Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE

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Diabète de type II Physiopathologie FMC Diabète Touggourt - Mars 2012 Hakim HITACHE, Médecine Interne, Constantine

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Diabète de type II Physiopathologie

FMC DiabèteTouggourt - Mars 2012

Hakim HITACHE, Médecine Interne, Constantine

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Plantons le décor !

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Glucagon

Insuline

Cellule b

Glucose

GLUT(transporteur du Glucose)

Déficit insulinique Insulino-résistance

Îlot de Langherans

Glucagon

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Qui des 2 déclenche le diabète ?

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Adaptation de Saltiel et al., Diabetes 1996;45:1661-69.

Diabète de type 2 : évolution à partir des

anomalies sous-jacentes

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L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 portes

d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie :

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Insulino- résistance

AGL

Declin de la

fonction

-cellulaire

Augmentation de la

glycémie

Hyperglycémie progression

de la maladie

Perte du contrôle glycémique

D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

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Premier acte:L’insulinorésistance . 

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Récepteur Insuline / IGF1

2 Sous-unités a

2 Sous-unités bTyrosine kinase

IRS-1IRS-2

IRS-3

IRS-4

Facteurs génétiques

PI3-K

MAPkinase

Insuline

GAB-1

Phosphorylation

Facteurs acquis

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les facteurs acquis :

● Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero

● Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.● Facteurs environnementaux : - Alimentation, - Sédentarité, - Obésité.● Facteurs pathologiques : - Stress, infections :

, - Corticoïdes, Adrénaline , - Hyperglycémie chronique,

- Hyperlipémie et les cytokines.

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Mode d’action :

● ( nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur● anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase).● anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.

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i

IRS1

PI3-K

GLUT 4

Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)

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les facteurs génétiques :

●Polymorphisme des IRS

●Mutations du récepteur (Très rares)

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Rôle des Acides Gras Libres dans

L’Insulinorésistance 

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● Randle (1963) : In vitro : m captation du Glucose en présence d’AGL en excès. compétition ? en fait, défaut de GLUT4 en surface

● k [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).

● Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en triglycérides : X 6 dans DII

Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20

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i

IRS1

PI3-K

GLUT 4

Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)

Acides Gras Libres

Citrate

Acyl-CoA

Cytokines

Malonyl-CoA

TG

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Activation de la phosphorylation du substrat majeur

du récepteur de l’Insuline, IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du Glucose.

L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose (, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)

L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).

des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose.

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Foie

Acides Gras Libres

●Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)

Néoglucogénèse

Inhibition de l’oxydation du glucose

IRS1

Signal insulinique

GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire)

Dyslipidémie (HDL, VLDL)

TA

ATP, Acétyl-CoA, Citrate

ADIPONECTINE

IL-6, TNF a, Résistine

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L’ ADIPONECTINE, un autre acteur ?

découverte en 1995 Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.

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Adiponectine(trimères/multimères)

Foie

AdipoR1

AdipoR2 AMP kinase

-( Production Glucose-&Oxydation lipidique-(Triglycérides

- Stimule la captation de Glucose-&Oxydation lipidique-(Triglycérides

AMP kinase

(IRIRS1

Muscle

L’ ADIPONECTINE,

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Facteurs génétiques(chromosome 3)

Facteurs d’environnement :

Régime hyperlipidique,sédentarité

Hypo-Adiponectinémie

InsulinoRésistance

Dyslipidémie

HTA

DT2

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Le tissu adipeux, un Acteur central...

Adipose

tissue

IL-6

Adiponectine

Leptine

TNFα

Adipsine(Complement D )

Plasminogenactivator inhibitor-

1(PAI-1)

Resistine

Acides gras libres

Insuline

Angiotensinogène

Lipoproteine lipase

Acide lactique

Inflammation

diabete de type 2

Hypertension

Troubles lipidiques

Thrombose

Athérosclérose

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

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Entracte !!!

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Deuxième acte:Le Déficit insulinique . 

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Déficit relatif (?) / Insulinorésistance

Déficit absolu / réduction du pool β insulaire

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JP Haulot 01/04

la carence en insuline précède la découverte du DII

(étude UKPDS n°16) :

Diagnostic du diabète

100%

40 - 50%

Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type II diabetes. Diadetes,2003,52,102-110

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La capacité de réponse des cellules b diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique :

Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

04 10 16 22 24

Per

cent

age

decr

ease

2-h plasma glucose (mmol/L)

6 8 12 14 18 20

NGT IGT

b-cellresponse (DI)

Insulinsensitivity(IR)

T2D

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● Facteurs génétiques.

● Facteurs acquis.

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● Les Formes Monogéniques sont rares :● Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4a (MODY 1) - HNF 1a (MODY 3) - HNF 1b (MODY 5)

● Les cytopathies mitochondriales

● Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes ● Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)

Diabète type I lent (LADA)

2 à 5 %

0,5 à 2 %

5 à 10 %

Les facteurs génétiques :

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Glucose GLUT

2

Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule b :

Ca+

+

ATP

K+ K+ K+ K+ dépolarisation

K+

Canal potassique ATP dépendant / SUR

Dégranulation de l’insulinecellule b

K+

Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII :

UCP2

-

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1-Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:

- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome plurimétabolique et de diabète de type II.

- La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».

↳ dysfonction mitochondriale des Çb , production de ROS intra-mitochondriaux

↳ diminution de la masse β insulaire ?

Les facteurs acquis :

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2- Place de l’Amyloïdose :

● La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrit seulement en 1986-88.●Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !●C’est une protéine b cellulaire coproduite avec

l’insuline.●En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.

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Dépôt amyloïde

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Dépots amyloïdes

ILOT DE DIABETIQUE

ILOT DE SUJET SAIN

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3- Place des AGL : LIPOTOXICITE ! ● A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose:

&Acyl-CoA a exocytose.

● A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):

désensibilisation des canaux potassiques, réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase, effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).

- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation

- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire a apoptose des Çb .

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4- Place de l’hyperglycémie chronique : . Glucotoxicité ● L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,● L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue : affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çb Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline Production de radicaux libres (ROS) Accumulation d’AGE ( Advanced Glyco End products )

↳ Production d’Interleukine Il-1β a prolifération à court terme a apoptose à long terme des Çb .

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Effet physiopathologique de l’hyperglycémie chronique

●Atteinte endothéliale1-3

●Dyslipidemie4,5

●Thrombogenése accentuée6

●Adhésion moléculaires augmentée7

Atteinte endothéliale

Dyslipidemie

Thrombogenése accentuée

Adhésion moléculaires augmentée

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Multiplication des Çb reponse au glucose

Alimentation riche en Lipides / Glucides

GLP1

Accumulation d’AGet Triglycérides

APOPTOSE

Background génétique

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LES INCRETINES, L’invité surprise!

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La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):

facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet insulinotrope.

Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)

Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1)

Stimule insulinosécrétion / glucoseSupprime la sécrétion de Glucagon post-prandialRéduit la prise alimentaireRalenti la vidange gastrique

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De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. :

Glucose

Tissu adipeux

Grêle

Estomac

Foie

Sulphonylurées et glinides

Biguanides

Muscle

Pancreas

Insuline

Inhibiteurs de l’a-glucosidase

Glitazones

GLP1 et inhibiteurs DDPIV

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Rien oublié …

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Anomalies de sécrétion du glucagon

●Il existe une hyperglucagonémie relative dans le DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion de glucagon est précoce et précède l’apparition du DT2