi, HRQL, hospitalisations

Pas de différence

Etudes randomisées double aveugle

Tiotropium et asthmeAuteur Design, n Bénéfices Effets 2daires

KerntjensNEJM 2012

-2 études //, n=912, 48 w-Adultes avec obstruction fixée après 400 µg salbu(VEMS<80%,CVF<70%) sous >800 µg + LABA et symptomatiques-+ tiotropium Respimat 5 µg vs + placebo

-Bronchodilatationprolongée + efficace. VEMS pré-dose. VEMS post-dose-Délai de la 1 ère

exacerbation (282 vs 226 j) plus long

Pas de différence, pas de décès

PetersNEJM 2010

TALC

-Triple cross-over, n=210, 12 w-Adultes avec VEMS<70% et symptomes (>6j/7 et >2nuits/sem) sous Q-var 80 µg x 2/j-+tiotropium Handihaler 18 µg vs+ salmétérol vs double dose Q-var

-vs double dose CSI. Meilleur DEP (matin, soir). Meilleur VEMS prè-dose. Jours contrôle . Jours sans symptômes

-vs salmétérol. Meilleur VEMS pré-dose. Non infériorité autres CJ

Pas de différence

KerntjensJACI 2011

-cross over, n=107, 8 w x 3-Adultes avec asthme sevère non contrôlé sous CSI fort +LABA (ACT>1,5, VEMS post <80%)-+ tiotropium Respimat 5 µg vs + tiotropium Respimat 10 µg vs + placebo

Meilleure bronchodilatation(VEMS pré et post, FVC pré et post, DEP matin et soir)

Seule différence, DEP matin meilleur avec 10 µg

Pas de différence sauf plus de bouche sèche avec 10 µg

Tiotropium et virus

• Inhibition de l’infection des cellules épithéliales trachélalesin vitro par le RV14

• Même profil que les macrolides (grippe, RSV, RV1B et 16)

• Mécanismes:

▫ diminution ICAM1

▫ diminution endosomes

Yamaya M, ERJ 2012

-Macrolides

-Molécules en développement

Hors AMM

Macrolides et BPCO

• Etude▫ Design:

� randomisée en double aveugle contre placébo

� n=570/572, Azithromycine 250mg/j vs placebo, 1 an

� CJP: délai exacerbation� CJS: HRQL, colonisation

oropharynx, observance

▫ Bénéfices:� Amélioration du délai exacerbation:

266 vs 174 jours� Amélioration qualité de vie� Diminuent acquisition d’une

colonisation bactérienne (12 vs 31 %)� Augmentent la résistance aux

macrolides (81 vs 41%) chez patients non colonisés

� Observance identique

▫ Effets secondaires:� diminution de l’audition 25%vs 20%

Albert RK, NEJM 2011

Macrolides et asthme

• Etude AZISAST▫ Design:

� randomisée en double aveugle contre placébo

� Asthme sévère (>1000µg fluti+LABA) + 2 exacerbations sévères ou LTRI

� n=55/54 adultes Azithromycine 250 mg x 3/sem vs placebo, 26 sem

� CJP: nb exacerbations sévères ou LTRI avec ATBthérapie

� CJS: fonction respiratoire, scores ACQ et AQLQ

▫ Bénéfices:� Pas de différence CJP� Dans sous groupe asthme sévère non

éosinophilique: 0,44 CJP vs 1,03 CJP� Amélioration AQLQ score� Pas de différence score ACQ et

fonction respiratoire

▫ Effets secondaires:� Augmentation portage oro-pharyngé

streptocoques résistant aux macrolides Brusselle GG, Thorax 2013

Nouveaux anti-inflammatoires BPCO adulte ?• Développement de nouveaux macrolides:

▫ Macrolides modifiés chimiquement:� sans propriétés antibiotiques (EM703, CYS0073)� pas encore d’études sur maladies respiratoires

▫ Macrolides conjugués:� de manière covalente� avec corticoïdes, cyclo-oxygénase, 5-lipo-oxigénase inhibiteur� intérêt: accumulation molécule dans cellules inflammatoires grâce

à partie macrolides� études sur souris

• Développement de nouveaux anti-inflammatoires :▫ Inhibiteurs de CXCR2, inhibiteurs de 5-lipooxygénase,

inhibiteurs des protéines activant 5-lipooxygénase, inhibiteurs de MMP, cellules souches

▫ Intérêt chez enfant ?

Cameron EJ, CEA 2012Gross NJ,Chest 2012

Protracted bacterial bronchitis

• Définition:▫ Infection persistente des VAI par bactéries pathogènes comme HI non

typables, Streptoccocus pneumoniae, M. catarrhalis• Epidémiologie:

▫ 40% des toux grasse chronique de l’enfant vus en cs dans centre tertiaire▫ Augmentation de prévalence à l’ère du « c’est pas automatique »▫ Risque évolution vers bronchiectasies

• Physiopath:▫ Biofilm▫ Altération clairance muco-ciliaire (malacies, asthme)

• Diagnostic:▫ Toux grasse▫ Améliorée de manière spectaculaire par 15 J ATB▫ BAL + (réservé aux rechutes après 3 cures ATB)

• Traitement:▫ Durée ATB non précisée 6-8 semaines car 70% de rechute▫ Disparition des symptômes dans 51% des cas après 2 cures et 13%

nécessitant 6 cures ou plusCraven V, Arch Dis Child 2013

Protracted bacterial bronchitis▫ Design:

� Randomisée , double aveugle contre placebo

� Enfants avec toux grasse chronique > 3 semaines

� Amox-acide clav 2 fois/j vs placebo

� CJP: résolution de la toux (dim 75% score de toux ou 3 j sans toux)

▫ Bénéfices:� Résolution de la toux 48 vs

16%

▫ Effets secondaires:� Pas de différence

significative

Marchant J, Thorax 2013

Conclusion

• Pas de nouveauté thérapeutique chez l’enfant

• Mais dans la BPCO adulte, développement intensif sur le plan thérapeutique:▫ Indacatérol▫ Tiotropium

• Des essais dans l’asthme sévère avec obstruction fixée de l’adulte ou avec exacerbation▫ Tiotropium▫ Macrolides

• Place des antibiotiques sans doute à réévaluer