Dr KHELASSI Dr SAIDANI

DÉFINITION

NAFLD: NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE

Spectre de pathologies hépatiques

Histologie: Surcharge graisseuse anormale >5% du pds du foie

Faible ingestion d’alcool (< 30g/j ♂ / < 20g/j ♀)

Stéatose hépatique ==) fréquente - Bénigne

02 grands

groupes NASH

NASH : NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS

stéatose + modifications nécrotico – inflammatoire

Journal of Hepatology 48 (2008) S104–S112

*Clin Liver Dis 11 (2007) 1–16

EPIDEMIOLOGIE:

* les stéatopathie sont la première cause de cytolyse inexpliquée (90 %)

* NASH:Cause majeure de cirrhose cryptogénétique

Cause la plus fréquente d’hépatopathie chronique aux USA>VHC; >VHC+ Alcool*

Touche Tous les sexes, Tous les âges et Toutes les ethnies

POPULATION

GENERALE

OBESITE ABDOMINA

LE

OBESITE MORBIDE

NAFLD 20-30% 75% 100%

NASH 2-3% 20% 25-70%

* Clark et al. Am. J. Gastroenterol.2003, 98 960–967

ETIOLOGIES:

Causes Primaires: Syndrome d’IR

*Obésité 70 – 75 % *Diabète 40 – 50 %

*HyperTG 40 – 50 %

Causes Secondaires

Nutritionnelle Dénutrition prolongéeNPT,CCD,gastroplastie

Mdcts CTC,MTX,nifédipine, tamoxifène,amiodarone

Toxique Diméthylformamide, huile toxique

divers Abêtalipoprotéinémiediverticulose avec pullulation microbienne

Diabete type 2

Hypertension

Dyslipidemie obesité centrale

Insulino-Resistance

ELEMENTS DU DG DU SD MÉTABOLIQUE (IDF, 2006)

Obésité centrale Tour de taille

européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm

asiatique : H≥ 90cm, F≥ 80 cm

étatsunien : H≥ 102 cm, F≥ 88 cm

+ au moins 2 des critères suivants:

Hypertriglycéridémie ≥ 1,7 mM (1,5g/L)*

Hypo HDL-cholestérol H <1,03 mM (0,4 g/L)*

F <1,29 mM (0,5 g/L)*

HTA Systolique ≥ 130 mmHg* ou Diastolique ≥ 85 mmHg*

Hyperglycémie ≥ 5,6 mM (1g/L)**

*ou traitement spécifique

**ou diabète de type 2 connu

HISTOIRE NATURELLE

10% à 10 ans= VHC

15% en 10-15ans

Mortalité : 20 % à 10 ans ( Hép 70 % / Cardiaque 8%)

Cirrhose

Fibrose sévère

Stéato-hépatite

Stéatose

Insulinorésistance

CHC

Pathogénie

Resistance à l’insuline

Stéatose hépatique

NASH

Stress oxydatif

Diabète Obésité

Cytokines inflammatoires

Peroxydation lipidesROS

Foie normal

1er Temps

2e Temps

Adapté de : McCullough AJ. J Clin Gastroenterol 2006;40:S17-S29.

1ère etape:Mécanisme pathogénique de stéatose

↑ oxydation des AG

B oxydation mitochondriale

Oxydation peroxymale et microsomiale

ROSRLO+++

consommation anti-oxydants

Stress oxydatif

Dysfonctionnement mitochondrial

↓ATP

mort hépatocy

te

cytotoxicité

Ballonisation/nécrose

Stade intermédiaire:Mecanisme pathogénique de la stéatohépatite

Corps apoptotiques

Celluleskuppfer

Phagocytose

Matrice extracellulaire+++

Synthèse>Dégradation

Fibrogénèse+++

Production facteurs de stimulation des progéniteurs hépatocytaires

Production facteurs de stimulation de la maturation hépatocytaire

Cytokines

TNF…

Mort hépatocyt

e

Cellule kuppfer

cirrhose

Régénération hépatocytair

e

Comment fait –on le

diagnostic?

* Perturbation du BH(cytolyse++)

*Cirrhose « cryptogénétique »

* Foie brillant à l’échographie

*Syndrome métabolique + conditions associées : Sd des ovaires polykystiques, Sd d’apnée du sommeil…

CDD CLINIQUE * Asthénie

* Douleur HCD

* Hépatomégalie

* Signes d’HTP ou d’IHC

European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 75–82,fmc 2008 . Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005,

Biologie:

*CDD fréquente

*↑ modérée des TA: ALAT> ASAT (tjr < 10 N)

*↑ des GGT et des PAL <2N

*↑ des IgA plasmatiques(25%)

*Perturbation du bilan martial:↑ferritinémie (20-50%),↑CS(10%)

*AAN,AML parfois positifs

*Eléments du syndrome métabolique

score de HOMA=insulinémie x glycémie (à jeun) si > 2 IR

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29

Examens radiologiques

Aucun examen ne permet de différencier stéatose et stéato-hépatite

*Echographie:-Examen le plus réalisé:

-Aspect hyperéchogène «foie brillant»

-Sb 60 % et spc 94 % (↑ degrés)

*TDM abdominale: -Aspect hypodense (homogène +++)

-Inversion du gradient de densité entre foie et rate et

effacement relatif des Vx

*Résonance magnétique: Rarement réalisée

Dépiste et quantifie la SH+++

Différencie Stéatose focale/Tumeur +++

* La séquence « en phase et en opposition de phase »

- Hyper-intense en T2 , et hypo-intense en T1

*Spectroscopie:

-Précise et très sensible

-Couteuse réservée aux centres spécialisés

Encyclopedie médico-chirurgicale 2004Gastroenterol Clin Biol 2005;29:1133-1135 /

PBH

*Avantages: -but dg et thérapeutique

-différencie stéatose de stéatohépatite

• STEATOSE PURE = Gouttelettes lipidiques

macrovacuolaires refoulant le noyau

de l’hépatocyte en périphérie

• NASH = Stéatose + Infiltrat inflammatoire

+ballonisation hépatocytaire

+Fibrose périsinusoidale

+/- corps hyalins de Mallory.

NAS score:

*Stéatose *Ballonisation *Inflammation lobulaire

< 5% 0 absente 0 absente 0

5-33% 1 un peu 1 < 2 foyers / champ x 200 1

> 33-66% 2 beaucoup 2 2-4 foyers / champ x 200 2

> 66% 3 > 4 foyers / champ x 200 3 score ≥ 5 : NASH score 3-4 : borderline score < 3 : pas de NASH

Kleiner and al.

Graduation et stadification des NASH

*Grade:1 minime Stéatose 6 à 33 % des lobules, ballonnisation

hépatocytaire et inflammation lobulaire minime, pas

d’inflammation portale

2 modérée Stéatose 34 à 66 % des lobules, ballonnisation

hépatocytaire et inflammation intralobulaire modérée,

inflammation portale mineure à modérée

3 sévère Stéatose diffuse supérieure à 66 % des

lobules, ballonnisation hépatocytaire intralobulaire et

périportale, inflammation intralobulaire et portale importante

*Stade: 1 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive

2 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive et fibrose portale

3 Fibrose périsinusoïdale et fibrose portale en pont

4 Cirrhose Brunt et al: Am J

Gastroenterol 1999;94:2467–74.

*Indications de la PBH:

-Dg douteux par rapport à d’autres causes

-persistance d’une cytolyse malgré un TRT bien conduit (perte de pds+++)

-Stéatose échographique +FDR de fibrose

*inconvénients:

-Ex Invasif / Erreur d’échantillonnage / Variabilité inter observateur

*Age >50 ans *TA> 1,5 X NL de façon prolongée *IMC > 28 kg/m2 *Une hypertriglycéridémie *Un diabète associé *ASAT/ALAT > 1

Digestive and Liver Disease 40 (2008) 371–378

Intérêt des marqueurs non invasifs: Aucun examen n’est à ce jour officiellement recommandé

*NASH test : Sp94% Sb33% VPP66% VPN81%

*Score de Palekar et al: Sp66% Sb74%

*Score de HAIR(Dixon et al):

Sp 86% Sb 74%

marqueurs de dg de nash: marqueurs de fibrose de nash:

*Score de BAAT : VPN de 100%

*Acide hyaluronique: si < 0,9 F<F2

*NAFLD fibrosis score

*Fibrotest :

VPN 90% si<0,3 VPP 73%si >0,7

*Fibromètre: performance Dg >86%

*Fibroscan: difficilement utilisable chez

les obèses

Journal of Hepatology 48 (2008) 835–847SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008 /

Les principaux Dg différentiels:*Stéatohépatite alcoolique

*Lésions dues au VHC: Stéatose dans 60%des cas (génotype3+++)

*Hépatosidérose dysmétabolique: associe

-Eléments du Sd métabolique

-Hyperferritinémie modérée(fer sérique+CS: Nx)

-Histo: hepatosiderose mixte hepatocytaire et sinusoïdale

-Les mutations HFE C282Y & H63D à l’état hétérozygote peuvent être retrouvées

Elle peut etre associée à la NASH

TRAITEMENT

Resistance à l’insuline

Stéatose hépatique

NASH

Stress oxydatif

DiabèteObésité

Cytokines inflammatoires

Peroxydation lipidesROS

Agents antioxydants

Agents hépatoprotecteurs

Agents insulino-sensibilisants

Foie normal

Réduction pondérale

Adapté de : McCullough AJ. J Clin

Gastroenterol 2006;40:S17-S29.

REDUCTION PONDERALE:

Buts:

•Amélioration insulino sensibilité

•Effet sur la fibrogenèse et les cytokines pro-inflammatoires

Moyens :

•Régime alimentaire 1ère mesure

•Exercice physique thérapeutique

•Agents pharmacologiques

•Chirurgie bariatrique

Régime restrictif:

*objectif : -perte de poids de 10% en 6 mois (3% améliore l’IR)

-Rythme: 0,5-1kg/ semaine

*Type: -régime hypocalorique hypolipidique

-hypoglucidique (forte valeur glycémique)

*inconvénients:

-Amaigrissement trop rapide aggravation de la NASH

(AMG < à 1,6 kg/semaine)

- 30 à 40% de non compliance au régime

Activité physique: régulière 30mn de marche rapide /jour

Med clin north 2007, fmc 2008, Gastroenterol Clin Biol 2007

CAFE : ↓TA + ↓RISQUE DE DIABETE TYPE 2 ET CHC

SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008

Agents pharmacologiques:

*ORLISTAT (XENILCAL ®):

-Inhibiteur des lipases gastro-intestinales (120mgX3)

-Réduction pondérale de 10% (associé au régime)

-Nécessité d’essais de meilleure qualité

*SIBUTRAMINE (SIBUTRAL ®) :

-Inhibiteur central de la recapture des monoamines: Satiété++

*RIMONABANT:

-Antagonistes des récepteurs endocannabinoïdes deType 1

-Effet bénéfique sur tous les paramètres de l’IR + réduction pondérale

-Action antifibrosante

-Limites: effets indésirables psychiatriques

Gastroenterol Clin Biol 2007; clinical practice guideline from the American College of Physicians 2005

a new strategy for the treatment of liver strategy. Nature 2006;12:671-6 fmc 2008, .

Réduction pondérale

Restriction alimentaire modérée passage obligatoireExercice physique irremplaçableTRT pharmacologique validation

Chirurgie bariatrique BMI ≥ 40kg/m3 / Comorbidités

Inefficacité des autres moyens

BMI+ périmètre abdominal METRE-RUBAN= stéatoscope

fmc 2008

TRT PHARMACOLOGIQUE :

1-DROGUES INSULINO-SENSIBILANTES:

A/ METFORMINE

* amélioration de la sensibilité à l’insuline même en l’absence de diabète

* Posologie : 1,5 à 2g/j

*Résultats:

Amélioration nette de la cytolyse

Régression significative des paramètres du syndrome métabolique

Amélioration histologique? (stéatose, inflammation,fibrose)

Gastroenterol Clin Biol 2007;31:333-340

B/THIAZOLINEDIONE:

*Rosiglitazone, Pioglitazone

-Amélioration ALAT, RI, histologie (résultats mitigés)

-Cependant essais NON contrôlé ;

-Effets II : gain pondéral (redistribution de la graisse) ; hépatotoxicité exceptionnelle,mortalité CVx (rosiglitazone)

étude NB Mdct durée AST/ALT stéatose Lesions N-I

fibrose

Neuschwander-tetri & al

30 RG 48S ↓ ↓ ↓ RAS

Ratziu & al

63 RG/PL 48S ↓ ↓ RAS RAS

Belfort & al

55 PG/PL 6M ↓ ↓ ↓ RAS

Aithal & al

78 PG/PL 1 an ↓ ↓ ↓ ↓

Idilman & al

74 RG/MT/REG+EX

48S ↓ ↓ ↓ RAS

Gastroenterol Clin Biol 2007;31:333-340 SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008

*Metformine (2g/j) peut être proposée en cas de NASH à

fortiori en cas de diabète type 2

*Thiazolidinediones option très intéressante mais ne peut être

recommandée en pratique courante(nécessite un Méga-essais !)

*Hypolipémiants, Antioxydants et autres

hépatoprotecteurs (AUDC) non recommandés

TRANSPLANTATION HÉPATIQUE:

-La NASH pourrait devenir la 1ère indication de TH

-Limites:

*co-morbidités liées au syndrome métabolique

(CVx,néoplasiques)

*risque de récidive très élevé

Algorithme de prise en charge

Suspicion stéatopathie

ALAT*

Exclure prise notable d’alcool et autres causes

Virus B et C

Régime+Exercice physique

Suivi tous les 6 mois

Facteurs de risque de Fibrose

PBH

Régime+Exercice physique

Persistance élévation ALAT

Stéatose pure

InflammationFibrose /cirrhose

Régime +Exercice physique+Médicaments

+

-

ÉlevéesNormales

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29NATURE CLINICAL PRACTICE ENDOCRINOLOGY & METABOLISM JUNE 2007 VOL 3 NO 6

*Nash est une partie intégrante du syndrome métabolique (IR)

*Plus souvent bénigne mais peut mener à la cirrhose, ses

complications notamment au CHC

*Diabète/obésité + cytolyse ; cirrhose cryptogénétique

Penser à la NASH ;

*Diagnostic est histologique mais des examens non invasifs

existent et remplaceront certainement la PBH

*Il faut favoriser une prise en charge multidisciplinaire des

patients afin de mieux traiter l’IR