Dr BELARBI Dr GUESSAB

SEMINAIRES ATELIERS FEVRIER 2009

Introduction

Maladie sévère du foie de mauvais pronostic en l’absence de traitement ;

le taux de mortalité passe de 80 % a 10% a 10 ans; sous traitement ,

Traitement de référence corticoïdes Azathioprine (1960-70)

l’efficacité de l’azathioprine sur la prévention des rechutes a été établie (1980)

Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques impliqués dans

cette pathologie permettra d’obtenir des traitements mieux ciblés et plus

efficaces

BUT DU TRAITEMENT

limiter l’activité de la maladie,

l’obtention d’une rémission durable,

prévention des rechutes ultérieures,

Prévenir la survenue de la cirrhose et ses complications.

PHYSIOPATHOLOGIE

World J Gastroenterol 2008 June Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis

DIAGNOSTIC

Context autoimmun sex Ϙ ,maladie autoimmune δ globuline ,IgG

Anticorps ANA AML LKM1 SLA

Hépatite d’interface

DIGNOSTIC D’EXCLUSION

AUCUN ELEMENT N’EST SPECIFIQUE

ELEMENTS DIGNOSTIQUES

DIAGNOSTIC: SCORE INTERNATIONAL 1999

QUAND TRAITER UNE HAI INDICATIONS

AASLD practice guidelines, hepatology2002 AASLD practice guidelines, hepatology2002

TRAITEMENT STANDARD SELON LES RECOMMANDATIONS DE L’AASLD 2002

Après l’obtention d’une rémission biologique il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 2 ans

QUEL EST LE TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE ?

AASLD practice guidelines, hepatology2002

PREDNISONE ET /OU IMUREL TRAITEMENT DE REFERENCE

Prednisone40 mg/j 30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j40 mg/j 30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j

Azathioprine1-2 mg/kg/j

1 mois

Budesonide3 mg/3x/j 3 mg/3x/j jusqu’à rémission biochimique puis 3 mg/2x/j

Azathioprine1-2 mg/kg/j

2 mois 3-6 mois 7-12 mois

Bras 1(n = 100)

Bras 2(n = 103)

(n = 85)

(n = 88)

Budésonide

Premier essai contrôlé randomisé comparant le budésonide (9mg/j) à la prednisone (40mg/j), chacun en association à l’Azathioprine (n =208 patients inclus)

(Manns et al.EASL 2008)

Budésonide + azathioprine : le nouveau traitement de référence des hépatites auto-immunes ?

efficacité et sécurité

Manns et al.AASL 2008)

Réponse à 6 mois

40,2(n = 35)

18,4(n = 16)

0

10

20

30

40

50

6 mois 12 mois

p < 0,0001

%ITT ITT

54,960,2

49,4

0

12

23

35

46

58

69p = 0,076Tous

(n = 88)(n = 173)

(n = 85)

%

Budesonide

Prédnisone

Réponse à 12 mois

Réponse complète à 12 mois(normalisation des transaminaseset absence d’effets secondairesinduits par les corticoïdes)

Diminution des effets secondaires induits par les corticoïdes chez les patients prednisone → budésonide

Manns et al AASLD 2008

• Absence de symptômes

• Bilirubine et δ globuline N

• ASAT < 2N

• PBH normal, inflammation

minime, absence d’hépatite

d’interface

Réponses aux traitements standard de 1ère ligne

Traitement standard d’induction (CORTICOIDES + AZIATHIOPRINE)Traitement standard d’induction (CORTICOIDES + AZIATHIOPRINE)

Amélioration partielle sans

rémission

•Aggravation clinique, biologique et

histologique malgré une bonne observance.

• Augmentation des transaminases ≥ 67%

• Apparition d’un ictère, d’une ascite ou

d’une encéphalopathie

•Amélioration nulle ou partielle des

éléments clinique, biologique et

histologiques.

•Rémission non atteinte après 3 ans de

traitement .

Intolérance nécessitant l’arrêt du

traitement

Manns hepatology 2006 AFEF 2008

Conséquences arrêt du traitement après rémission

Aldo J Montano Loza and Albert J Czaja*

NATURE CLINICAL PRACTICE GASTHEP 2007

Facteurs prédictifs de rechute après traitement

103 patients consécutifs

Arrêt du traitement chez 28 après 1 à 6,8 ans

Rémission prolongée chez 7 (25%), recul moyen: 8ans

Durée moyenne de traitement:

Rechuteurs: 2,2 +- 1.2ans

Répondeurs prolongés: 4,1 +- 1,9ans(p<1.205)

Probabilité de rémission prolongée:

Traitement > 4ans:67%

Traitement de 2 et 4 ans: 17%

Traitement de 1 et 2ans: 10%

La durée du traitement est un des déterminants de la rémission prolongée

Kanzler et al.J HEPATOL 2001

Probabilité de rechute à 6mois en fonction du niveau d’inflammation

histologique résiduel sur la PBH:

Hépatite d’interface ou cirrhose constituée sous traitement: 100%

Inflammation limitée à l’espace porte: 50%

Absence d’inflammation: 20%

Une hépatite d’interface est observée chez la moitié des patients

ayant des tests biologiques normaux sous traitement

czajaet al. Gastroenterology (1984)

L’absence d’inflammation histologique est un élément essentiel de la rémission prolongée

Facteurs prédictifs de rechute après traitement

Autres facteurs prédictifs potentiels de rechute après traitement

Délai d’induction de la rémission > 5 mois,

Taux élevé de δ globulines avant traitement (30g/j),

Anticorps anti –SLA,

HLA B8 DR3.

(Verma al. Am J Gastoenterol 2004) , Czaja al.Hepatology 2002, AFEF 2008

Attitude thérapeutique en cas de rechute

montano-loza et al , Consequences of treatment withdrawal in type1autoimmune Hepatitis, Liver International (2007)

77%

63%

37%

23%

Retraitement par schéma conventionnel - Favorise les rechutes multiples; - L’augmentation des effets seconda; - La progression de la maladie .

Retraitement par schéma conventionnel - Favorise les rechutes multiples; - L’augmentation des effets seconda; - La progression de la maladie .

Attitude thérapeutique en cas de rechute

Azathioprine 2mg /kg/J

Prédnisone à faible dose ≤ 10mg /j

Induction d’une nouvelle rémission par le traitement standard

Induction d’une nouvelle rémission par le traitement standard

Traitement d’entretien au long cours

OU

AASLD GUIDLINES 2002

Que faire en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement standard

Traitement conventionnel de 1ere ligne

Traitement alterne de 2ème ligne

Prednisone 60mg ou

Prednisone 30mg /j + AZA

150 – 200mg/j

Pendant 1 mois

10mg et 50mg /mois

Jusqu’aux doses

habituelles d’entretien

Echec Traitement intolérant

Réduction de la dose ou

Arrêt du médicament

incriminé

Maintenance et

ajustement des doses

des drogues tolérées

Réponse incomplète

AASLD PRACTICE GUIDELINES 2002

Traitement alterne de 2ème ligne

Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine ,Tacrolimus

Corticoïdes : Budésonide

Inhibiteur de mTOR : Rapamycine

Antimétabolites

Mycophénolate mofetil

6 mercaptopurine

Methotrexate

Rituximab

9 séries publiées ,efficacité démontrée;

Dose 5-6mg/kg/j;

Nephrotoxicitée +++ problème principal dans l'utilisation à long terme.

Le tacrolimus (FK506) n’a fait l’objet que d’une étude pilote et d’un résumé trop peu informatif pour être utilisables.

Ciclosporine

TACROLIMUS

Drogue de première intention en 2eme ligne

Sharzehi el al AASLD 2007 Inductive–Yu Clin Gastrro and Hepatology 2007

Mycophenolate mofetil

Etude 1

Etude 2

Mycophenolate mofetil

peut être utilisé en deuxième ligne dans les situations d’intolérance ou de réponse incomplète au traitement conventionnel,

Moins efficace dans les formes résistante au traitement conventionnel,

Bonne tolérance :

Nephrotoxicité (-)

Cardiovasculaire (-) metabolique (-)

Troubles digestif et hématologique (++)

Cout élevé.

Czaja Drugs Aging 2008

RITUXIMAB

AASLD 2008 – Burak KW, États-Unis, abstract 1759 actualisé

Traitement alterne de 2ème ligne

Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine ,Tacrolimus

Corticoides : Budésonide

Inhibiteur de mTOR : Rapamycine

Antimétabolites

Mycophénolate mofetil

6 mercaptopurine

Methotrexate

Rituximab

TRANSPLANTATION HEPATIQUE

Survie globale à 5 an est de 91%,

Récidive de l'AIH après transplantation de 12% - 35% à 1 et 5 ans

Incidence plus élevée de Rejet aigue ou chronique

Hépatite (sub) fulminante résistante aux corticoides Cirrhose accompagnée de complications sévères ( MELD > 16 )

LIVER TRANSPLANTATION 2008 AASLD

5% des indications de la TH

INDICATIONS

La prednisone et/ou azathioprine traitement de référence,

Budésonide azathioprine alternative au traitement de première ligne,

Azathioprine ( ou corticoides a faibles doses ) est efficace dans le maintien la rémission ,

La première rechute est une indication au traitement d’entretien au long cours par l'azathioprine,

les autres immunosuppresseurs ( cyclosporine, MMF, rituximab ) sont des thérapie de sauvetage en cas de resistance ou d’intolerance, Des progrès ont été réalisés dans le diagnostic et le traitement de l'hépatite auto-immune, mais plus de travail doit être fait

Les essais cliniques multicentriques sont indispensables avant l'incorporation de nouveaux médicaments dans l'algorithme thérapeutique de l’hépatite autoimmune.

MERCI