DOCUMENT DE BASE - pharnext.com · 9.3. tableaux de passage des comptes sociaux statutaires aux...

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Société Anonyme au capital de 64.269 € Siège social : 11, rue des Peupliers, 92130 Issy-Les-Moulineaux 498 098 425 RCS Nanterre DOCUMENT DE BASE En application de son règlement général, notamment de l’article 212-23, l’Autorité des marchés financiers (l’« AMF ») a enregistré le présent document de base le 2 juin 2016 sous le numéro I.16- 050. Ce document ne peut être utilisé à l’appui d’une opération financière que s’il est complété par une note d’opération visée par l’Autorité des marchés financiers. Il a été établi par l’émetteur et engage la responsabilité de ses signataires. L’enregistrement, conformément aux dispositions de l’article L621-8-1-I du code monétaire et financier, a été effectué après que l’Autorité des marchés financiers a vérifié que le document est complet et compréhensible et que les informations qu’il contient sont cohérentes. Il n’implique pas l’authentification des éléments comptables et financiers présentés par l’Autorité des marchés financiers. Ce document est disponible sans frais au siège social de la Société, ainsi qu’en version électronique sur le site Internet de l’Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org) et sur celui de la Société (www.pharnext.com).

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Société Anonyme au capital de 64.269 € Siège social : 11, rue des Peupliers, 92130 Issy-Les-Moulineaux

498 098 425 RCS Nanterre

DOCUMENT DE BASE

En application de son règlement général, notamment de l’article 212-23, l’Autorité des marchés financiers (l’« AMF ») a enregistré le présent document de base le 2 juin 2016 sous le numéro I.16-050. Ce document ne peut être utilisé à l’appui d’une opération financière que s’il est complété par une note d’opération visée par l’Autorité des marchés financiers. Il a été établi par l’émetteur et engage la responsabilité de ses signataires.

L’enregistrement, conformément aux dispositions de l’article L621-8-1-I du code monétaire et financier, a été effectué après que l’Autorité des marchés financiers a vérifié que le document est complet et compréhensible et que les informations qu’il contient sont cohérentes. Il n’implique pas l’authentification des éléments comptables et financiers présentés par l’Autorité des marchés financiers.

Ce document est disponible sans frais au siège social de la Société, ainsi qu’en version électronique sur le site Internet de l’Autorité des marchés financiers (www.amf-france.org) et sur celui de la Société (www.pharnext.com).

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Table des matières

Table des matières

1. PERSONNES RESPONSABLES .................................................................................................. 10

1.1. RESPONSABLE DU DOCUMENT DE BASE ............................................................................ 10

1.2. ATTESTATION DE LA PERSONNE RESPONSABLE ................................................................. 10

1.3. RESPONSABLE DE L’INFORMATION FINANCIERE ................................................................ 11

2. CONTROLEURS LÉGAUX DES COMPTES ................................................................................... 12

2.1. COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES ...................................................................... 12

2.2. COMMISSAIRES AUX COMPTES SUPPLEANTS .................................................................... 12

2.3. INFORMATIONS SUR LES CONTROLEURS LEGAUX N’AYANT PAS ETE RENOUVELES ................................................................................................................... 12

3. INFORMATIONS FINANCIÈRES SÉLECTIONNÉES ...................................................................... 13

4. FACTEURS DE RISQUE ............................................................................................................ 15

4.1. RISQUES LIES AUX PRODUITS ET AU MARCHE DE LA SOCIETE ............................................. 16

4.1.1. RISQUES LIES AU DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES PRODUITS ............................................ 16

4.1.2. RISQUES LIES A LA MISE SUR LE MARCHE DE SES PRODUITS ET A LA CONCURRENCE ................................................................................................................ 17

4.1.3. RISQUE DE DEPENDANCE VIS-A-VIS DU PROJET LE PLUS AVANCE PXT3003 ......................... 21

4.1.4. RISQUE LIE A LA NECESSITE DE METTRE EN PLACE DES PARTENARIATS .............................. 21

4.2. RISQUES LIES A L’ACTIVITE DE LA SOCIETE ......................................................................... 22

4.2.1. LA SOCIETE POURRAIT PERDRE DES COLLABORATEURS CLES ET NE PAS ETRE EN MESURE D’ATTIRER DE NOUVELLES PERSONNES QUALIFIEES ............................................. 22

4.2.2. LE DEVELOPPEMENT DE LA SOCIETE DEPENDRA DE SA CAPACITE A GERER SA CROISSANCE INTERNE ...................................................................................................... 22

4.2.3. RISQUE DE DEPENDANCE VIS-A-VIS DES TIERS DANS LE CADRE DES ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................................... 23

4.2.4. RISQUES INDUSTRIELS LIES AUX ESSAIS CLINIQUES ............................................................ 24

4.2.5. RISQUES LIES A LA PLATEFORME DE RECHERCHE NEXUS .................................................... 24

4.2.6. RISQUES LIES A L’UTILISATION DE SYSTEMES D’INFORMATION .......................................... 25

4.2.7. RISQUES LIES A LA REALISATION D’OPERATIONS DE CROISSANCE EXTERNE ....................... 25

4.3. RISQUES REGLEMENTAIRES ET JURIDIQUES ....................................................................... 25

4.3.1. RISQUES LIES AU PORTEFEUILLE DE BREVET ...................................................................... 25

4.3.2. RISQUES LIES A LA MISE EN JEU DE LA RESPONSABILITE DU FAIT DES PRODUITS ................ 30

4.3.3. RISQUES LIES A L’EVOLUTION POSSIBLE DU CADRE LEGAL ET REGLEMENTAIRE .................. 30

4.3.4. RISQUES ENVIRONNEMENTAUX ....................................................................................... 31

4.4. RISQUES FINANCIERS ........................................................................................................ 31

4.4.1. RISQUES LIES AUX PERTES HISTORIQUES ........................................................................... 31

4.4.2. RISQUE LIE AUX CAPITAUX PROPRES ET A LA CONTINUITE D’EXPLOITATION ...................... 31

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4.4.3. RISQUE DE LIQUIDITE ....................................................................................................... 31

4.4.4. RISQUES LIES A L’ACCES AU CREDIT D’IMPOT RECHERCHE ................................................. 33

4.4.5. RISQUES LIES A L’UTILISATION FUTURE DES DEFICITS FISCAUX REPORTABLES .................... 34

4.4.6. RISQUES LIES A L’ACCES A DES AVANCES PUBLIQUES......................................................... 34

4.4.7. RISQUE DE CREDIT ............................................................................................................ 35

4.4.8. RISQUE DE DILUTION ........................................................................................................ 35

4.5. RISQUES DE MARCHE ....................................................................................................... 36

4.5.1. RISQUE DE TAUX D’INTERET ............................................................................................. 36

4.5.2. RISQUE DE CHANGE .......................................................................................................... 36

4.6. ASSURANCE ET COUVERTURE DES RISQUES ...................................................................... 37

5. INFORMATIONS CONCERNANT L'ÉMETTEUR .......................................................................... 38

5.1. HISTOIRE ET EVOLUTION DE LA SOCIETE ........................................................................... 38

5.1.1. DENOMINATION SOCIALE DE LA SOCIETE .......................................................................... 38

5.1.2. LIEU ET NUMERO D'ENREGISTREMENT DE LA SOCIETE ....................................................... 38

5.1.3. DATE DE CONSTITUTION ET DUREE ................................................................................... 38

5.1.4. SIEGE SOCIAL DE LA SOCIETE, FORME JURIDIQUE ET LEGISLATION APPLICABLE .................. 38

5.1.5. HISTORIQUE DE LA SOCIETE .............................................................................................. 38

5.2. INVESTISSEMENTS ............................................................................................................ 41

5.2.1. PRINCIPAUX INVESTISSEMENTS REALISES AU COURS DES TROIS DERNIERS EXERCICES ........................................................................................................................ 41

5.2.2. PRINCIPAUX INVESTISSEMENTS EN COURS DE REALISATION.............................................. 41

5.2.3. PRINCIPAUX INVESTISSEMENTS ENVISAGES ...................................................................... 41

6. APERÇU DES ACTIVITÉS .......................................................................................................... 42

6.1. LES MALADIES NEURODEGENERATIVES ............................................................................. 47

6.2. APPROCHE THERAPEUTIQUE DE PHARNEXT ...................................................................... 48

6.2.1. LA PLEOTHERAPIE, UNE APPROCHE BASEE SUR LA COMPREHENSION ET LA CONNAISSANCE DE LA PHARMACOLOGIE DES RESEAUX BIOLOGIQUES .............................. 49

6.2.2. UNE APPROCHE THERAPEUTIQUE COMBINANT DES MEDICAMENTS AFIN D’AGIR SUR PLUSIEURS VOIES DE SIGNALISATION D’UNE MEME MALADIE .................................... 50

6.2.3. UNE APPROCHE COMBINANT DES MEDICAMENTS APPROUVES REPOSITIONNES ............... 51

6.2.4. PHARNEXT, UNE APPROCHE UNIQUE DANS L’UNIVERS DU REPOSITIONNEMENT DE MEDICAMENTS ........................................................................................................... 52

6.3. LA PLEOTHERAPIE : UNE APPROCHE UNIQUE PERMETTANT LA RECONSTRUCTION DE RESEAUX BIOLOGIQUES ET L’IDENTIFICATION DE COMBINAISONS DE MEDICAMENTS REPOSITIONNES EFFICACES ........................................ 53

6.3.1. LA PLATEFORME TECHNOLOGIQUE DE PHARNEXT PERMET DE REALISER LES PHASES DE DECOUVERTE ET DE DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE EN SEULEMENT 3 ANS ............................................................................................................................... 55

6.3.2. LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE ......................................................................................... 59

6.3.3. AUTRE SPECIFICITE DE L’APPROCHE DE DEVELOPPEMENT DE PHARNEXT : LA RECHERCHE DES MEILLEURES DOSES ................................................................................ 59

6.3.4. AVANTAGES DE L’APPROCHE DE PHARNEXT ...................................................................... 61

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6.3.5. AUTRE SPECIFICITE DE L’APPROCHE DE DEVELOPPEMENT DE PHARNEXT : LES BIOMARQUEURS .............................................................................................................. 63

6.3.6. UNE PROPRIETE INTELLECTUELLE SOLIDE .......................................................................... 63

6.4. PXT3003 EN PHASE 3 DANS LE TRAITEMENT MALADIE DE CHARCOT MARIE TOOTH DE TYPE 1A (CMT1A) ............................................................................................ 64

6.4.1. LA MALADIE DE CHARCOT MARIE TOOTH DE TYPE 1A (CMT1A) ......................................... 64

6.4.2. PXT3003, UN PRODUIT ENTRE EN PHASE 3 POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE CMT1A ............................................................................................................. 66

6.4.3. DONNEES PRECLINIQUES ET CLINIQUES, ET DEVELOPPEMENT EN COURS ........................... 68

6.4.4. OBTENTION DU STATUT DE MEDICAMENT ORPHELIN ........................................................ 74

6.4.5. CALENDRIER DU PROGRAMME DE DEVELOPPEMENT DE PXT3003 CHEZ L’ADULTE ............. 75

6.5. PXT864, UN PRODUIT EN PHASE 2 DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D’ALZHEIMER ................................................................................................................... 75

6.5.1. LA MALADIE D’ALZHEIMER ............................................................................................... 75

6.5.2. PXT864 POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D’ALZHEIMER ........................................... 78

6.5.3. DONNEES PRECLINIQUES ET CLINIQUES ............................................................................ 80

6.5.4. CALENDRIER DU PROGRAMME DE DEVELOPPEMENT DE PXT864 DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER .................................................................................................... 85

6.6. AUTRES DEVELOPPEMENT EN COURS................................................................................ 85

6.6.1. PXT3003 DANS LE TRAITEMENT DE CMT1A CHEZ L’ENFANT ............................................... 85

6.6.2. PXT3003 DANS LE TRAITEMENT D’AUTRES NEUROPATHIES PERIPHERIQUES ...................... 85

6.6.3. PXT864 DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON ......................................... 86

6.6.4. PXT864 DANS LE TRAITEMENT DE LA SCLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA) ................................................................................................................................ 87

6.7. STRATEGIE DE DEVELOPPEMENT ET DE COMMERCIALISATION .......................................... 87

6.8. FABRICATION DES PRODUITS ............................................................................................ 88

6.8.1. PROCESSUS DE DEVELOPPEMENT ET DE FABRICATION DE PXT3003 ................................... 89

6.8.2. PROCESSUS DE DEVELOPPEMENT ET DE FABRICATION DE PXT864 ..................................... 90

6.9. ORGANISATION DE LA SOCIETE ......................................................................................... 91

6.9.1. MANAGEMENT ................................................................................................................ 91

6.9.2. ORGANISATION DES OPERATIONS .................................................................................... 92

6.9.3. CONSEIL SCIENTIFIQUE ..................................................................................................... 94

7. ORGANIGRAMME.................................................................................................................. 97

7.1. ORGANIGRAMME JURIDIQUE ........................................................................................... 97

7.2. SOCIETES DU GROUPE ...................................................................................................... 97

7.3. FLUX FINANCIERS DU GROUPE .......................................................................................... 97

8. PROPRIÉTÉS IMMOBILIÈRES, USINES ET ÉQUIPEMENTS .......................................................... 98

8.1. PROPRIETES IMMOBILIERES ET EQUIPEMENTS .................................................................. 98

8.2. QUESTIONS ENVIRONNEMENTALES .................................................................................. 98

9. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIÈRE ET DU RÉSULTAT ....................................................... 99

9.1. PRESENTATION GENERALE ................................................................................................ 99

9.1.1. CHIFFRE D’AFFAIRES ET PRODUITS OPERATIONNELS ....................................................... 100

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9.1.2. RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT – SOUS-TRAITANCE ..................................................... 100

9.1.3. FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS ............................................................................ 100

9.1.4. CHARGES ET PRODUITS FINANCIERS : .............................................................................. 100

9.1.5. PRINCIPAUX FACTEURS AYANT UNE INCIDENCE SUR L’ACTIVITE ...................................... 101

9.2. COMPARAISON DES COMPTES ANNUELS IFRS RELATIFS AUX EXERCICES 2015, 2014 ET 2013.................................................................................................................. 101

9.2.1. FORMATION DU RESULTAT OPERATIONNEL ET DU RESULTAT NET ................................... 101

9.2.2. ANALYSE DU BILAN ........................................................................................................ 104

9.3. TABLEAUX DE PASSAGE DES COMPTES SOCIAUX STATUTAIRES AUX COMPTES ETABLIS EN NORMES IFRS ............................................................................................... 108

9.3.1. IMPACT DE LA TRANSITION AUX IFRS SUR L’ETAT DU RESULTAT NET ET DU RESULTAT GLOBAL ......................................................................................................... 108

9.3.2. IMPACT DE LA TRANSITION AUX IFRS SUR L’ETAT DE LA SITUATION FINANCIERE ............. 109

10. TRÉSORERIE ET CAPITAUX ................................................................................................... 112

10.1. INFORMATIONS SUR LES CAPITAUX, LIQUIDITES ET SOURCES DE FINANCEMENT. ............ 112

10.1.1. FINANCEMENT PAR LE CAPITAL ...................................................................................... 112

10.1.2. FINANCEMENT PAR EMPRUNTS ET AUTORISATION DE DECOUVERT ................................. 113

10.1.3. FINANCEMENT PAR AVANCES REMBOURSABLES ET SUBVENTIONS .................................. 115

10.1.4. FINANCEMENT PAR LE CREDIT D’IMPOT RECHERCHE ....................................................... 116

10.1.5. ENGAGEMENTS HORS BILAN........................................................................................... 116

10.2. FLUX DE TRESORERIE ...................................................................................................... 117

10.2.1. FLUX DE TRESORERIE LIE AUX ACTIVITES OPERATIONNELLES ........................................... 117

10.2.2. FLUX DE TRESORERIE LIE AUX ACTIVITES D’INVESTISSEMENTS ......................................... 118

10.2.3. FLUX DE TRESORERIE LIE AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT ............................................. 118

10.3. CONDITIONS D'EMPRUNT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT ........................................... 118

10.4. RESTRICTIONS EVENTUELLES A L'UTILISATION DES CAPITAUX .......................................... 118

10.5. SOURCES DE FINANCEMENT ATTENDUES POUR LES INVESTISSEMENTS FUTURS ............... 118

11. RECHERCHE ET DÉVELOPPEMENT, BREVETS, LICENCES ET AUTRES DROITS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE ................................................................................................ 119

11.1. POLITIQUE D’INNOVATION ............................................................................................. 119

11.2. PROTECTION DE LA PROPRIETE INTELLECTUELLE ............................................................. 119

11.2.1. BREVETS ET DEMANDES DE BREVET ................................................................................ 120

11.2.2. CONTRATS DE COLLABORATION, DE RECHERCHE, DE PRESTATIONS DE SERVICES ET DE LICENCES ACCORDES PAR LA SOCIETE OU CONCEDES A CETTE DERNIERE ................ 124

11.2.3. NATURE DES BREVETS ET TERRITOIRE PROTEGE .............................................................. 124

11.2.4. BREVETS FAISANT L’OBJET D’UN NANTISSEMENT ............................................................ 125

11.3. AUTRES ELEMENTS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE ......................................................... 127

11.4. LITIGES EN MATIERE DE PROPRIETE INTELLECTUELLE ....................................................... 133

12. INFORMATION SUR LES TENDANCES .................................................................................... 134

12.1. PRINCIPALES TENDANCES DEPUIS LA FIN DU DERNIER EXERCICE ...................................... 134

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12.2. TENDANCE CONNUE, INCERTITUDE, DEMANDE D’ENGAGEMENT OU EVENEMENT RAISONNABLEMENT SUSCEPTIBLE D’INFLUER SUR LES PERSPECTIVES DE LA SOCIETE ......................................................................................................................... 134

13. PRÉVISIONS OU ESTIMATIONS DU BÉNÉFICE ........................................................................ 135

14. ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION, DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GÉNÉRALE .......................................................................................................................... 136

14.1. INFORMATIONS GENERALES RELATIVES AUX FONDATEURS, DIRIGEANTS ET ADMINISTRATEURS ........................................................................................................ 136

14.1.1. COMPOSITION DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ............................................................ 136

14.1.2. AUTRES MANDATS SOCIAUX EN COURS .......................................................................... 139

14.1.3. DECLARATIONS RELATIVES AUX MEMBRES DU CONSEIL D’ADMINISTRATION .................. 141

14.1.4. BIOGRAPHIES DES ADMINISTRATEURS ............................................................................ 142

14.2. CONFLITS D'INTERETS AU NIVEAU DES ORGANES D’ADMINISTRATION ET DE LA DIRECTION GENERALE .................................................................................................... 143

15. RÉMUNÉRATION ET AVANTAGES ......................................................................................... 145

15.1. REMUNERATIONS DES ADMINISTRATEURS ET DIRIGEANTS ............................................. 145

15.2. SOMMES PROVISIONNEES OU CONSTATEES PAR LA SOCIETE AUX FINS DE VERSEMENT DE PENSIONS, DE RETRAITES OU D'AUTRES AVANTAGES AU PROFIT DES ADMINISTRATEURS ET DIRIGEANTS ......................................................................... 148

15.3. ACTIONS ATTRIBUEES GRATUITEMENT, BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEUR D’ENTREPRISE, BONS DE SOUSCRIPTION D’ACTIONS ET OPTIONS DE SOUSCRIPTION D’ACTIONS ATTRIBUES AUX MANDATAIRES SOCIAUX ............................. 149

15.4. ELEMENTS DE REMUNERATIONS ET AVANTAGES DUS OU SUSCEPTIBLES D’ETRE DUS A RAISON OU POSTERIEUREMENT A LA CESSATION DES FONCTIONS DE DIRIGEANTS DE LA SOCIETE ............................................................................................ 149

15.5. PRETS ET GARANTIES ACCORDES AUX DIRIGEANTS ......................................................... 149

16. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION ............................ 150

16.1. DIRECTION DE LA SOCIETE .............................................................................................. 150

16.2. INFORMATIONS SUR LES CONTRATS LIANT LES DIRIGEANTS ET LA SOCIETE ...................... 150

16.3. CONSEIL D’ADMINISTRATION ET COMITES SPECIALISES – GOUVERNEMENT D’ENTREPRISE ................................................................................................................ 150

16.3.1. CONSEIL D’ADMINISTRATION ......................................................................................... 150

16.3.2. COMITES SPECIALISES ..................................................................................................... 151

16.4. CENSEURS ...................................................................................................................... 156

16.5. DECLARATION RELATIVE AU GOUVERNEMENT D’ENTREPRISE ......................................... 157

16.6. CONTROLE INTERNE ....................................................................................................... 157

17. SALARIÉS ............................................................................................................................. 159

17.1. NOMBRE DE SALARIES ET REPARTITION PAR FONCTION .................................................. 159

17.2. PARTICIPATIONS ET STOCKS OPTIONS DES MEMBRES DE LA DIRECTION .......................... 159

17.3. PARTICIPATION DES SALARIES DANS LE CAPITAL DE LA SOCIETE ...................................... 159

17.4. CONTRATS D’INTERESSEMENT ET DE PARTICIPATION ...................................................... 159

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18. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES ................................................................................................ 160

18.1. REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE ......................................................... 160

18.2. ACTIONNAIRES SIGNIFICATIFS NON REPRESENTES AU CONSEIL D’ADMINISTRATION ....................................................................................................... 161

18.3. DROITS DE VOTE DES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES .......................................................... 161

18.4. CONTROLE DE LA SOCIETE .............................................................................................. 161

18.5. ACCORDS POUVANT ENTRAINER UN CHANGEMENT DE CONTROLE ................................. 161

18.6. ETAT DES NANTISSEMENTS D’ACTIONS DE LA SOCIETE .................................................... 161

19. OPÉRATIONS AVEC DES PARTIES LIEES ................................................................................. 162

19.1. OPERATIONS INTRA-GROUPE ......................................................................................... 162

19.2. CONVENTIONS SIGNIFICATIVES CONCLUES AVEC DES PARTIES LIEES AU COURS DES EXERCICES CLOS LES 31 DECEMBRE 2013, 31 DECEMBRE 2014 ET 31 DECEMBRE 2015 ............................................................................................................ 162

19.3. RAPPORTS SPECIAUX DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS REGLEMENTEES ...................................................................................... 162

19.3.1. RAPPORT SPECIAL DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS REGLEMENTEES ETABLI AU TITRE DE L’EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2015 .................. 162

19.3.2. RAPPORT SPECIAL DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS REGLEMENTEES ETABLI AU TITRE DE L’EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2014 .................. 164

19.3.3. RAPPORT SPECIAL DU COMMISSAIRE AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS REGLEMENTEES ETABLI AU TITRE DE L’EXERCICE CLOS LE 31 DECEMBRE 2013 .................. 165

20. INFORMATIONS FINANCIÈRES CONCERNANT LE PATRIMOINE, LA SITUATION FINANCIÈRE ET LES RÉSULTATS DE LA SOCIÉTÉ ..................................................................... 168

20.1. COMPTES ETABLIS EN NORMES IFRS POUR LES EXERCICES CLOS LES 31 DECEMBRE 2013, 31 DECEMBRE 2014 ET 31 DECEMBRE 2015 .......................................... 168

20.2. VERIFICATION DES INFORMATIONS FINANCIERES HISTORIQUES ANNUELLES ................... 207

20.3. DATE DES DERNIERES INFORMATIONS FINANCIERES ....................................................... 209

20.4. POLITIQUE DE DISTRIBUTION DES DIVIDENDES ............................................................... 209

20.4.1. DIVIDENDES ET RESERVES DISTRIBUEES PAR LA SOCIETE AU COURS DES TROIS DERNIERS EXERCICES ...................................................................................................... 209

20.4.2. POLITIQUE DE DISTRIBUTION .......................................................................................... 209

20.5. PROCEDURES JUDICIAIRES ET D'ARBITRAGE .................................................................... 209

20.6. CHANGEMENT SIGNIFICATIF DE LA SITUATION FINANCIERE OU COMMERCIALE ............... 210

21. INFORMATIONS COMPLÉMENTAIRES ................................................................................... 211

21.1. CAPITAL SOCIAL ............................................................................................................. 211

21.1.1. MONTANT DU CAPITAL SOCIAL ....................................................................................... 211

21.1.2. TITRES NON REPRESENTATIFS DU CAPITAL ...................................................................... 211

21.1.3. ACQUISITION PAR LA SOCIETE DE SES PROPRES ACTIONS - NOMBRE, VALEUR COMPTABLE ET VALEUR NOMINALE DES ACTIONS DETENUES PAR LA SOCIETE OU POUR SON COMPTE, OU PAR SA FILIALE ................................................................... 211

21.1.4. VALEURS MOBILIERES CONVERTIBLES, ECHANGEABLE OU ASSORTIES DE BONS DE SOUSCRIPTION .......................................................................................................... 212

21.1.5. CAPITAL AUTORISE ......................................................................................................... 221

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21.1.6. INFORMATIONS RELATIVES AU CAPITAL DES SOCIETES DU GROUPE FAISANT L’OBJET D’UNE OPTION OU D’UN ACCORD CONDITIONNEL OU INCONDITIONNEL PREVOYANT DE LE PLACER SOUS OPTION ....................................................................... 227

21.1.7. EVOLUTION DU CAPITAL SOCIAL ..................................................................................... 227

21.2. ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS ...................................................................................... 229

21.2.1. OBJET SOCIAL (ARTICLE 3 DES STATUTS) .......................................................................... 230

21.2.2. DISPOSITIONS STATUTAIRES OU AUTRES RELATIVES AUX MEMBRES DES ORGANES D’ADMINISTRATION ET DE DIRECTION ............................................................ 230

21.2.3. DROITS, PRIVILEGES ET RESTRICTIONS ATTACHES AUX ACTIONS DE LA SOCIETE ............... 234

21.2.4. MODALITES DE MODIFICATION DES DROITS DES ACTIONNAIRES ..................................... 235

21.2.5. ASSEMBLEES GENERALES D’ACTIONNAIRES ..................................................................... 235

21.2.6. DISPOSITIFS PERMETTANT DE RETARDER, DIFFERER OU EMPECHER UN CHANGEMENT DE CONTROLE ......................................................................................... 237

21.2.7. FRANCHISSEMENTS DE SEUILS STATUTAIRES ................................................................... 237

21.2.8. CONDITIONS PARTICULIERES REGISSANT LES MODIFICATIONS DU CAPITAL ..................... 237

22. CONTRATS IMPORTANTS ..................................................................................................... 238

22.1. CONTRATS DE COLLABORATION DE RECHERCHE AVEC LE MAX PLANT INSTITUTE FOR EXPERIMENTAL MEDICINE ....................................................................................... 238

22.2. VENTURE LOAN AVEC KREOS CAPITAL IV (UK) LIMITED .................................................... 238

22.3. CONTRAT DE RECHERCHE CONCLU AVEC INC RESEARCH .................................................. 239

23. INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DÉCLARATIONS D'EXPERTS ET DÉCLARATIONS D'INTÉRÊTS ................................................................................................ 240

24. DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC ................................................................................. 241

25. INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS ........................................................................... 242

26. ANNEXE .............................................................................................................................. 243

26.1.1. COMPTES STATUTAIRES ETABLIS POUR LES EXERCICES CLOS AUX 31 DECEMBRE 2013, 31 DECEMBRE 2014 ET 31 DECEMBRE 2015 ............................................................ 243

26.1.2. RAPPORTS DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES STATUTAIRES RELATIFS AUX EXERCICES CLOS LES 31 DECEMBRE 2013, 31 DECEMBRE 2014 ET 31 DECEMBRE 2015 ........................................................................................................ 291

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REMARQUES GENERALES

Définitions

Dans le présent document de base, et sauf indication contraire :

Les termes la « Société » ou « Pharnext » désignent la société Pharnext SA, société anonyme au capital de 64.269 €, dont le siège social est situé 11, rue des Peupliers, 92130 Issy-Les-Moulineaux, France, immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Nanterre sous le numéro 498 098 425.

Avertissement

Le présent document de base contient des informations relatives à l’activité de la Société ainsi qu’au marché sur lequel celle-ci opère. Ces informations proviennent d’études réalisées soit par des sources internes soit par des sources externes (ex : publications du secteur, études spécialisées, informations publiées par des sociétés d’études de marché, rapports d’analystes). La Société estime que ces informations donnent à ce jour une image fidèle de son marché de référence et de son positionnement concurrentiel sur ce marché. Toutefois, ces informations n’ont pas été vérifiées par un expert indépendant et la Société ne peut pas garantir qu’un tiers utilisant des méthodes différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur les marchés obtiendrait les mêmes résultats.

Informations prospectives

Le présent document de base comporte également des informations sur les objectifs et les axes de développement de la Société. Ces indications sont parfois identifiées par l’utilisation du futur, du conditionnel et de termes à caractère prospectif tels que « estimer », « considérer », « avoir pour objectif », « s’attendre à », « entend », « devrait », « souhaite » et « pourrait » ou toute autre variante ou terminologie similaire. L’attention du lecteur est attirée sur le fait que ces objectifs et axes de développement ne sont pas des données historiques et ne doivent pas être interprétés comme une garantie que les faits et données énoncés se produiront, que les hypothèses seront vérifiées ou que les objectifs seront atteints. Il s’agit d’objectifs qui par nature pourraient ne pas être réalisés et les informations produites dans le présent document de base pourraient se révéler erronées sans que la Société se trouve soumise de quelque manière que ce soit à une obligation de mise à jour, sous réserve de la règlementation applicable, notamment le Règlement général de l’Autorité des marchés financiers (l’« AMF »).

Facteurs de risque

Les investisseurs sont également invités à prendre en considération les facteurs de risques décrits au chapitre 4 « Facteurs de risque » du présent document de base avant de prendre leur décision d’investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques serait susceptible d’avoir un effet négatif sur les activités, la situation, les résultats financiers ou objectifs de la Société. Par ailleurs, d’autres risques, non encore actuellement identifiés ou considérés comme non significatifs par la Société, pourraient avoir le même effet négatif et les investisseurs pourraient ainsi perdre tout ou partie de leur investissement.

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1. PERSONNES RESPONSABLES

1.1. Responsable du document de base

Monsieur Daniel Cohen, Directeur Général

1.2. Attestation de la personne responsable

Issy-Les-Moulineaux, le 2 juin 2016

J’atteste, après avoir pris toute mesure raisonnable à cet effet, que les informations contenues dans le présent document de base sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d’omission de nature à en altérer la portée.

J’ai obtenu des contrôleurs légaux des comptes une lettre de fin de travaux, dans laquelle ils indiquent avoir procédé à la vérification des informations portant sur la situation financière et les comptes données dans le présent document de base ainsi qu’à la lecture d’ensemble du présent document de base.

Le rapport d’audit des Commissaires aux Comptes sur les comptes individuels établis en normes IFRS telles qu’adoptées dans l’Union européenne pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 2014 et 2015 contient les observations suivantes :

- « Sans remettre en cause l’opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur l’incertitude relative à la continuité d’exploitation exposée dans la note «4. Règles et méthodes comptables » de l’annexe. »

Le rapport d’audit des Commissaires aux Comptes sur les comptes annuels des exercices clos les 31 décembre 2015 contient les observations suivantes :

- « Sans remettre en cause l’opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur l’incertitude relative à la continuité d’exploitation exposée dans la note « 2.7 - Capitaux propres et continuité d’exploitation » de l’annexe. »

Le rapport d’audit des Commissaires aux Comptes sur les comptes annuels des exercices clos les 31 décembre 2014 contient les observations suivantes :

- « Sans remettre en cause l’opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur le paragraphe « Capitaux propres et continuité d’exploitation » de l’annexe, renvoyant à l’information concernant la continuité d’exploitation de votre société. »

Le rapport d’audit du Commissaire aux Comptes sur les comptes annuels de l’exercice clos le 31 décembre 2013 contient l’observation suivante :

- « Sans remettre en cause l’opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur le point 2 de l’annexe, renvoyant à l’information concernant la continuité d’exploitation de votre société, conditionnée par le renforcement de ses fonds propres en 2014. »

Monsieur Daniel Cohen, Directeur Général

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1.3. Responsable de l’information financière

Monsieur Pierre Schwich Directeur financier Adresse : 11, rue des Peupliers, 92130 Issy-Les-Moulineaux Téléphone : 01 41 09 22 30 Adresse électronique : [email protected]

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2. CONTROLEURS LEGAUX DES COMPTES

2.1. Commissaires aux comptes titulaires

LISON CHOURAKI AUDIT, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Paris, 13 rue Spontini, 75016 Paris représenté par Madame Lison Chouraki Date du renouvellement : 20 juin 2013 Durée du mandat : 6 exercices Date d’expiration du mandat : à l’issue de l’assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018 KPMG S.A., membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles, Tour Eqho, 2 avenue Gambetta, 92066 Paris La Défense représenté par Madame Catherine Porta Date de début du premier mandat : nomination lors de l’assemblée générale du 31 mars 2014 Durée du mandat : 6 exercices Date d’expiration du mandat : à l’issue de l’assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2019

2.2. Commissaires aux comptes suppléants

Soulika Benzaquen, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Paris, 5 rue de Prony, 75017 Paris Suppléante de LISON CHOURAKI AUDIT Date de renouvellement : 20 juin 2013 Durée du mandat : 6 ans Date d’expiration du mandat : à l’issue de l’assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

KPMG Audit IS, membre de la compagnie régionale des commissaires aux comptes de Versailles, Tour Eqho, 2 avenue Gambetta, 92066 Paris La Défense Suppléant de KPMG S.A. Date de début du premier mandat : nomination lors de l’assemblée générale du 31 mars 2014 Durée du mandat : 6 ans Date d’expiration du mandat : à l’issue de l’assemblée générale des actionnaires statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2019

2.3. Informations sur les contrôleurs légaux n’ayant pas été renouvelés

Néant.

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3. INFORMATIONS FINANCIERES SELECTIONNEES

La Société, qui ne détient qu'une filiale à Phnom Penh au Cambodge, Medikhmer, détenue à 90% par Pharnext, et aucune autre participation au 31 décembre 2015, a établi en plus de ses comptes annuels conformes aux normes comptables françaises, des comptes sociaux retraités en normes IFRS telles qu’adoptées par l’Union européenne, aux titres des exercices 2013, 2014 et 2015, publiés sur une base volontaire.

Medikhmer présentant un intérêt négligeable par rapport à l’objectif de comptes donnant une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de l’ensemble constitué de la société Pharnext et de sa filiale, Pharnext bénéficie de l’exemption d’établir et de publier des comptes consolidés, prévue à l’article L.233-17-1 du code de commerce. Ces états financiers sont donc des états financiers individuels.

Les informations financières sélectionnées et présentées ci-dessous sont extraites de ces comptes, figurant au paragraphe 20.1 « Comptes établis en normes IFRS pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015 » du présent document de base.

Les états financiers établis en normes comptables françaises pour les exercices clos au 31 décembre 2013, 2014 et 2015 figurent à la section 26.1 « Comptes statutaires établis pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015 » du présent document de base. Les différences entre les comptes présentés selon les normes françaises et les normes IFRS sont présentées au paragraphe 9.3 du présent document de base. Les comptes IFRS ayant été établis sur une base volontaire, seuls les comptes sociaux de la Société établis conformément aux règles et méthodes comptables françaises et présentés au chapitre 26 du présent document de base ont une valeur légale.

Les données comptables et opérationnelles ci-après sélectionnées doivent être lues en relation avec les informations contenues dans les chapitres 9 « Examen de la situation financière et du résultat » et 10 « Trésorerie et capitaux » du présent document de base.

Bilan simplifié

Actif (en milliers d’euros) 31/12/2015 31/12/2014 31/12/2013 Total Actifs non courants 143 295 370 Autres débiteurs 2 988 2 612 2 898 Avances et acomptes 16 2 42 Autres actifs financiers 0 0 65 Trésorerie et équivalents de trésorerie 3 089 7 237 5 151 Total Actifs courants 6 092 9 850 8 156

TOTAL ACTIF 6 235 10 145 8 526

Passif (en milliers d’euros) 31/12/2015 31/12/2014 31/12/2013 Total Capitaux Propres (23 698) (12 897) (4 622) Emprunts et dettes financières 10 121 6 765 6 653 Avantages du personnel 287 272 214 Provisions 180 430 270 Total Passifs non courants 10 588 7 467 7 137 Emprunts et dettes financières 13 481 10 438 2 393 Autres passifs financiers 2 988 2 136 Dettes fournisseurs et autres créditeurs 2 876 3 002 3 618 Total Passifs courants 19 345 15 575 6 011

TOTAL PASSIF 6 235 10 145 8 526

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Compte de résultat simplifié

Compte de résultat (en millier d’euros) 31/12/2015 31/12/2014 31/12/2013 Chiffre d'affaires - - - Autres produits 2 631 2 757 2 634 Charges administratives (3 613) (3 860) (2 705) Frais de recherche (7 649) (6 717) (8 743)

RESULTAT OPERATIONNEL (8 631) (7 821) (8 814) Résultat Financier (2 364) (2 911) (508) Impôt sur les bénéfices - - -

RESULTAT NET (10 994) (10 731) (9 322)

Tableau de flux de trésorerie

Tableau de flux de trésorerie (en millier d'euros) 31/12/2015 31/12/2014 31/12/2013 Flux de trésorerie des activités opérationnelles (9 173) (8 307) (8 276) Flux de trésorerie des activités d’investissement (233) (142) (239) Flux de trésorerie des activités de financement 5 257 10 534 1 538 Variation de Trésorerie Nette (4 148) 2 086 (6 977)

Trésorerie d’ouverture 7 237 5 151 12 129 Trésorerie de clôture 3 089 7 237 5 151

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4. FACTEURS DE RISQUE

Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’ensemble des informations figurant dans le présent document de base, y compris les facteurs de risques décrits dans la présente section, avant de décider de souscrire ou d’acquérir des actions de la Société. La Société a procédé à une revue des risques qui pourraient avoir un effet défavorable significatif sur son activité, sa situation financière, ses résultats, ses perspectives ou sur sa capacité à réaliser ses objectifs. Elle considère à la date du présent document de base ne pas être exposée à d’autres risques significatifs que ceux présentés dans la présente section.

L’attention des investisseurs est toutefois attirée sur le fait que la liste des risques et incertitudes décrits ci-dessous n’est pas exhaustive. D’autres risques ou incertitudes inconnus ou dont la réalisation n’est pas considérée, à la date du présent document de base, comme susceptible d’avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou ses perspectives, peuvent exister ou pourraient devenir des facteurs importants susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement ou ses perspectives.

Dans chaque section ci-dessous, les facteurs de risques sont présentés par ordre d’importance décroissante selon l’appréciation de la Société à la date du présent document de base. La survenance de faits nouveaux, soit internes à la Société, soit externes, est donc susceptible de modifier cet ordre d’importance dans le futur.

Paragraphes Typologies de risque Risques

4.1.1

Risques lies aux produits et au

marché de la Société

Développement clinique des produits

4.1.2 Mise sur le marché des produits et concurrence

4.1.3 Dépendance vis-à-vis du projet le plus avancé PXT3003

4.1.4 Nécessité de mettre en place des partenariats

4.3.1 Risques

réglementaires et juridiques

Portefeuille de brevets

4.3.2 Mise en jeu de la responsabilité du fait des produits

4.3.3 Evolution possible du cadre légale et réglementaire

4.2.1 Risques lies à

l’activité de la Société

Collaborateurs Clés

4.2.2 Gestion de la croissance interne

4.4.1

Risques financiers

Pertes historiques

4.4.2 Capitaux propres et continuité d’exploitation

4.4.3 Risque de liquidité

4.2.3 Dépendance vis à vis des tiers dans le cadre des essais cliniques

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4.2.4

Risques lies à l’activité de la Société

Risques Industriels lies aux essais cliniques

4.2.5 Plateforme de recherche NEXUS

4.2.6 Utilisation de systèmes d’information

4.2.7 Réalisation d’opérations de croissance externe

4.4.4

Risques financiers

Accès au Crédit d’Impôt Recherche

4.4.5 Utilisation des déficits fiscaux reportables

4.4.6 Accès à des avances publiques

4.4.7 Risque de crédit

4.4.8 Risque de dilution

4.5 Risques de marché

4.1. Risques liés aux produits et au marché de la Société

4.1.1. Risques liés au développement clinique des produits

L’avenir de la Société repose sur le succès des essais cliniques puis de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) de ses deux principaux candidats médicaments : PXT3003, destiné à soigner la maladie de Charcot-Marie Tooth de type 1A (CMT1A), et PXT864, destiné à soigner la maladie d’Alzheimer.

PXT3003, une combinaison de trois molécules à faibles doses, actuellement en phase 3, est le produit le plus avancé, tandis que PXT864, une combinaison de deux molécules à faibles doses, est en phase 2 (voir paragraphe 6.3.2 « Le développement clinique » du présent document de base).

Le développement d’un candidat médicament est un processus long et coûteux se déroulant en plusieurs phases et dont l’issue est incertaine. L’objectif est de démontrer l’innocuité et le bénéfice thérapeutique, à savoir la sécurité et l’efficacité thérapeutique du candidat-médicament pour une ou plusieurs indications données. La Société ne peut garantir que ses essais cliniques, en cours ou futurs, aboutiront un jour, ni a fortiori dans des délais compatibles avec les besoins du marché.

La réalisation de certaines études cliniques nécessitera la conclusion de partenariats, notamment pour les besoins d’une phase 3, et comportera à ce titre les risques décrits à la section 4.1.4.

Dans le cadre de la préparation des études cliniques, des exigences complémentaires pourraient être formulées par les autorités des différents pays concernant les protocoles d’étude, les caractéristiques des patients, les durées de traitement et le suivi post traitement. Des divergences d’interprétation des résultats, des divergences entre les agences réglementaires des différents pays, des demandes d’études supplémentaires afin de préciser certains points ou visant certaines populations spécifiques, pourraient apparaître.

De même, lors des essais cliniques, la rapidité de recrutement des patients n’est pas entièrement garantie, même si le choix des centres et des partenaires sera toujours calibré en fonction des

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possibilités de recrutement. En outre, certaines demandes des autorités réglementaires pourraient, pour de nouvelles études, avoir un impact sur le recrutement, en le rendant plus complexe et/ou en le retardant.

Les patients inclus dans les essais cliniques peuvent à tout moment et sans avoir à se justifier interrompre leur participation. Si trop de patients se retiraient d’une étude, l’analyse des résultats de cette étude pourrait ne plus avoir de portée statistique suffisante.

La Société ne peut pas garantir que les résultats des essais cliniques démontreront la bonne tolérance, l’absence ou le caractère limité d’effets indésirables, immédiats ou différés, et/ou l’efficacité d’un ou plusieurs de ses produits thérapeutiques chez l’animal et l’homme. Tout échec lors de l’une des différentes phases cliniques pour une indication donnée pourrait retarder le développement et la commercialisation du produit thérapeutique concerné voire entraîner l’arrêt de son développement. De la même manière, toute décision des autorités sanitaires de demander des essais ou examens complémentaires serait de nature à retarder, voire interrompre, le développement des produits thérapeutiques concernés.

PXT3003 est actuellement en phase 3, ce qui l’expose à des échantillons de population plus larges qui pourraient révéler des effets indésirables ou une absence d’efficacité. Par ailleurs, la survenance d’effets différés ou le déclenchement ou l’aggravation de pathologies, préexistantes ou non, que les connaissances actuelles ne permettent pas d’identifier, pourraient retarder, voire interrompre le développement des produits concernés.

En outre, la Société ne peut exclure que l’interaction avec certains médicaments ait des effets secondaires inacceptables ou non repérés, ou diminue ou annule l’efficacité d’un ou plusieurs de ses produits, ce qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives.

Tout échec ou retard dans le développement de ses produits thérapeutiques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives.

4.1.2. Risques liés à la mise sur le marché de ses produits et à la concurrence

4.1.2.1. L’obtention des autorisations préalables à toute commercialisation est incertaine

Bien que la Société ne soit pas concernée par la problématique d’autorisation de mise sur le marché (« AMM ») à court terme, un dossier d’AMM se construit sur toute la durée de développement d’un candidat-médicament. A ce titre, la Société veille à respecter en permanence une démarche qualité (incluant les Bonnes Pratiques Cliniques et les Bonnes Pratiques de Fabrication) afin de ne pas hypothéquer ses chances, à terme, d’obtenir de futures AMM dans de bonnes conditions.

Leur obtention par la Société dépendra de plusieurs facteurs et notamment :

- de la possibilité de poursuivre ou de faire poursuivre le développement de ses candidats médicaments actuellement en phases cliniques préliminaires ou de faire passer les produits actuellement en phase de développement préclinique à un stade clinique ou d’une phase clinique à la suivante ;

- de la capacité de la Société à mener à bien les essais cliniques requis, dans les délais impartis et avec les moyens humains, techniques et financiers initialement prévus. A noter que toute étude clinique est soumise à l’accord préalable des autorités de santé des pays dans lesquels il est

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prévu de mener l’étude et de comités d’éthique : un avis négatif pourrait entraver ou stopper le programme de développement clinique de la Société. De même, la Société réalise dans le cadre des études menées un suivi des données de sécurité qui pourrait, le cas échéant, conduire la Société à décider l’arrêt prématuré, définitif ou non, du développement de candidats médicaments ;

- du suivi des bonnes pratiques cliniques par la Société et ses partenaires ; et

- le cas échéant, de la capacité de certains partenaires à obtenir les autorisations nécessaires à la commercialisation de ses produits.

Un ou plusieurs candidats médicaments pourraient ne pas obtenir d’AMM et en conséquence ne pas pouvoir être commercialisés par la Société dans la zone géographique concernée.

De plus, en fonction des informations qui leur seraient communiquées en cours d’étude, notamment sur la survenance d’évènements indésirables graves, les autorités de santé pourraient décider la suspension ou l’arrêt prématuré de l’étude.

La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.1.2.2. La commercialisation des produits de la Société pourrait ne pas réussir

A ce jour, aucun candidat médicament développé par la Société n’a fait l’objet d’une demande d’AMM. Si la Société réussit à obtenir une AMM lui permettant de commercialiser ses produits, il pourrait néanmoins lui falloir du temps pour gagner l’adhésion de la communauté médicale, des prescripteurs de soins et des tiers payants.

Le développement de la Société et sa capacité à générer des revenus dépendront notamment du degré d’acceptation de chaque produit de la Société par le marché qui reposera sur plusieurs facteurs, tels que :

- son efficacité et la perception de son bénéfice thérapeutique par les prescripteurs et les patients ;

- la survenance éventuelle d’effets indésirables une fois l’AMM obtenue ;

- la facilité d’utilisation du produit, liée notamment à son mode d’administration ;

- le coût du traitement ;

- les politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers-payeurs ;

- la mise en œuvre efficace d’une stratégie de publication scientifique ;

- le soutien des leaders d’opinion dans le domaine notamment des maladies de Charcot-Marie-Tooth de type 1A et d’Alzheimer; et

- le développement d’un ou plusieurs produits concurrents pour la même indication.

Le bénéfice du statut de « médicament orphelin » accordé par la European Medicines Agency (« EMA ») et la Food and Drug Administration (« FDA ») au PXT3003, de nature à accélérer l’obtention future d’AMM, pourrait être remis en cause.

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Même si les futurs produits de la Société sont susceptibles d’apporter une amélioration aux réponses thérapeutiques actuelles, une mauvaise pénétration du marché, résultant d’un ou plusieurs des facteurs décrits ci-dessus, pourrait avoir un effet défavorable sur l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

La commercialisation des produits par la Société pourrait nécessiter la conclusion de partenariats et comporterait à ce titre les risques décrits à la section 4.1.4.

La Société pourrait décider de ne pas commercialiser certains produits dans certains pays, voire de ne pas les commercialiser du tout si les conditions de marché, de remboursement, de concurrence ou tout autre événement survenu pendant la phase de développement venait remettre en cause l’intérêt commercial des produits en question.

Enfin, aux Etats-Unis, en Europe et dans d’autres pays, l'évolution de la réglementation est susceptible de limiter les indications pour lesquelles la Société serait autorisée à commercialiser ses produits et/ou d’imposer à la Société des notices contraignantes, ce qui pourrait avoir un impact sur leur commercialisation. En outre, si la Société venait à ne pas respecter la réglementation applicable, elle pourrait faire l’objet de sanctions, qui pourraient inclure des rappels de ses produits, des restrictions de vente, la suspension temporaire ou permanente de ses opérations ainsi que des poursuites civiles ou pénales.

4.1.2.3. Risques liés au développement de la capacité de marketing et de vente des produits par la Société

Compte tenu de son stade de développement, la Société n’a encore qu’une expérience limitée dans les domaines de la vente, du marketing et de la distribution. Elle pourrait cependant être amenée à développer sa propre capacité de marketing et de vente pour certains produits et sur un certain nombre de territoires. Elle devrait alors mettre en place sa propre infrastructure de vente et de marketing et aurait besoin d’engager des dépenses supplémentaires, de mobiliser des ressources de gestion, de mettre en œuvre de nouvelles compétences et de prendre le temps nécessaire pour mettre en place l’organisation et la structure appropriées pour supporter le produit, conformément à la législation en vigueur et, plus généralement, optimiser ses efforts de commercialisation. La lenteur et/ou insuccès dans le cadre du développement de sa propre capacité de marketing et de vente auraient un impact défavorable sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.1.2.4. Les conditions de détermination du prix et du taux de remboursement des produits de la Société pourraient compromettre leur succès commercial

Les performances commerciales de la Société dépendront, en partie, des conditions de fixation du prix de vente de ses produits par les commissions et organismes publics compétents et des conditions de leur remboursement par les organismes sociaux ou les assurances privées dans les pays où la Société entend commercialiser ses produits. Dans le contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé et en fonction des pays, la pression sur les prix de vente et sur les niveaux de remboursement s’intensifie du fait notamment :

- des contrôles de prix imposés par de nombreux Etats ;

- du déremboursement croissant de certains produits dans le cadre des politiques budgétaires d’austérité ; et

- de la difficulté accrue à obtenir et maintenir pour les médicaments un taux de remboursement satisfaisant.

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L’ensemble de ces facteurs aura un impact direct sur la capacité de la Société à dégager des profits sur les produits concernés.

Le prix accepté pour le remboursement des produits de la Société fera l’objet de négociations avec les autorités compétentes, pays par pays, au vu des résultats cliniques obtenus pour chacun des produits concernés. La détermination de ce prix dépend notamment des prix retenus pour des traitements standards mais prend aussi en compte le bénéfice apporté aux patients au vu de résultats cliniques et plus largement le bénéfice pour l'ensemble de la population traitée.

Ces évolutions de remboursement pourraient affecter de façon significativement défavorable l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.1.2.5. Les AMM pourraient être modifiées ou retirées

Si, après leur AMM, les produits thérapeutiques de la Société entraînaient des effets secondaires inacceptables ou non repérés pendant la période d’essais cliniques, les AMM pourraient être modifiées voire retirées et la Société pourrait être dans l’impossibilité de poursuivre la commercialisation pour tout ou partie des indications visées, ce qui pourrait avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

4.1.2.6. La Société ne peut garantir l’absence de concurrents sur les marchés qu’elle vise

La Société considère que les candidats médicaments PXT3003 et PXT864 constitueront une solution thérapeutique pionnière dans le traitement des maladies de Charcot-Marie-Tooth de type 1A et d’Alzheimer. Concernant la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A, il n’existe actuellement aucun médicament curatif ou symptomatique. La prise en charge repose sur des soins de support tels que le port d’attèles, la kinésithérapie ou encore la chirurgie. Quant à la maladie d’Alzheimer, il existe certes plusieurs médicaments approuvés sur le marché mais leurs bénéficies sont modestes et de courte durée.

Cependant, de nombreuses structures, laboratoires pharmaceutiques, sociétés de biotechnologie, institutions, universités et autres organismes de recherche, sont activement engagées dans la découverte, la recherche, le développement et la commercialisation de réponses thérapeutiques aux maladies de Charcot-Marie-Tooth de type 1A et d’Alzheimer. Malgré l’absence actuelle de concurrents significatifs, le potentiel de développement et de croissance des marchés visés par la Société rend probable l'arrivée de nouveaux concurrents sur ces marchés.

Certaines structures disposent de moyens beaucoup plus importants que ceux de la Société et pourraient décider de développer des produits concurrents en y consacrant des ressources et une expérience en matière de développement clinique, gestion, fabrication, commercialisation et recherche beaucoup plus importantes que celles de la Société.

Enfin, compte tenu de l’environnement particulièrement compétitif de l’industrie pharmaceutique, la Société ne peut garantir que ses partenaires et/ou employés ne préfèreront pas, à plus ou moins long terme, rejoindre ou travailler avec des structures concurrentes, ou que ses concurrents ne lui seront pas préférés par les centres médicaux, les médecins ou les patients.

De tels évènements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement.

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4.1.3. Risque de dépendance vis-à-vis du projet le plus avancé PXT3003

La Société est très dépendante de son candidat médicament le plus avancé, PXT3003. En effet, l’essentiel des moyens tant humains, financiers que matériels de la Société sont alloués au développement de ce produit.

L’impossibilité ou l’incapacité pour la Société de mener à bien le développement ou la commercialisation du PXT3003 de même qu’un retard dans son développement ou sa commercialisation, notamment du fait des facteurs décrits à la présente section 4, pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives.

La Société conduit actuellement en propre l’étude de Phase 3 du PXT3003. La réalisation de cette étude clinique nécessite, dès lors qu’elle est conduite en propre, d’importantes ressources financières et dépend en conséquence de la capacité pour la Société d’obtenir les financements adéquats. Tout retard pris dans l’obtention de ces financements, de même que l'insuffisance de ces derniers, pourraient retarder voire empêcher la finalisation de la Phase 3 du PXT3003 dans les zones géographiques concernées.

4.1.4. Risque lié à la nécessité de mettre en place des partenariats

4.1.4.1. Certains essais cliniques pourraient nécessiter la mise en place de partenariats

La Société pourrait rechercher des partenaires pour le développement de certains de ses candidats médicaments.

Il est cependant possible que la Société ne parvienne pas à conclure de partenariat à des conditions économiquement raisonnables.

Les partenaires avec lesquels la Société entend signer dans le futur des contrats de licence, pourraient en outre ne pas se conformer aux Bonnes Pratiques Cliniques ou rencontrer des difficultés, susceptibles de retarder voire hypothéquer la commercialisation des candidats médicaments produits concernés.

Ces partenaires pourraient également ne pas mettre en œuvre tous les moyens nécessaires à l'obtention des résultats attendus dans le cadre des accords conclus avec la Société. Des restrictions budgétaires ou des changements de stratégie au sein de ces partenaires pourraient retarder la validation du potentiel des candidats médicaments de la Société. En particulier, la priorité pourrait être donnée à d'autres programmes de développement.

Des différends relatifs à la stratégie de développement pourraient par ailleurs survenir entre la Société et certains de ses partenaires industriels.

De tels événements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.1.4.2. La commercialisation des produits de la Société pourrait nécessiter la mise en place de partenariats

La Société pourrait rechercher des partenaires pour la commercialisation de certains de ses candidats médicaments. La stratégie d’accès au marché sera définie au cas par cas, en fonction des

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résultats obtenus et des moyens à mettre en œuvre pour obtenir une AMM et commercialiser le produit.

Il est possible que la Société ne parvienne pas à conclure de partenariat pour la vente et le marketing de ses produits à des conditions économiquement raisonnables.

Ses partenaires pourraient ne pas mettre en œuvre tous les moyens convenus dans le cadre des accords conclus avec la Société, et notamment ne pas dédier ceux nécessaires à une bonne pénétration du marché. Des restrictions budgétaires ou des changements de stratégie au sein de ces partenaires pourraient également retarder la commercialisation des produits de la Société ou diminuer son efficacité. En particulier, la priorité pourrait être donnée à la commercialisation d’autres produits.

Par ailleurs, la Société ne peut garantir qu'aucun de ses partenaires ne développera ou ne cherchera à développer une approche thérapeutique concurrente de celle de la Société.

Des différends relatifs à la stratégie commerciale pourraient enfin survenir entre la Société et certains de ses partenaires industriels.

De tels événements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.2. Risques liés à l’activité de la Société

4.2.1. La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer de nouvelles personnes qualifiées

Le succès de la Société dépend largement du travail et de l’expertise des membres de son équipe dirigeante et de son président directeur général. L’indisponibilité momentanée ou définitive de ces personnes pourrait altérer la capacité de la Société à atteindre ses objectifs, notamment, en la privant de leur savoir-faire et de leurs capacités techniques.

Par ailleurs, la Société aura besoin de recruter de nouveaux cadres dirigeants et du personnel scientifique qualifié pour le développement de ses activités et au fur et à mesure que ses activités s’étendront dans des domaines nécessitant un surcroît de compétences, tels que la fabrication, l’assurance qualité, les affaires réglementaires et les affaires médicales.

La Société est en concurrence avec de nombreux organismes de recherche, institutions académiques et autres sociétés, pour recruter et retenir les personnels scientifiques, techniques et de gestion hautement qualifiés. Dans la mesure où cette concurrence est très intense, la Société pourrait ne pas être en mesure d’attirer ou retenir ces personnels clés à des conditions acceptables d’un point de vue économique.

L’incapacité de la Société à attirer et retenir ces personnes clés pourrait l’empêcher d’atteindre ses objectifs et avoir en conséquence un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives.

4.2.2. Le développement de la Société dépendra de sa capacité à gérer sa croissance interne

Dans le cadre de sa stratégie de développement, la Société devrait être amenée à recruter du personnel supplémentaire et développer ses capacités opérationnelles en lien avec ses développements cliniques à venir, ce qui pourrait fortement mobiliser ses ressources internes.

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A cet effet, la Société devra notamment :

- former, gérer, motiver et retenir un nombre d’employés croissant ;

- anticiper les dépenses liées à cette croissance ainsi que les besoins de financement associés ;

- anticiper la demande pour ses produits et les revenus qu’ils sont susceptibles de générer et

- augmenter la capacité de ses systèmes informatiques opérationnels, financiers et de gestion existants ;

- gérer la sous-traitance de la production de ses médicaments développés ; et

- gérer des accords de partenariats avec les partenaires industriels de la Société en charge de poursuivre le développement clinique et la commercialisation des produits de la Société.

L’incapacité de la Société à gérer la croissance, ou des difficultés inattendues rencontrées pendant son expansion, pourraient avoir un effet défavorable significatif sur son activité, ses résultats, sa situation financière, son développement et ses perspectives.

4.2.3. Risque de dépendance vis-à-vis des tiers dans le cadre des essais cliniques

4.2.3.1. L’accès aux matières premières et produits nécessaires à la réalisation des essais cliniques et à la fabrication des candidats médicaments de la Société n’est pas garanti

La Société est dépendante de tiers pour son approvisionnement en diverses matières premières et produits chimiques nécessaires à la réalisation de ses essais cliniques et, à terme, à la production en masse de ses futurs produits.

L’approvisionnement de la Société en l’une quelconque de ces matières premières et produits chimiques pourrait être réduit ou interrompu. Dans un tel cas, la Société pourrait ne pas être capable de trouver d’autres fournisseurs de matières premières et produits chimiques de qualité acceptable, dans des volumes appropriés et à un coût acceptable. Si ses principaux fournisseurs ou fabricants lui faisaient défaut ou si son approvisionnement était réduit ou interrompu, la Société pourrait ne pas être capable de continuer à développer, produire, puis commercialiser ses produits dans les délais souhaités et de manière compétitive. De plus, ces produits sont soumis à des exigences de fabrication strictes et des tests rigoureux. Des retards dans l’achèvement et la validation des installations et des procédés de fabrication de ces produits chez les fournisseurs de la Société pourraient affecter sa capacité à terminer des essais cliniques dans des délais raisonnables.

La décision éventuelle de la Société de changer de sous-traitants pour diverses raisons pourrait également être porteuse d’incertitudes ou générer des retards et/ou des coûts supplémentaires lors du développement des produits.

Afin de prévenir de telles situations, la Société entend diversifier ses sources d’approvisionnement en identifiant plusieurs sources pour chaque matière première et produit chimique.

Si la Société rencontrait des difficultés d’approvisionnement, si elle n’était pas en mesure de maintenir ses accords d’approvisionnement en vigueur ou de nouer de nouveaux accords pour développer et fabriquer ses candidats médicaments dans le futur, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement pourraient en être significativement affectés.

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4.2.3.2. La Société pourrait se retrouver en situation de dépendance vis-à-vis de ses sous-traitants

Dans le cadre de son développement, la Société a recours à des sous-traitants tant pour la fabrication de lots cliniques que pour la réalisation des essais précliniques et cliniques. Bien que la Société ait pris en compte les risques de défaillance de ses sous-traitants ou de rupture des relations contractuelles, et mis en place des mesures destinées à parer à ces risques, toute défaillance de leur part pourrait avoir des conséquences sur la durée, le coût, voire la poursuite des études cliniques et la qualité des données, qui doit répondre à des normes strictes (Bonnes Pratiques Cliniques, Bonnes Pratiques de Fabrication) imposées par les autorités de tutelle, et donc retarder la commercialisation des produits de la Société.

A titre d’illustration, en 2015, la quote-part des principaux fournisseurs et/ou prestataires dans le montant total des achats et autres charges externes de la Société représente 8 % pour le premier fournisseur, 6 % pour le deuxième.

De tels évènements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société notamment dans la mesure où tout changement de sous-traitant nécessiterait une nouvelle validation, qui pourrait engendrer des coûts supplémentaires et un délai plus long que prévu pour l’obtention des AMM.

4.2.4. Risques industriels liés aux essais cliniques

La Société fait appel à des sous-traitants dans le cadre de ses essais cliniques qui utilisent des matières réglementées dans l’exercice de leur activité et toute réclamation concernant la fabrication, la distribution, l’entreposage, la destruction en fin de vie ou le traitement impropre de ces matières pourrait se révéler onéreuse si la responsabilité en revenait indirectement à la Société.

Dans le cas d’un accident intervenant dans le cadre de la conduite des activités réalisées par le sous-traitant, la Société pourrait être tenue pour responsable de tout ou partie des dommages en résultant et la responsabilité encourue pourrait excéder le plafond contractuel fixé par les assurances souscrites par la Société, voire ne pas être couverte par celles-ci (cf. section 4.6. « Assurance et couverture des risques »).

4.2.5. Risques liés à la plateforme de recherche NEXUS

Afin de déterminer les combinaisons de molécules susceptibles de constituer des pléomédicaments, la Société est amenée à utiliser des bases de données (gratuites ou payantes) qui sont soumises à des licences d'utilisation auprès de différents fournisseurs de bases de données. Ces bases de données fournissent exclusivement des données brutes sur les gènes impliqués dans les maladies et sur les cibles des médicaments. La plateforme technologique Nexus développée par la Société lui permet ensuite d’analyser les informations pertinentes extraites de ces bases.

Si les licences d’utilisation des bases de données brutes conclues par la Société venaient à (i) expirer sans pouvoir être renouvelées ou remplacées, ou (ii) être suspendues du fait notamment de la violation d’un droit de propriété intellectuelle détenu par un tiers, ou (iii) si les bases de données brutes venaient à ne plus être disponibles du fait de la disparition de leurs propriétaires, cela pourrait ralentir ou remettre en cause le développement de l’application Nexus. La conclusion par la Société de licences d’utilisation avec de nombreux acteurs du marché et la multiplicité des bases de données brutes disponibles sur le marché des bases de données brutes sont de nature à atténuer le risque pour la Société de ne plus avoir accès à des données brutes.

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Le développement de la plateforme Nexus s’appuie sur le savoir-faire et l’expertise de l’équipe scientifique de la Société, de sorte que si celle-ci venait à quitter la Société, le développement de la plateforme en serait affecté (voir paragraphe 4.2.4 ci-dessous).

4.2.6. Risques liés à l’utilisation de systèmes d’information

A la date du présent Document de Base, la Société a mis en place les procédures qui semblent adaptées à son organisation afin de préserver la disponibilité de son système d’informations et l’intégrité des ressources qu’il gère.

La Société ne peut toutefois garantir que les utilisateurs respectent les règles édictées et que ces dernières soient suffisantes pour éviter des risques d’attaques informatiques, de perte des données sensibles, d’une discontinuité de l’exploitation ou de mise en jeu de la responsabilité de la Société. Ces risques pourraient, en cas de survenance, avoir un effet défavorable sur l’activité, la situation financière, les résultats ou les perspectives de la Société.

Il est toutefois précisé qu’en 2012 la Société a renouvelé toute son infrastructure informatique afin d’augmenter la sécurité de son système.

4.2.7. Risques liés à la réalisation d’opérations de croissance externe

La Société n’a jamais réalisé jusqu’à présent d’opérations de croissance externe. Par ailleurs, sa stratégie ne comporte pas, à ce stade, de projet d’acquisition de sociétés ou de technologies lui facilitant ou lui permettant l’accès à de nouveaux projets de recherche, ou à de nouvelles zones géographiques, ou présentant des synergies avec ses activités existantes. Toutefois, si une telle acquisition devait s’avérer nécessaire, il se pourrait que la Société éprouve des difficultés à identifier des cibles appropriées, réaliser une telle acquisition à des conditions satisfaisantes (notamment de prix) et à intégrer efficacement la société ou l'activité nouvellement acquise, en réalisant ses objectifs opérationnels, ou les économies de coûts ou les synergies escomptées.

Si la Société rencontrait des difficultés dans la mise en place ou dans l’exécution de sa politique de croissance externe, cela pourrait affecter sa capacité à atteindre ses objectifs financiers et à développer ses parts de marché, ce qui pourrait avoir un impact défavorable sur son activité, sa situation financière, ses résultats ou ses perspectives.

4.3. Risques réglementaires et juridiques

4.3.1. Risques liés au portefeuille de brevet

4.3.1.1. La protection offerte par les brevets et autres droits de propriété intellectuelle est incertaine

Le projet économique de la Société repose notamment sur un portefeuille de brevets dont ceux relatifs au PXT3003 et au PXT864.

Il n'y a aucune certitude que les demandes actuelles et futures de brevets de la Société permettront l'obtention de brevets ou qu’une fois les brevets accordés, ceux-ci ne seront pas contestés, invalidés ou contournés ou qu'ils procureront une protection efficace face à la concurrence et aux brevets de tiers couvrant des composés similaires. L'absence d'une protection suffisamment étendue, l'invalidation ou le contournement de brevets pourraient avoir des effets négatifs sur la Société. En outre, le succès commercial de la Société dépendra notamment de sa capacité à développer des

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produits et technologies qui ne contrefassent pas de brevets de tiers. La Société ne peut être certaine d'être la première à concevoir une invention et à déposer une demande de brevet, compte tenu du fait, notamment, que la publication des demandes de brevets est différée, dans la plupart des pays, de 18 mois après le dépôt des demandes.

Il est important, pour la réussite de son activité, que la Société soit en mesure d'obtenir, de maintenir et de faire respecter ses brevets ainsi que l’ensemble de ses autres droits de propriété intellectuelle en Europe, aux Etats-Unis et dans d'autres pays.

Par ailleurs, la Société entend poursuivre sa politique de protection de sa propriété intellectuelle en effectuant de nouveaux dépôts aux moments qu’elle jugera opportuns. En particulier, la Société entend déposer le cas échéant de nouvelles demandes de brevets et des demandes de certificats complémentaires de protection (les « CCP ») afin d’obtenir une extension de la durée de protection de ses brevets au-delà de leur date d’expiration initiale. Un CCP repose sur le brevet de base couvrant le médicament et sur l’AMM dudit médicament et peut, dans certaines conditions, rallonger la durée de protection jusqu’à 5 ans maximum dans le(s) pays européen(s) où il est délivré. Il existe des possibilités d’extension de protection similaires aux Etats-Unis et dans d’autres pays qui sont soumises à des conditions d’obtentions spécifiques (par exemple Israel, Japon, Australie, Corée du sud, Singapour, Russie).

Toutefois, il ne peut être exclu que :

- les demandes de brevet de la Société n’aboutissent pas favorablement ;

- la Société ne parvienne pas à développer de nouvelles inventions brevetables ;

- la Société ne parvienne pas à obtenir la délivrance de CCP ou des autres extensions de protection;

- les brevets de la Société soient contestés et considérés comme non valables ou que la Société ne puisse pas les faire respecter. La délivrance d'un brevet ne garantit ni sa validité ni l’étendue de sa protection, et des tiers pourraient mettre en cause ces deux aspects. Des actions en justice ou auprès des offices et/ou juridictions compétents pourraient s'avérer nécessaires pour faire respecter les droits de propriété intellectuelle de la Société, protéger ses secrets commerciaux ou déterminer la validité et l'étendue de ses droits de propriété intellectuelle. Tout litige pourrait entraîner des dépenses considérables, influer négativement sur le résultat et la situation financière de la Société et ne pas apporter la protection recherchée. Les concurrents de la Société pourraient contester avec succès la validité de ses brevets devant un tribunal ou dans le cadre d'autres procédures. Cela pourrait réduire la portée de ces brevets, et permettre un contournement par des concurrents. En conséquence, les droits de la Société sur des brevets accordés pourraient ne pas conférer la protection attendue contre la concurrence ;

- l’étendue de la protection conférée par un brevet soit insuffisante pour protéger la Société contre les contrefaçons ou la concurrence. La question de la brevetabilité des médicaments est très complexe et pose des problèmes juridiques, scientifiques et factuels. Il existe des tendances générales afin d'uniformiser l'approche de la brevetabilité des inventions dans le domaine de la pharmacie par les offices de brevets mondiaux, tels que le United States Patent end Trademark Office (« USPTO ») aux Etats-Unis et l’Office Européen des Brevets (« OEB ») en Europe. Néanmoins, il existe encore des incertitudes notamment quant à l'interprétation de la portée des revendications qui pourront être accordées, question qui relève encore du droit national. Des évolutions ou des changements d'interprétation des lois régissant la propriété intellectuelle en Europe, aux Etats-Unis, ou dans d'autres pays pourraient modifier la situation

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juridique et le positionnement de la Société face à des concurrents. En outre, certains pays ne protègent pas les droits de propriété intellectuelle de la même manière qu'en Europe ou aux Etats-Unis, et les procédures et règles nécessaires à la défense des droits de la Société peuvent ne pas exister dans ces pays ;

- des tiers revendiquent des droits sur des brevets ou d'autres droits de propriété intellectuelle que la Société détiendrait en propre ou en copropriété, ou sur lesquels elle serait amenée à bénéficier d’une licence. Les collaborations, contrats de prestations de service ou de sous-traitance de la Société avec des tiers exposent celle-ci au risque de voir les tiers concernés revendiquer le bénéfice de droits de propriété intellectuelle sur les inventions et les autres résultats de recherche de la Société ou ne pas assurer la confidentialité des innovations ou perfectionnements non brevetés et du savoir-faire de la Société. Par ailleurs, la Société peut être amenée à fournir, sous différentes formes, des informations, données ou renseignements aux tiers avec lesquels elle collabore (tels que des établissements universitaires et d’autres entités publiques ou privées) concernant les recherches, le développement, la fabrication et la commercialisation de ses produits. Malgré les précautions, notamment contractuelles, prises par la Société avec ces entités, celles-ci pourraient revendiquer la propriété de droits de propriété intellectuelle résultant des essais effectués par leurs employés. S’agissant de copropriété de droits de propriété intellectuelle, ces entités pourraient ne pas concéder l’exclusivité d’exploitation à la Société selon des modalités jugées acceptables par celle-ci ;

- des salariés de la Société revendiquent la propriété de droits ou le paiement d’un complément de rémunération en contrepartie des inventions à la création desquelles ils ont participé, malgré les précautions, notamment contractuelles, prises par la Société. En cas de copropriété de droits de propriété intellectuelle, ces personnes pourraient ne pas concéder de licence à la Société à des conditions favorables à celle-ci.

La survenance de l’un ou de plusieurs de ces évènements concernant un brevet ou autre droit de propriété intellectuelle pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société, qui au jour de l’enregistrement du présent document de base, n’est toutefois confrontée à aucune de ces situations.

4.3.1.2. La Société a consenti un nantissement sur certains de ses droits de propriété intellectuelle

En octobre 2015, la Société a conclu un contrat de Venture Loan avec Kreos Capital IV (UK) Limited (se référer à la section 22.2 « Venture Loan avec Kreos Capital IV (UK) Limited » du présent document de base pour une description détaillée de ce contrat). La Société a consenti à Kreos un nantissement sur une partie de ses droits de propriété intellectuelle en garantie du respect de ses obligations prises dans le cadre du contrat de Venture Loan (se référer à la section 11.2.4 « Brevets faisant l’objet d’un nantissement » du présent document de base pour plus de détails concernant les brevets nantis). Ce nantissement porte sur les parties françaises, allemandes et britannique des brevets et demandes de brevets européens, ainsi que sur les brevets et demandes de brevet américains et japonais couvrant PXT3003 pour CMT et PXT864 pour Alzheimer et la sclérose en plaque. En cas de non remboursement du prêt par la Société ou de tout autre cas de défaut aux termes du contrat de Venture Loan, les droits de propriété intellectuelle nantis seront transférés à Kreos. Dans l’hypothèse d’un tel transfert, la capacité de la Société à accorder une licence et développer ses produits pourrait s’en trouver affectée ou retardée ce qui, par conséquent, pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses perspectives, sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, sa trésorerie ou son résultat d’exploitation.

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4.3.1.3. Risques de violation de droits de propriété intellectuelle de tiers et/ou de dépendance vis-à-vis de brevets et autres droits de propriété intellectuelle détenus par des tiers

L’approche thérapeutique de la Société consiste à combiner des molécules déjà approuvées par les autorités de santé et libres de droits dans les applications auxquelles elle s’intéresse et, dans le cadre de sa stratégie de protection de sa propriété intellectuelle, à faire notamment breveter ces combinaisons de molécules en tant que telles. La Société qui effectue régulièrement une veille concurrentielle, n’a pas connaissance à ce jour de risques pouvant affecter la libre exploitation de ses produits PXT864 et PXT3003.

Toutefois la croissance de l’industrie des biotechnologies et la multiplication corrélative du nombre de brevets délivrés augmentent le risque que des tiers considèrent que les produits ou les technologies de la Société enfreignent leurs droits de propriété intellectuelle.

A noter qu’en général, les demandes de brevet ne sont publiées que 18 mois après la date des demandes de propriété. Aux États-Unis, certaines demandes de brevet ne sont pas publiées avant la délivrance du brevet lui-même. Par ailleurs, toujours aux États-Unis, jusqu’en 2013 les brevets pouvaient être accordés sur la base de leur date d’invention, ce qui n’entraîne pas toujours la délivrance d’un brevet à la partie qui a été la première à déposer la demande. Les découvertes ne font parfois l’objet d’une publication ou d’une demande de brevet que plusieurs mois, voire souvent des années plus tard.

C’est pourquoi la Société ne peut pas garantir de manière certaine :

- que des tiers n’aient pas été les premiers à inventer des produits ou à déposer des demandes de brevet relatives à des inventions également couvertes par ses propres demandes de brevets ;

- que ses produits ne contrefont ou ne violent pas de brevets ou d’autres droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers ;

- qu'il n'existe pas de brevets, d'interprétation complexe ou autres droits de propriété intellectuelle susceptibles de couvrir certains produits, procédés, technologies, résultats ou activités de la Société, quand bien même la Société se serait vu concéder une licence sur lesdits produits, procédés, technologies, résultats ou activités, et que des tiers n’agiront en contrefaçon ou en violation de leurs droits à l'encontre de la Société en vue d'obtenir notamment des dommages-intérêts et/ou la cessation de ses activités de fabrication et/ou de commercialisation des produits ou procédés ainsi incriminés ;

- qu’il n’existe pas de droits de marques ou d’autres droits de propriété intellectuelle antérieurs d’un tiers qui pourraient permettre d’engager une action en contrefaçon à son encontre ou de restreindre ou empêcher l’utilisation par la Société de ces marques ou autres droits ; et/ou

- que les noms de domaine de la Société ne feront pas l’objet, de la part d’un tiers qui disposerait des droits antérieurs (par exemple des droits de marques), d’une procédure UDRP (Uniform Dispute Resolution Policy) ou assimilée ou d’une action en contrefaçon.

Tout litige ou revendication intenté contre la Société, quelle qu’en soit l’issue, pourrait entraîner des coûts substantiels et compromettre sa réputation et sa situation financière. Certains de ses concurrents, disposant de ressources plus importantes que celles de la Société, pourraient être capables de mieux supporter les coûts d’une procédure complexe. Tout litige de ce type pourrait gravement affecter la faculté de la Société à poursuivre son activité.

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En cas de survenance de litiges sur la propriété intellectuelle, la Société pourrait être amenée à devoir :

- cesser de développer, vendre ou utiliser le ou les produits qui dépendraient de la propriété intellectuelle contestée dans une zone géographique donnée, ce qui pourrait réduire ses revenus ;

- développer ou obtenir des technologies alternatives, revoir la conception des produits concernés ou, dans le cas de revendications concernant des marques déposées, renommer ses produits afin d'éviter d'empiéter sur les droits de propriété intellectuelle de tiers, ce qui pourrait s'avérer impossible ou être long et coûteux, et pourrait impacter ses efforts de commercialisation ;

- tenter d’obtenir une licence de la part du détenteur des droits de propriété intellectuelle, licence qui pourrait ne pas être obtenue ou seulement à des conditions économiquement défavorables pour la Société.

La survenance de l’un de ces évènements concernant l’un des brevets ou droits de propriété intellectuelle de la Société pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

4.3.1.4. Risques spécifiques liés à la violation des droits de propriété intellectuelle de la Société

Les concurrents de la Société ou des acteurs du corps médical (pharmacies, médecins, établissements de santé) pourraient contrefaire ses brevets. Afin d’empêcher la contrefaçon de ses produits, la Société pourrait devoir intenter des actions en contrefaçon longues et coûteuses. La protection vis-à-vis de l’utilisation non autorisée des droits de propriété intellectuelle est difficile et la Société ne peut garantir qu’elle réussira à en assurer le maintien ou à s'en prévaloir avec succès.

4.3.1.5. Risques spécifiques liés aux accords relatifs à la propriété intellectuelle et à la confidentialité des informations et du savoir-faire de la Société

Dans le cadre des contrats de collaborations, actuels ou futurs, de la Société avec des chercheurs d’institutions universitaires ou d’autres entités publiques ou privées, des sous-traitants, ou tout tiers cocontractant, des informations et/ou des candidats médicaments peuvent leur être confiés afin de conduire certains tests. Dans ces cas, la Société exige la signature d’accords de confidentialité. En effet, les technologies, procédés, savoir-faire et données propres non brevetés et/ou non brevetables sont considérés comme des secrets commerciaux que la Société tente en partie de protéger par de tels accords de confidentialité.

Il ne peut être exclu que les modes de protection des accords et/ou les savoir-faire mis en place par la Société n’assurent pas la protection recherchée ou soient violés, que la Société n’ait pas de solutions appropriées contre de telles violations, ou que ses secrets commerciaux soient divulgués à ses concurrents ou développés indépendamment par eux.

Plus particulièrement, la Société n’a aucun contrôle sur les conditions dans lesquelles les tiers avec lesquels elle contracte ont eux-mêmes le cas échéant recours à des tiers, et protègent ses informations confidentielles.

La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

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4.3.2. Risques liés à la mise en jeu de la responsabilité du fait des produits

La Société pourrait être exposée à des risques de mise en jeu de sa responsabilité lors du développement clinique de ses candidats médicaments ou de l’exploitation commerciale de ses produits, en particulier la responsabilité du fait des produits, liée aux essais cliniques, à la fabrication et à la commercialisation de produits thérapeutiques chez l’homme et/ou chez l’animal, y compris liée aux autorisations et/ou agréments nécessaires. Sa responsabilité pourrait ainsi être engagée par des patients participant aux essais cliniques dans le cadre du développement des candidats médicaments thérapeutiques testés et des effets secondaires inattendus résultant de l’administration de ces candidats médicaments. Des plaintes pénales ou des poursuites judiciaires pourraient également être déposées ou engagées contre la Société par des patients, les agences réglementaires, des sociétés pharmaceutiques et tout autre tiers utilisant ou commercialisant ses produits. Ces actions pourraient inclure des réclamations résultant d’actes de ses partenaires, licenciés et sous-traitants, sur lesquels la Société n’exerce pas ou peu de contrôle. La Société ne peut garantir que sa couverture d’assurance actuelle (cf. section 4.7 « Assurances et couverture des risques » du présent document de base) ou les limitations de responsabilité qu’elle pourra négocier avec ses partenaires soit suffisante pour limiter son exposition à ce type d’actions en responsabilité qui pourraient être engagées contre elle, ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou inattendue.

Si sa responsabilité ou celle de ses partenaires, licenciés et sous-traitants était ainsi mise en cause, si elle-même ou si ses partenaires, licenciés et sous-traitants n’étaient pas en mesure d’obtenir et de maintenir une couverture d’assurance appropriée à un coût acceptable, ou de se prémunir d’une manière quelconque contre des actions en responsabilité, la commercialisation des produits de la Société et plus généralement ses activités, ses résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement pourraient en être gravement affectés.

4.3.3. Risques liés à l’évolution possible du cadre légal et réglementaire

Selon les pays, l’industrie pharmaceutique est confrontée à une évolution permanente du cadre réglementaire et à la surveillance accrue des autorités compétentes et du public qui exigent davantage de garanties quant à la sécurité et l’efficacité des médicaments.

Les autorités de santé que sont notamment l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (« ANSM »), l’EMA et en particulier la FDA aux Etats-Unis ont imposé des exigences de plus en plus lourdes en termes de volume de données demandées afin de démontrer l’efficacité et la sécurité d’un candidat médicament. Ces exigences ont réduit le nombre de candidats médicaments répondant aux critères d’octroi d’une AMM et ainsi le nombre de produits autorisés. Les produits commercialisés font en outre l’objet d’une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque après leur autorisation. La découverte tardive de problèmes non décelés au stade de la recherche peut conduire à des restrictions de commercialisation, à la suspension ou au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.

Dans la mesure où de nouvelles réglementations entraîneraient une augmentation des coûts d’obtention et de maintien des autorisations de commercialisation de ses futures produits ou limiteraient leur valeur économique, les perspectives de croissance de la Société pourraient s’en trouver réduites.

La réalisation de l’un ou plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.

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4.3.4. Risques environnementaux

La nature des activités de la Société n’entraîne pas de risque significatif pour l’environnement.

4.4. Risques financiers

4.4.1. Risques liés aux pertes historiques

La Société n’a réalisé aucun chiffre d’affaires au cours des trois derniers exercices. Ses produits opérationnels sont constitués de subventions, du crédit d’impôt recherche et du crédit d’impôt pour la compétitivité et l’emploi.

Depuis sa création en 2007, la Société a enregistré chaque année des pertes opérationnelles. Aux 31 décembre 2015, 2014 et 2013, dans ses comptes IFRS, les pertes opérationnelles s’élèvent respectivement à -8.631 K€, -7.821 K€ et -8.814 K€. Les pertes comptabilisées résultent des frais de recherche et développement internes et externes, notamment liés à la réalisation de nombreux essais précliniques et cliniques dans le cadre principalement du développement des produits PXT3003 et PXT864.

La Société pourrait connaître de nouvelles pertes opérationnelles au cours des prochaines années, au fur et à mesure que ses activités de recherche et développement se poursuivront, en particulier du fait :

- des programmes d’études cliniques en cours notamment sur PXT3003 et PXT864 ;

- de l’augmentation des coûts de recherche et développement liés au développement de ces projets à mesure de leur avancement ;

- éventuellement, de l'acquisition de nouvelles technologies, produits ou licences.

Sur les exercices clos les 31 décembre 2015, 2014 et 2013, les pertes nettes s’élèvent respectivement à -10.994 K€, -10.731 K€ et -9.322 K€.

La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

4.4.2. Risque lié aux capitaux propres et à la continuité d’exploitation

Les capitaux propres de Pharnext sont inférieurs, pour le troisième exercice consécutif, à la moitié du capital social à la clôture de l'exercice 2015.

Pour assurer la continuité d’exploitation, et notamment pour couvrir les besoins de financement des principaux programmes en développement, Pharnext prévoit de renforcer ses fonds propres. L’hypothèse de la continuité de l'exploitation a donc été réitérée par l’Assemblée générale des associés en date du 19 avril 2016.

4.4.3. Risque de liquidité

La Société pourrait avoir besoin de renforcer ses fonds propres ou de recourir à des financements complémentaires afin d’assurer son développement.

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Depuis sa création, la Société n'a pas généré de chiffre d'affaires et a dû financer sa croissance par un renforcement ou une reconstitution de ses fonds propres par voie d’augmentations successives de capital, par l’émission d’obligations convertibles en actions, par le recours à l’emprunt (venture loan), par l’obtention d’avances remboursables et subventions et par le remboursement de créances de crédit impôt recherche (« CIR »).

Au 31 décembre 2015, la trésorerie et les équivalents de trésorerie de la Société s’élevaient à 3.089 K€, dont un compte courant s’élevant à 526 K€ à cette date qui serait nanti au profit de Kreos en cas de défaut de la Société.

D’importantes dépenses liées à la recherche et au développement des études cliniques ont été engagées depuis le démarrage de l’activité de la Société, ce qui a généré jusqu’à ce jour des flux de trésorerie négatifs liés aux activités opérationnelles. Ces derniers se sont élevés respectivement à -8.276 K€, -8.307 K€, et -9.173 K€ pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 2014 et 2015.

La Société a souscrit le 30 octobre 2015 auprès de Kreos Capital IV Ltd une facilité de crédit de type « venture loan » en plusieurs tranches d’un montant maximum de 15 millions d’euros dont les termes sont décrits à la section 22.2 du présent document de base. Selon les critères de tirage des différentes tranches, liés à l’avancée de certaines tranches, la Société a déjà utilisé cette facilité à hauteur de 7,5 M€ à la date du présent document de base (5 M€ tiré en 2015 et 2,5 M€ tirés au 1er avril 2016).

Par ailleurs, la Société a émis, par décisions du président en dates du 29 avril 2014, 7 mai 2014, 27 octobre 2014 et 7 janvier 2015, des obligations convertibles en actions (« OC2014 ») représentant un montant principal total égal à 10.585.000 euros (voir la section 21.1.4.3 du présent document de base).

Comme décrit dans l’annexe aux comptes IFRS (cf. note 4 des annexes aux états financiers IFRS présentées à la section 20.1 « Comptes IFRS établis pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015 » du présent document de base), l’hypothèse de la continuité de l'exploitation a été réitérée par l’Assemblée générale des associés en date du 19 avril 2016.

En outre, les fonds gérés par Truffle Capital et le fonds d’investissement Zaka, actionnaires de la Société, se sont engagés à soutenir financièrement la Société jusqu’au 15 juillet 2016, pour un montant de 2,5 M€. Ces éléments devraient permettre à la Société de couvrir ses besoins jusqu’au 15 juillet 2016.

Afin de couvrir les besoins postérieurs, la Société a l’intention de prendre les mesures suivantes pour assurer le financement nécessaire au-delà du 15 juillet 2016 :

- projet d’introduction en bourse des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris ;

- poursuite d’une recherche d’investisseurs dans le cadre d’un placement privé pour le cas où les conditions de marché ne permettraient pas de réaliser l’introduction en bourse envisagée ; et,

- poursuite d'une recherche en vue de conclure des accords de partenariats relatifs à l'utilisation des technologies développées par la Société.

Le développement de la technologie de la Société et la poursuite de son programme de développement clinique continueront dans le futur à générer des besoins de financement importants. Il se pourrait que la Société se trouve dans l’incapacité d’autofinancer sa croissance, ce

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qui la conduirait à rechercher d’autres sources de financement, en particulier par le biais de nouvelles augmentations de capital.

Le niveau des besoins de financement de la Société et leur échelonnement dans le temps dépendent d'éléments qui échappent largement au contrôle de la Société tels que :

- des coûts associés à d’éventuelles demandes de modification des études, ou d’inclusion d’un nombre supérieur de patients ;

- des coûts de préparation, de dépôt, de défense et de maintenance de ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle ;

- des coûts associés à d’éventuelles demandes de nouvelles études non initialement prévues par la Société ;

- des coûts plus élevés et des délais plus longs que ceux anticipés pour l’obtention des autorisations réglementaires de mise sur le marché de ses produits ainsi que de leur accès au remboursement, y compris le temps de préparation des dossiers de demandes auprès des autorités compétentes ; et

- des nouvelles opportunités de développement de nouveaux produits ou d’acquisition de technologies, de produits ou de sociétés.

La Société pourrait ne pas réussir à se procurer des capitaux supplémentaires quand elle en aura besoin, ou ces capitaux pourraient ne pas être disponibles à des conditions financières acceptables pour la Société. Si les fonds nécessaires n’étaient pas disponibles, la Société pourrait devoir :

- retarder, réduire ou supprimer le nombre ou l’étendue de son programme d’essais précliniques et cliniques ;

- accorder des licences sur ses technologies à des partenaires ou des tiers ; et/ou conclure de nouveaux accords de collaboration à des conditions moins favorables pour elle que celles qu’elle aurait pu obtenir dans un contexte différent.

Dans le cas où la Société lèverait des capitaux par émission d’actions nouvelles, la participation de ses actionnaires pourrait être diluée. Le financement par endettement, dans la mesure où il serait disponible, pourrait par ailleurs comprendre des engagements contraignants pour la Société et ses actionnaires.

La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

4.4.4. Risques liés à l’accès au Crédit d’Impôt Recherche

Pour financer ses activités, la Société bénéficie également du Crédit d’Impôt Recherche (« CIR ») prévu à l’article 244 quater B du CGI, qui prévoit un mécanisme d’incitation fiscale au développement de l’effort de recherche scientifique et technique des entreprises françaises par voie d’octroi d’un crédit d’impôt. Les dépenses de recherche éligibles au CIR incluent, notamment, les salaires et rémunérations des chercheurs et techniciens de recherche, les amortissements des immobilisations affectées à la réalisation d’opérations de recherche, les prestations de services sous-traitées à des organismes de recherche agréés (publics ou privés) et les frais de prise et de maintenance des brevets.

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Les montants reçus par la Société au titre du CIR sont les suivants :

- 2012 : 2.603 K€ (perçus en 2013) ;

- 2013 : 2.311 K€ (perçus en 2014) ;

- 2014 : 2.088 K€ (perçus en 2015).

Le CIR 2015 d’un montant global de 2.235 K€ a fait l’objet d’un premier préfinancement à hauteur de 755,8 K€ au titre du CIR relatif au premier semestre (cession d’une créance de CIR de 1.012 K€) perçu en juillet 2015 et d’un second pré-financement à hauteur de 1.040 K€ au titre du second semestre (cession d’une créance de CIR de 1.223 K€) perçu début 2016.

Les sociétés doivent justifier sur demande de l'Administration fiscale du montant de la créance de CIR et de l'éligibilité des travaux pris en compte pour bénéficier du dispositif. L'Administration fiscale recommande aux sociétés de constituer un guide comprenant les justificatifs nécessaires au contrôle de ce crédit d'impôt. Il ne peut être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes de calcul des dépenses de recherche et développement retenus par la Société pour la détermination du montant des CIR. Le risque d’une contestation de ces CIR ne peut donc être écarté (étant précisé que le droit de reprise s'exerce jusqu'à la fin de la troisième année suivant celle du dépôt de la déclaration spéciale prévue pour le calcul du crédit d'impôt recherche).

En outre, le CIR pourrait être remis en cause par un changement de réglementation, d’interprétation ou par une contestation des services fiscaux alors même que la Société se conforme aux exigences de documentation et d’éligibilité des dépenses, ce qui pourrait avoir un effet défavorable sur les résultats, la trésorerie, la situation financière et les perspectives de la Société.

4.4.5. Risques liés à l’utilisation future des déficits fiscaux reportables

Au titre de l’exercice 2015, la Société a généré un déficit fiscal d’un montant de 12.826 K€, portant le total de déficits reportables de 70.384 K€ au 31 décembre 2015.

En France, pour les exercices clos à partir du 31 décembre 2012, l’imputation de ces déficits est plafonnée à 1 million d’euros, majoré de 50% de la fraction des bénéfices excédant ce plafond. Le solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants, et est imputable dans les mêmes conditions sans limitation dans le temps.

Il ne peut être exclu que les évolutions fiscales à venir remettent en cause ces dispositions en limitant ou supprimant les possibilités d’imputation de déficits fiscaux sur les profits futurs.

La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement et ses perspectives.

4.4.6. Risques liés à l’accès à des avances publiques

Au cours des trois derniers exercices, la Société s’est vu accorder les aides remboursables suivantes :

Montant accordé en K € Montant reçu en K€ Montant remboursé en K€

2013 1.973 1.973 500

2014 - - -

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Les informations relatives aux différents contrats d’avances (versements, calendrier de remboursement ou clauses spécifiques) sont présentées à la section 10.1.3 du présent document de base et dans la note 16 des annexes au comptes établis en normes IFRS pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 2014 et 2015 figurant à la section 20.1 « Comptes IFRS établis pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015 » du présent document de base.

Dans le cas où la Société cesserait de respecter l’échéancier de remboursement prévu dans les conventions d’avances remboursables conclues, elle pourrait être amenée à rembourser les sommes avancées de façon anticipée.

Une telle situation pourrait priver la Société de certains des moyens financiers requis pour mener à bien ses projets de recherche et développement. En effet, la Société ne peut garantir que la Société disposerait alors des moyens financiers supplémentaires nécessaires, du temps ou de la possibilité de remplacer ces ressources financières par d’autres.

4.4.7. Risque de crédit

La Société exerce une gestion prudente de sa trésorerie disponible, dans l’objectif de la conserver jusqu’au moment d’être utilisée dans le cadre principalement des dépenses de recherche. La trésorerie et équivalents comprennent les disponibilités et les instruments financiers courants détenus par la Société (essentiellement des valeurs mobilières de placement). Au 31 décembre 2015, les disponibilités et valeurs mobilières de placement détenues par la Société s’élevaient à 3.089 K€.

La Société fait appel pour ses placements de trésorerie à des institutions financières de premier plan et estime ne pas supporter de risque de crédit significatif sur sa trésorerie

4.4.8. Risque de dilution

Depuis sa création, la Société a émis ou attribué des bons de souscription d’actions (BSA), des bons de souscription de parts de créateur d’entreprise (BSPCE) et des obligations convertibles en actions. Le nombre total d’actions ordinaires susceptibles d’être créées par exercice intégral de l’ensemble des valeurs mobilières donnant accès au capital à la date d’enregistrement du document de base, résulterait en l’émission de 784.300 actions, soit une dilution maximale de 12,20 % sur la base du capital existant à ce jour et 10,88 % sur la base du capital dilué (cf. sections 21.1.4.1, 21.1.4.2 et 21.1.4.3 du présent document de base détaillant respectivement les BSPCE, BSA et obligations convertibles en actions émis à ce jour ainsi qu’à la section 21.1.4.4 du présent document de base présentant la synthèse des instruments dilutifs existants à ce jour). Cette synthèse ne tient pas compte (i) de la conversion des 10.585 OC2014 émises par la Société à la date du présent document de base (voir le paragraphe 21.1.4.3 ci-dessous) et (ii) des BSA Dividendes Cumulés et des BSA2015-KREOS dans la mesure où la quantité d’actions à émettre sur exercice des BSA Dividendes Cumulés et des BSA2015-KREOS est fonction du prix par action retenu dans le cadre de l’Introduction et où celui-ci n’est pas déterminable à la date du présent document de base (voir le paragraphe 21.1.4.1).

Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants et salariés et afin d’attirer des compétences complémentaires, la Société pourrait procéder à l’avenir à l’émission ou l’attribution d’actions ou de nouveaux instruments financiers donnant accès au capital de la Société pouvant

2015 - - -

Total 1.973 1.973 500

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entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs de la Société.

Par ailleurs, l’assemblée générale à caractère mixte du 19 avril 2016 a consenti au conseil d’administration des délégations en vue de réaliser une ou plusieurs augmentations de capital et/ou émissions de valeurs mobilières donnant accès au capital, dont le détail (notamment les modalités de fixation du prix d’émission et les décotes éventuelles) figure à la section 21.1.5 « Capital autorisé » du présent document de base.

4.5. Risques de marché

4.5.1. Risque de taux d’intérêt

La Société n’a pas d’exposition au risque de taux d’intérêts en ce qui concerne les postes d’actif de son bilan, dans la mesure où :

- les valeurs mobilières de placements sont constituées de dépôts à terme ;

- les disponibilités sont constituées uniquement de comptes bancaires ;

- aucune dette à taux variable n’a été souscrite.

La Société a émis, par décisions du président en dates du 29 avril 2014, 7 mai 2014, 27 octobre 2014 et 7 janvier 2015, des obligations convertibles en actions (« OC2014 ») représentant un montant principal total égal à 10.585.000 euros, au taux fixe de 8%. En cas de réalisation de l’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché, réglementé ou non, au plus tard le 31 octobre 2016, les OC2014 seront automatiquement converties en actions (voir la section 21.1.4.3 du présent document de base).

La Société ne souscrit pas d’instruments financiers à des fins spéculatives.

Compte tenu du faible niveau de rémunération actuelle des placements de la Société, celle-ci considère que toute évolution de +/- 1% aurait un impact non significatif sur son résultat net au regard du montant des pertes générées par son activité opérationnelle.

En conséquence, la Société estime ne pas être exposée à un risque significatif de variation de taux d’intérêts.

4.5.2. Risque de change

La trésorerie de la Société est investie dans des produits de placements en euros exclusivement. Au 31 décembre 2015, l’intégralité de la trésorerie était libellée en euros.

La stratégie de la Société est de favoriser l’euro comme devise dans le cadre de son activité. Les principaux risques liés aux impacts de change des achats en devises sont considérés comme non significatifs.

Au regard de ces montants peu significatifs, la Société n’a pas pris, à ce stade, de disposition de couverture de taux de change. La Société ne peut exclure qu’une augmentation importante de son activité à l’étranger et ne résulte dans une plus grande exposition au risque de change contraignant ainsi la Société à recourir à une politique adaptée de couverture de ces risques.

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4.6. Assurance et couverture des risques

La Société a mis en place une politique de couverture de ses principaux risques assurables avec des montants de garantie qu’elle estime compatibles avec la nature de son activité. Le montant des charges payées par la Société au titre de l’ensemble de ces polices d’assurances s’élevait respectivement 18 K€, 24 K€, 62 K€ au cours des exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015.

Tableau récapitulatif des assurances souscrites par la Société :

Type d’assurance

Assureur Couverture Montants couverts Franchise par sinistre

Multi Risque Entreprise

AVIVA Incendie/vol Bris de matériel

Incendie : Matériel : 215K€ Data info. : 25K€

Recours Tiers : 2M€ Vol :

Matériel : 215K€ Data info. : 20K€

10% du sinistre

RC Exploitation AVIVA Responsabilité Civile Personnel

6M€ 10% du sinistre

RC Mandataires sociaux

CNA Responsabilité Mandataires

Non communiqué Néant

Etudes Cliniques BIOMEDICINSURE Responsabilité Civile Pharnext

1M€ par patient 10M€ par étude

1,5K€ par patient (max 16K€)

La Société estime que ces polices d’assurance couvrent de manière adaptée les risques assurables inhérents à ses activités et que sa politique d’assurance est cohérente avec les pratiques de son secteur d’activité. La Société n’envisage pas de difficulté particulière pour conserver, à l’avenir, des niveaux d’assurance adaptés dans la limite des conditions du marché. La Société ne peut cependant garantir qu’elle sera toujours en mesure de conserver, et le cas échéant d’obtenir, des couvertures d’assurances similaires à un coût acceptable, ce qui pourrait la conduire à accepter des polices d’assurances plus onéreuses et/ou à assumer un niveau de risque plus élevé, en particulier au fur et à mesure qu’elle développera ses activités.

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5. INFORMATIONS CONCERNANT L'EMETTEUR

5.1. Histoire et évolution de la Société

5.1.1. Dénomination sociale de la Société

La Société a pour dénomination sociale Pharnext.

5.1.2. Lieu et numéro d'enregistrement de la Société

La Société est immatriculée auprès du registre du commerce et des sociétés de Nanterre sous le numéro 498 098 425.

Le code NAF de la Société est le 7219Z (recherche-développement en autres sciences physiques et naturelles).

5.1.3. Date de constitution et durée

La Société a été constituée le 16 avril 2007 pour une durée de 99 ans arrivant à expiration le 21 mai 2106, sauf dissolution anticipée ou prorogation.

5.1.4. Siège social de la Société, forme juridique et législation applicable

Le siège social de la Société est situé 11, rue des Peupliers – 92130 Issy-les-Moulineaux.

Les coordonnées de la Société sont les suivantes :

Téléphone : 01 41 09 22 30 Télécopie : 01 41 09 22 31 Adresse électronique : [email protected] Site internet : www.pharnext.com

Initialement constituée sous forme de société par actions simplifiée, la Société a été transformée en société anonyme à conseil d’administration par décision de l’assemblée générale des associés réunie le 19 avril 2016.

La Société, régie par le droit français, est principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L. 225-1 et suivants du Code de commerce.

5.1.5. Historique de la Société

Pharnext est une société biopharmaceutique française fondée à Paris en avril 2007 sous forme de SAS par des scientifiques et entrepreneurs de renom, dont le Professeur Daniel Cohen et son équipe, pionniers de la génomique moderne.

Depuis sa création, la société a encaissé un total de 74 M€ dont 44,4 M€ en fonds propres / obligations convertibles, et reçu environ 15,2 M€ de produits (essentiellement le CIR et des subventions OSEO) et levé 14 M€ en dettes (9,2M€ d’avances remboursables OSEO et 5M€ d’emprunt obligataire).

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2007 : Création de la Société par ses quatres fondateurs sous forme de société par actions simplifiée et levée de fonds à cette occasion de 2,5 M€ auprès de fonds gérés par Truffle Capital. La Société est installée au sein de la Pépinière Santé Cochin (75).

Projet CMT1A: lancement du programme de développement dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth et obtention d'une aide OSEO de 3,4 M€.

2008 : Levée de fonds de 1 M€ (Truffle Capital).

Projet CMT1A : dépôt du premier brevet couvrant la composition et l’utilisation de combinaisons binaires de différents principes actifs, dont les composants de PXT3003, dans le traitement des maladies Charcot-Marie-Tooth.

2009 : Projet CMT1A :

- Option de licence signée avec Ipsen prévoyant : réception d'un paiement de 3 M€, dont 1M€ d’upfront et 2 M€ d’obligations convertibles ;

- Avance remboursable de 150 K€ accordée par l’Association Française de Myopathie ;

- Entrée de PXT3003 en phase préclinique réglementaire.

Projet Alzheimer :

- lancement du programme de développement dans la maladie d’Alzheimer ;

- dépôt du premier brevet protégant l’utilisation du baclofène dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

2010 : Levée de fonds de 4,75 M€ (Truffle Capital, CD Private Equity, Aurinvest).

Création de Medikhmer en mai 2010 à Phnom Penh au Cambodge. Medikhmer est détenue à 90% par Pharnext et 10% par le dirigeant de Medikhmer.

Projet CMT1A :

- Entrée de PXT3003 en essai clinique de Phase 2a ;

- Dépôt du brevet protégeant la combinaison Baclofène- Naltrexone- Sorbitol en tant que telle et son utilisation pour le traitement de la maladie CMT1A.

Projet Alzheimer : lancement du projet collaboratif DIPPAL et obtention d’une aide OSEO-ISI de 7,2 M€.

2011 : Levée de fonds de 10,5 M€ (Truffle Capital, Mr Bastid/Mr Battistella, Parinvest/Rallye, Financière Gaspard).

Transfert du siège de la société à Issy-les-Moulineaux (92) et implantation d’un laboratoire de recherche au sein de la Pépinière Génopole® Entreprises à Evry (91).

Projet Alzheimer : entrée de PXT864 en phase préclinique réglementaire.

2012 : Levée de fonds de 13 M€ (Truffle Capital, Mr Bastid/Mr Battistella, Parinvest/Rallye).

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Reprise des actifs biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer de la société Biosystems International, après sa liquidation judiciaire.

Projet CMT1A : fin de l’essai clinique de Phase 2a de PXT3003 en novembre 2012.

Projet Alzheimer :

- entrée de PXT864 en essais cliniques de Phase 1 ;

- Dépôt du brevet protégeant la combinaison Baclofène- Acamprosate en tant que telle et son utilisation pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.

2013 : Projet CMT1A : résultats positifs de Phase 2a de PXT3003.

Projet Alzheimer : résultats positifs de Phase 1 et entrée en essai clinique de Phase 2a de PXT864.

Autres projets : dépôt de deux brevets étendant la protection de PXT864 au traitement de la SLA et de la maladie de Parkinson.

2014 : Emission d’obligations convertibles pour un montant de 10,6 M€ souscrites par les investisseurs historiques.

Projet CMT1A :

- Obtention par PXT3003 du statut de « médicament orphelin » par l’EMA et la FDA en mars 2014. Publication des résultats précliniques et de Phase 2 de PXT3003 dans Orphanet Journal of Rare Diseases en décembre 2014 ;

- Dépôt du brevet couvrant la formulation galénique de PXT3003.

Projet Alzheimer : résultats intermédiaires positifs de Phase 2a de PXT864 relatives aux doses 1 et 2 testées présentés au congrés CTAD (Clinical Trials in Alzheimer’s Disease) en novembre 2014.

2015 : Projet CMT1A :

- Définition du protocole de l’étude de phase 3 PLEO-CMT de PXT3003, recrutement de 27 centres investigateurs répartis dans 7 pays, et lancement de l’étude ;

- Recrutement du premier patient en décembre 2015.

Projet Alzheimer : publication de travaux précliniques complémentaires en janvier 2015 dans Nature Scientific Report.

Mise en place d’un emprunt obligataire : la Société a contracté le 31 octobre 2015 un emprunt obligataire auprès de la société Kreos Capital pour un montant global de 15 M€, dont une première tranche de 5 M€ a été tirée le 1er novembre 2015.

2016 : Réception de l’ensemble des données de l’étude de phase 2a de PXT864.

Tirage de la tranche B1 de l’emprunt Kreos à hauteur de 2,5 M€ en avril 2016.

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5.2. Investissements

5.2.1. Principaux investissements réalisés au cours des trois derniers exercices

Les investissements réalisés par la Société au cours des trois derniers exercices sont présentés ci-dessous.

en milliers d’euros 31/12/2015 31/12/2014 31/12/2013 Immobilisations incorporelles 26 36 5 Immobilisations corporelles 35 61 40 Autres actifs financiers 329 133 388

TOTAL DES ACQUISITIONS 390 230 433

Les investissements incorporels (essentiellement des licenses informatiques) ont représenté 36,3 K€ en 2014 et 25,7 K€ en 2015. Les investissements corporels (bureautique et petits équipements) ont représenté 61,4 k€ en 2014 et 34,6 K€ en 2015.

Les autres actifs financiers sont principalement composés des avances en compte courant de Pharnext au profit de sa filiale Medikhmer. En 2015, l’avance consentie par Pharnext s’est élevée à 327 K€, contre 133 K€ en 2014 et 380 K€ en 2013. Depuis sa création, Pharnext a consenti une avance en compte courant de 1 247 K€ à sa filiale, qui est dépréciée en totalité.

5.2.2. Principaux investissements en cours de réalisation

Aucun investissement significatif n’a été réalisé depuis le 1er janvier 2016.

5.2.3. Principaux investissements envisagés

La Société ne prévoit pas, pour le moment, de réaliser d’investissements significatifs en immobilisations corporelles et incorporelles pour les années à venir et pour lesquels les organes de direction de la Société auraient pris des engagements fermes. S’agissant de sa filiale Medikhmer, il est prévu que Pharnext continue de soutenir celle-ci financièrement via des avances en comptes courant dans les mêmes proportions que par le passé.

Les investissements en recherche & développement ne remplissant pas les critères de capitalisation puisque la Société n’a pas encore obtenu d’autorisation de mise sur le marché pour l’un de ses candidats-médicaments, ceux-ci ne sont pas immobilisés.

Néanmoins, au titre des investissements immatériels et de l’effort de R&D, la Société continuera de supporter des charges d’exploitation dans le cadre des travaux de l’étude de phase 3 en cours dans la maladie de CMT1A et de la prochaine étude de phase 2 à mener sur Alzheimer, en particulier des dépenses liées aux études cliniques sous-traitées à l’extérieur de la société.

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6. APERÇU DES ACTIVITES

Pharnext est une société biopharmaceutique française qui a développé un portefeuille de produits très avancé dans le domaine des maladies neurodégénératives : une Phase 3 internationale est en cours dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth avec un produit bénéficiant du statut de médicament orphelin en Europe et aux Etats-Unis. En outre, des résultats de Phase 2 positifs ont été obtenus avec un second produit dans la maladie d’Alzheimer. D’autres développements cliniques sont à l’étude et pourraient rapidement démarrer. Pharnext est le pionnier d’un nouveau paradigme de découverte de médicaments : la pléothérapie. La Société identifie et développe des combinaisons synergiques de médicaments déjà approuvés mais pour d’autres maladies. Ces pléomédicaments sont développés à de nouvelles doses optimales plus faibles et sous une nouvelle formulation galénique. Les avantages des pléomédicaments sont importants : excellent profil de sécurité, action simultanée sur plusieurs cibles thérapeutiques, propriété intellectuelle forte et robuste avec plusieurs brevets de composition déjà obtenus. La Société est soutenue par une équipe scientifique de renommée internationale et des investisseurs de premier rang.

Pharnext basée en France, a été créée en 2007 par d’éminents scientifiques et entrepreneurs, dont le Professeur Daniel Cohen, un des pionniers de la génomique moderne.

Pharnext développe de nouveaux traitements ciblant des maladies neurodégénératives sévères – rares ou communes – actuellement sans solution thérapeutique satisfaisante. Ces traitements, appelés pléomédicaments, sont des combinaisons synergiques de médicaments déjà approuvés mais pour d’autres maladies. Ils sont développés à de nouvelles doses optimales plus faibles et sous une nouvelle formulation galénique. Les avantages des pléomédicaments sont importants : excellent profil de sécurité, action simultanée sur plusieurs cibles thérapeutiques, propriété intellectuelle forte et robuste.

La connaissance du profil de tolérance des molécules composant un pléomédicament et le risque de toxicité diminué par l’utilisation de faibles doses, associés à la plateforme technologique de Pharnext vont permettre :

(i) de diminuer significativement le risque d’un échec dû à des problèmes de toxicité ;

(ii) de diminuer la durée du développement jusqu’à l’enregistrement du pléomédicament, notamment grâce à une phase de recherche et de développement préclinique de seulement 3 ans, et éventuellement grâce à la non-obligation de conduire systématiquement une Phase 1.

La combinaison de ces deux facteurs permet de réduire globalement le coût de développement d’un pléomédicament jusqu’à sa commercialisation. L’approche thérapeutique développée par la Société lui permet de bénéficier d’une flexibilité importante sur le niveau de prix de ses candidats pléomédicaments.

Cette nouvelle approche thérapeutique, appelée Pléothérapie, repose sur une plateforme technologique propriétaire s’appuyant sur la pharmacologie des réseaux biologiques. Développée par les fondateurs de la société au cours des 30 dernières années, cette technologie utilise un grand nombre de données biologiques complexes afin d’identifier les milliers de molécules potentiellement impliquées dans une maladie. A partir de ces réseaux biologiques, elle permet de systématiser l’identification de nouvelles utilisations pour les médicaments et d’en déduire des combinaisons synergiques.

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Le concept est un nouveau paradigme reconnu par des scientifiques de renommée internationale, dont plusieurs Prix Nobel. Il se distingue de la monothérapie, une approche qui a historiquement dominé l’industrie pharmaceutique et dont le principe est de traiter les maladies avec une seule molécule agissant sur une seule cible thérapeutique. La monothérapie a connu de nombreux succès dans plusieurs aires thérapeutiques mais elle reste impuissante face aux pathologies complexes qui sont encore à ce jour non ou mal prises en charge.

Les deux premiers pléomédicaments issus de la plateforme technologique de Pharnext sont à un stade avancé de développement : PXT3003, qui bénéficie d’une désignation de médicament orphelin en Europe et aux Etats-Unis, est entré en Phase 3 en décembre 2015 pour le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A) et PXT864 vient de terminer une Phase 2a avec des résultats préliminaires encourageants pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. D’autres indications sont envisagées pour PXT864, notamment la maladie de Parkinson et la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot).

Pipeline de Pharnext

Note (a): Le programme CMT est entré directement en Phase 2 après les études précliniques. Une étude de Phase 1 n’a pas été jugée nécessaire par les autorités sanitaires en France (ANSM). Note (b): La Sclérose Latérale Amyotrophique est aussi dénommée Maladie de Charcot.

La pléothérapie présente des atouts considérables par rapport à la monothérapie :

Un excellent profil de sécurité

Chaque molécule entrant dans la composition d’un pléomédicament est déjà approuvée, et bénéficie d’un bon profil de sécurité et de toxicité.

Par ailleurs, ces molécules, ainsi que leurs doses et leur ratio, sont sélectionnées par Pharnext sur la base d’études précliniques in vitro et in vivo de manière à observer un effet thérapeutique synergique. La synergie démontrée permet de réduire les doses auxquelles chacune des molécules sont présentes dans le pléomédicament, entre 5 et 100 fois moins

Produit Recherche Préclinique Phase 1 Phase 2a Phase 2b Phase 3

PXT3003

PXT864

En coursRésultats attendus

S2 2018

(phase 1 Non requis)a

Maladie d’AlzheimerDémarrage de la

Phase 2a/b S2 2017Résultats attendus

2019/2020

Autres Neuropathies Périphériques

Maladie de Parkinson

Sclérose Latérale Amyotrophiqueb

Résultats dePhase 2a attendus

S2 2016

CMT1A (Adulte)

CMT1A (Pédiatrique)

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importantes que la dose usuelle prescrite pour l’indication initiale de la molécule. Ceci permet de limiter considérablement les risques de toxicité de la nouvelle entité thérapeutique.

Cela a été démontré lors de toutes les études cliniques menées par Pharnext depuis son origine et permet de se distinguer de la plupart des autres approches thérapeutiques qui restent très souvent associées à des effets secondaires plus ou moins importants chez les patients.

Les molécules composant les pléomédicaments ont un effet thérapeutique synergique permettant de viser plusieurs cibles au sein du réseau biologique d’une même maladie

Les molécules entrant dans la composition d’un pléomédicament, ainsi que leurs doses et leur ratio, sont sélectionnées sur la base d’études précliniques in vitro et in vivo de manière à observer un effet thérapeutique synergique.

L’intérêt d’une combinaison synergique de molécules est de pouvoir agir sur la maladie non pas au niveau d’une seule cible mais sur plusieurs cibles. Les maladies – y compris celles issues d’une seule mutation génétique comme Charcot-Marie-Tooth – sont multifactorielles et complexes. Les traitements que propose Pharnext permettent d’agir simultanément sur plusieurs cibles thérapeutiques pour améliorer globalement la santé de l’individu.

Un effet potentiellement pléiotropique permettant à un seul candidat pléomédicament d’adresser plusieurs pathologies

L’approche de pharmacologie des réseaux biologiques a permis aux équipes scientifiques de Pharnext de constater que plusieurs réseaux associés à des maladies différentes avaient des parties communes. Les candidats pléomédicaments développés pour l’une de ces maladies pourraient donc être efficaces pour ces autres maladies. De ce fait, on comprend qu’un même pléomédicament peut être pléiotropique, c’est-à-dire qu’il a la capacité de traiter plusieurs pathologies différentes.

Pharnext envisage ainsi de développer PXT3003 non seulement dans la CMT1A mais également dans d’autres neuropathies périphériques. De même, PXT864 sera également développé dans deux autres maladies neurodégénératives : la maladie de Parkinson et la Sclérose Latérale Amyotrophique.

Des marchés adressables importants dans le domaine des maladies neurodégénératives : à ce jour 26 réseaux biologiques de maladies présentant des besoins médicaux non satisfaits considérables ont été construits par Pharnext

La pléothérapie peut s’appliquer potentiellement à n’importe quelle maladie. Dans un premier temps, Pharnext sélectionne les pathologies pour lesquelles les besoins médicaux sont importants, non couverts par les traitements actuels et avec un potentiel de marché suffisamment large.

Pharnext s’est jusqu’à présent concentrée sur les maladies neurodégénératives avec plusieurs maladies orphelines (dont la maladie de Charcot-Marie-Tooth) et maladies communes (dont la maladie d’Alzheimer).

Une propriété intellectuelle robuste

Les pléomédicaments sont protégés par des brevets de même type que ceux des médicaments conventionnels :

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- brevets portant sur les compositions en tant que telles, protégeant l’utilisation des pléomédicaments quelle que soit l’indication thérapeutique ;

- brevets portant sur l’utilisation des pléomédicaments dans les nouvelles indications visées ;

- brevets portant sur les nouvelles formulations des pléomédicaments.

La Société dispose déjà de plusieurs brevets délivrés en Europe et aux Etats-Unis concernant ses deux programmes les plus avancés, PXT3003 et PXT864, dont des brevets de composition et d’utilisation. Le portefeuille de brevets de la Société compte, au 30 mai 2016, 310 brevets et demandes de brevets répartis dans 38 familles de brevets. La Société n’a pas connaissance, à ce jour, de faits ou documents remettant en cause la validité de ses brevets.

Pharnext est seule détentrice des brevets qu’elle génère. Ces actifs ne font, à ce jour, l’objet d’aucune licence d’exploitation ou de promesse de licence.

Pharnext se concentre aujourd’hui sur la poursuite du développement de son portefeuille de candidats pléomédicaments, au travers d’une stratégie de création de valeur :

La stratégie de développement et de commercialisation du portefeuille de produits de Pharnext est différenciée selon la maladie visée

Pour les pathologies neurodégénératives orphelines / rares, l’objectif est de développer en propres les candidats pléomédicaments jusqu’à leur mise sur le marché et leur commercialisation. Toutefois la Société n’exclut pas, selon les opportunités, de conclure des partenariats sur certains produits dès les phases de développement clinique.

Pour les pathologies neurodégénératives plus communes, la Société développera en propre les candidats pléomédicaments jusqu’en Phase 2a – voire Phase 2b selon les investissements requis – afin de générer des données de preuve de concept solides chez l’homme sur une population suffisamment large, l’objectif étant de créer un maximum de valeur pour la Société et ses actionnaires avant un potentiel partenariat industriel. A partir de la Phase 2b, le développement et la commercialisation des produits seront réalisés conjointement ou exclusivement par le partenaire.

PXT3003, un premier candidat pléomédicament actuellement en Phase 3 dans l’indication de la maladie CMT1A

La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A) est une maladie génétique héréditaire. La mutation en cause est une duplication du gène PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22) situé sur le chromosome 17. La surexpression de 30% du gène PMP22 est responsable d’une démyélinisation des axones des nerfs périphériques conduisant à leur dégénérescence. Les atteintes neuronales sont à la fois motrices et sensorielles.

La CMT1A touche environ 170 000 patients en Europe et en Amérique du Nord1,2. A ce jour, il n’existe aucun traitement: la prise en charge actuelle consiste en des soins de support visant à

1 Jani-Acsadi A, et al. CMT neuropathies: diagnosis and management. Semin Neurol. 2008 Apr;28(2):185-94.

2 DiVincenzo C, et al. The allelic spectrum of CMT disease in over 17,000 individuals with neuropathy. Mol

Genet Genomic Med. 2014 Nov;2(6):522-9. Nelis E, et al. Estimation of the mutation frequencies in CMT

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gérer au mieux les symptômes et leurs complications secondaires. Aucun de ces traitements ne ralentit, stabilise ou inverse l’évolution naturelle de la CMT1A. Ils ne ciblent pas les causes sous-jacentes de la maladie ni ne modifient le cours de son évolution. D’après les estimations de la Société, un médicament approuvé pour la CMT1A pourrait générer annuellement au pic des ventes plus d’un milliard de dollars de revenus en Europe et Amérique du Nord.

PXT3003, solution buvable administrée 2 fois par jour, est une combinaison fixe à faible dose de baclofène, naltrexone et sorbitol, qui bénéficie du statut de médicament orphelin dans l’indication CMT1A accordé par l’EMA et la FDA depuis mars 2014. Ces désignations de médicament orphelin sont une preuve de l’existence d’avantages cliniques potentiels de PXT3003 pour une maladie associée à d’importants besoins médicaux.

Au dernier trimestre 2015, Pharnext a démarré un essai clinique pivot international de Phase 3 chez des patients atteints de CMT1A légère à modérée. Cette étude est randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Elle prévoit le recrutement de 300 patients âgés de 16 à 65 ans répartis dans 27 centres en Europe (France, Royaume-Uni, Belgique, Pays-Bas, Espagne, Allemagne) et aux Etats-Unis (Californie, Connecticut, Floride, Massachusetts, Minnesota, Missouri, New York et Washington). Ces centres seront progressivement ouverts et activés en 2016. Le premier patient a été recruté à l’hôpital de la Timone - CHU de Marseille en décembre 2015. A la date du présent document de base, 25 patients ont intégré l’étude. Le dernier patient devrait être recruté au dernier trimestre 2016 et les résultats de l’étude sont attendus au second semestre 2018.

PXT864, le second candidat pléomédicament en cours de développement dans l’indication de la maladie d’Alzheimer, vient d’achever une Phase 2a ayant démontré une amélioration significative des fonctions cognitives des patients durant leur traitement

La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative chronique qui entraîne la destruction lente et progressive des neurones. Plus de 30 millions de personnes seraient aujourd’hui atteintes de la maladie d’Alzheimer dans le monde. La prévalence de la maladie est en forte progression et d’après les estimations entre 70 et 100 millions de personnes pourraient être touchées dans le monde d’ici 20503.

Il n’existe actuellement aucun médicament permettant de guérir la maladie ou d’en ralentir la progression. Quelques médicaments ont été approuvés pour atténuer certains symptômes mais leur action reste modérée, temporaire et associée à des effets secondaires fréquents et parfois significatifs. Les deux principaux sont le donépézil (Aricept®) et la mémantine (Namenda®/Ebixa®). Les ventes cumulées des médicaments autorisés et prescrits dans la maladie d’Alzheimer étaient d’environ 5 milliards de dollars en 20154.

PXT864 est une combinaison fixe à faible dose de baclofène et d’acamprosate, administrée par voie orale deux fois par jour. Les premiers résultats de Phase 2a ont permis de montrer un effet de PXT864 sur les troubles cognitifs mesurés par l’échelle composite ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale), l’outil de mesure recommandé par l’EMA et la FDA pour évaluer l’efficacité des produits développés pour la maladie d’Alzheimer.

disease type 1 and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: a European collaborative study. Eur J Hum Genet. 1996;4(1):25-33.

3 World Alzheimer Report 2015 et 2015 Alzheimer’s Disease Facts and Figures.

4 Bases de données : GlobalData et Medtrack

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Afin d’optimiser la dose de PXT864 et d’obtenir des résultats complémentaires de synergie, une étude internationale est prévue au second semestre 2017 sur un plus grand nombre de patients, pour des résultats attendus fin 2019/début 2020. Le design de cette étude sera défini et validé au cours de l’année 2016.

Des investisseurs de premier plan soutenant le projet

La Société est soutenue depuis sa création par Truffle Capital, investisseur renommé et spécialiste du monde de la santé. M. Pierre Bastid - investisseur dans plusieurs sociétés de biotechnologie, notamment Carmat et Cellectis, dont il est également administrateur – et M. Florent Battistella, soutiennent également la Société et ont participé à plusieurs tours de financement depuis 2011 (se référer au chapitre 18 du présent document de base).

6.1. Les maladies neurodégénératives

Une maladie neurologique est une pathologie touchant le système nerveux, central ou périphérique.

Le Système Nerveux

Le système nerveux central est la portion du système nerveux qui a un rôle de réception, de traitement, d'intégration et d'émission des messages nerveux. Il est constitué :

- du cerveau, l'organe central supervisant le système nerveux ;

- du tronc cérébral, à la jonction entre le cerveau, le cervelet et la moelle épinière ;

- du cervelet, portion archaïque du cerveau, branchée en parallèle à la face dorsale du tronc cérébral, exerçant les fonctions de maintien de la posture, d’équilibre, de coordination entre les mouvements et de mémoire gestuelle ;

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- de la moelle épinière, au rôle de transmission des messages nerveux entre le cerveau et le reste du corps et assurant une fonction propre d'intégration et d'émission de signaux nerveux, notamment de réflexe.

Le système nerveux périphérique est constitué des nerfs sensitifs et moteurs, qui sont issus essentiellement de la moelle épinière et du tronc cérébral, et qui se terminent au niveau d'un ou plusieurs organes (peau, muscles, viscères, etc.).

Il existe une grande diversité de maladies neurologiques, parmi lesquelles certaines sont de nature dégénérative : elles détériorent le fonctionnement des cellules nerveuses, en particulier les neurones, induisant une dégénérescence progressive et ensuite la mort des cellules nerveuses. La mort neuronale induite par les maladies neurodégénératives est plus rapide que celle observée lors du vieillissement normal et intervient dans une région précise du système nerveux. Il peut s’agir de zones du cortex associées aux fonctions intellectuelles et émotionnelles (maladie d’Alzheimer), ou de structures profondes du cerveau davantage impliquées dans la motricité (maladie de Parkinson, chorée de Huntington), du cervelet avec de l’incoordination et des troubles de l’équilibre, mais aussi de la moelle épinière (sclérose latérale amyotrophique) ou des nerfs périphériques (maladie de Charcot-Marie-Tooth).

Les neurones, cellules essentielles du système nerveux central, ne sont pas remplacés s’ils meurent ou sont endommagés. En effet, le tissu nerveux endommagé a une capacité de régénération très limitée. Les maladies neurodégénératives sont donc ainsi généralement très invalidantes et incurables, que les troubles soient d’ordre moteurs (appelés ataxies) ou mentaux (appelés démences).

Environ 1/3 de la population européenne5 – soit 179 millions d’individus – est touchée par au moins 1 trouble neurologique. Les pathologies du système nerveux représentent 1/3 du coût des maladies humaines en Europe, soit près de 800 milliards d’euros en 2010 dont en moyenne :

- 37 % en coûts de soins de santé directs ;

- 23 % en coûts non médicaux directs ;

- 40 % en coûts indirects.

A ce jour, aucun traitement ne permet de guérir ces maladies. On sait pour certaines en améliorer les symptômes, en général de manière transitoire et avec une tolérance plus ou moins satisfaisante, mais on ne sait pas restaurer la fonctionnalité des neurones lésés. Ces maladies ne résultent pas d’une, mais de nombreuses perturbations moléculaires.

6.2. Approche thérapeutique de Pharnext

Daniel Cohen, fondateur et PDG de Pharnext et Ilya Chumakov, fondateur et président du conseil scientifique, sont à l’origine de la génomique moderne et précurseurs de nombreuses découvertes :

- Ils ont établi la première carte du génome d’un individu dans le cadre du CEPH (Centre d’Etude du Polymorphisme Humain) et du Généthon (1993) ;

- En parallèle, ils ont été les premiers à détecter et cartographier la variabilité entre individus par marquage génétique (Single Nucleotide Polymorphisms ou « SNPs ») et ont ainsi découvert de

5 IMC – Institut du cerveau et de la moelle épinière

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nombreux gènes associés à des maladies : diabète de type 2, dystrophie musculaire des ceintures, syndrome de l’X fragile, polypose familiale, maladie d’Alzheimer (1990-1996) ;

- Ils sont inventeurs en 1998 de l’association génétique couvrant tout le génome (GWAS : Genome Wide Association Study) qui est devenue la technologie de génotypage humain universelle (US2003180773) ;

- Ils ont identifié certains désordres moléculaires associés à la schizophrénie et construit le premier réseau moléculaire d’une maladie (2002).

Historique de la création de Pharnext

Ces expériences les ont conduit à la création de Pharnext et à mettre au point une nouvelle approche thérapeutique – appelée pléothérapie – fondée sur l’association de deux domaines de compétence très spécifiques :

- La génétique, et la compréhension du fonctionnement des réseaux moléculaires d’une pathologie donnée ;

- La connaissance des modes d’action des médicaments existants sur plusieurs cibles thérapeutiques d’une même pathologie.

6.2.1. La pléothérapie, une approche basée sur la compréhension et la connaissance de la pharmacologie des réseaux biologiques

Le corps humain est fondamentalement composé de molécules qui s’organisent en réseaux sophistiqués contrôlant différentes fonctions biologiques appelés « réseaux biologiques ». Une maladie survient dès l’apparition de multiples déséquilibres au niveau des constituants de ces réseaux. L’inventaire précis de ces altérations – rendu possible grâce aux progrès réalisés en génomique, protéomique et métabolomique – permet d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles et de développer des traitements sûrs et efficaces pour traiter les maladies : c’est ce qu’on appelle la pharmacologie des réseaux biologiques.

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Le réseau biologique : élément fondamental du corps humain

Ces réseaux ont longtemps été considérés comme le chainon manquant dans le processus de découverte de nouveaux médicaments et leur connaissance n’est encore aujourd’hui que très partielle.

Pharnext a développé une plateforme technologique permettant la reconstruction de réseaux biologiques de pathologies données et le développement rapide, efficace et économiquement réalisable de nouvelles alternatives thérapeutiques, en combinant des médicaments déjà approuvés dans d’autres indications et actifs sur certaines voies de ce réseau biologique.

Cette nouvelle approche repose sur une technologie propriétaire développée par les fondateurs de la société au cours des 30 dernières années.

6.2.2. Une approche thérapeutique combinant des médicaments afin d’agir sur plusieurs voies de signalisation d’une même maladie

L’approche de traitement des maladies a été historiquement dominée par la monothérapie : la recherche d’un médicament unique pour traiter une maladie donnée dont la cause est souvent jugée comme monofactorielle. Cette approche a été couronnée de succès dans des aires thérapeutiques majeures, mais de nombreuses pathologies restent à ce jour encore non ou mal prises en charge.

La plupart des maladies pour lesquelles les besoins médicaux sont importants sont complexes et impliquent un grand nombre de déséquilibres dans les réseaux biologiques. L'activité thérapeutique d'un médicament unique, qui agit principalement sur une seule cible thérapeutique impliquée dans une maladie, n’est pas suffisante pour restaurer un état sain. C’est à partir de ce constat qu’est née l’idée de combiner des médicaments6.

Dans de nombreuses pathologies comme l’hypertension, le cancer, le diabète, le SIDA, des combinaisons de médicaments ont été développées avec succès et cette approche est à présent de plus en plus fréquente. Russell Katz, ancien directeur emblématique de la division des Produits de Neurologie de la FDA, a d’ailleurs récemment rappelé le fort potentiel des combinaisons pour guérir

6 Hopkins, AL. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nature Chemical Biology, 4(11), 682-690 (2008)

Corps humain

Cellules

Réseaucellulaire

Réseaubiologique

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des maladies aujourd’hui sans alternative thérapeutique satisfaisante comme par exemple la maladie d’Alzheimer7.

En 2013, le marché global des combinaisons était estimé à environ 43 milliards d’euros, soit près de 6% du marché pharmaceutique mondial. D’ici à 2018, le marché devrait croitre à un taux annuel moyen de 5%, pour atteindre plus de 50 milliards d’euros8.

Le tableau ci-dessous présente les principales combinaisons ayant généré au moins 1 milliard d’euros de chiffres d’affaires :

Exemples de combinaisons de médicaments ayant rencontré un succès commercial

Note: les pics de vente attendus pour Janumet et Complera correspondent aux consensus des analystes financiers en 2015 Sources: Pharmacircle, Medtrack.

Néanmoins, la plupart des combinaisons approuvées utilisent des médicaments déjà approuvés dans la même indication. Les laboratoires développant des combinaisons innovantes pour des besoins médicaux non satisfaits – par exemple des combinaisons de médicaments approuvés pour une maladie différente et repositionnés dans une nouvelle maladie – restent rares.

6.2.3. Une approche combinant des médicaments approuvés repositionnés

La plupart des médicaments sont pléiotropes, ce qui signifie qu’ils ont de multiples effets thérapeutiques. Par exemple, l’aspirine peut agir à la fois comme anti-douleur et comme anticoagulant selon les doses utilisées9. Ce phénomène permet ainsi d’envisager l’utilisation d’un même médicament dans plusieurs maladies. On parle de repositionnement de médicaments lorsque de nouvelles indications sont identifiées pour des médicaments déjà connus10 – qu’ils soient déjà commercialisés ou en développement.

De même que pour les combinaisons de molécules, le repositionnement de médicaments devient de plus en plus fréquent : les molécules repositionnées représentent en effet près de 30% des

7 CTAD conference 2014 – Clinical Trials on Alzheimer’s Disease 2014 – Conference Coverage Series - Rusty Unleashed: Forget Disease Modification, Go for Big Effect – 13 décembre 2014.

8 STIX Market Research, IMS Health

9 H. J. Weiss and L. M. Aledort, Impaired platelet-connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion, Lancet, 290(7514), -

10 (Ashburn, TT and Thor, KB. Drug Repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nature Rev. Drug Discov. 3, 673–683 (2004)

Nom du Substances Indication Laboratoire Année Année du Pic de Ventes

Médicament Actives Thérapeutique d'Approbation Pic de Ventes (€m)

Advair/Seretide Diskus fluticasone/salmeterol Asthme/BPCO GSK 2000 2013 6 215

Symbicort budesonide/formoterol Asthme/BPCO AstraZeneca 2006 2014 3 101

Atripla Tablets efavirenz/emtricitabine/tenofovir VIH/SIDA Gilead/BMS 2007 2013 2 749

Truvada emtricitabine/tenofovir VIH/SIDA Gilead 2004 2012 2 588

Janumet metformin/sitagliptin Diabetes Type 2 Merck & Co 2007 2020e 2 485

Complera emtricitabine/rilpivirine/tenofovir VIH/SIDA Gilead 2011 2020e 1 615

Vytorin ezetimibe/simvastatine Hypercholestérolémie Merck/SP 2004 2010 1 520

Yaz/Yasmin/Yasminelle drospirenone/ethinylestradiol Contraception Bayer 2001 2008 1 228

Exforge amlodipine besylate/valsartan Hypertension Novartis 2007 2013 1 097

Kaletra lopinavir/ritonavir VIH/SIDA Abbott 2000 2008 1 007

Epzicom abacavir/Iamivudine VIH/SIDA Shire 2005 2014 953

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médicaments et vaccins approuvés par la FDA au cours des dernières années11. Les principaux exemples de molécules repositionnées avec succès sont résumés dans le tableau suivant.

Exemples de médicaments repositionnés ayant rencontré un succès commercial

Note (a): le pic de vente attendu pour Tecfidera correspond au consensus des analystes financiers en 2015. Note (b): Après avoir été évalué comme traitement du cancer, l'AZT a été développé avec succès et lancé sous le nom de Retrovir comme premier traitement approuvé pour le SIDA / VIH. Une association avec la lamivudine a ensuite été lancée sous le nom Combivir. Note: les niveaux de vente indiqués correspondent au niveau de vente pour l'indication repositionnée uniquement (les niveaux de vente globaux des produits peuvent être supérieurs). Source: Business Insights April 2011, Company data, Globaldata.

Historiquement, les repositionnements de médicaments ont été principalement le fruit du hasard ou d’une approche par screening à haut débit qui s’est avérée peu efficace, et non d’une approche systématique comme le propose Pharnext.

6.2.4. Pharnext, une approche unique dans l’univers du repositionnement de médicaments

Pharnext est l’une des rares sociétés au monde capable de construire le réseau biologique d’une pathologie et de proposer une combinaison de médicaments appropriée pour agir simultanément sur plusieurs perturbations moléculaires.

11

Jin, G and Wong, STC. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discovery Today 19(5), 637–644 (2014)

Nom du

MédicamentSubstance Active Laboratoire Indication Initiale Indication Repositionnée

Année du Pic

de Ventes

Pic de Ventes

(€m)

Tecfidera (a) dimethyl fumarate Biogen Psoriasis Sclérose en plaques 2019e 4039

Viagra® sildenafil Pfizer Angor/hypertension Dysfonction éréctile 2008 1298

Tracleer® bosentan Actelion Insuffisance cardiaque Hypertension pulmonaire 2011 1132

Combivir® (b) AZT+lamivudine ViiV Healthcare Cancer (AZT) VIH/SIDA 2001 1049

Revatio® sildenafil Pfizer Angor/hypertension Hypertension pulmonaire 2010 362

Thalomid® thalidomide Celgene Nausées matinales Myélome multiple 2008 345

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Analyse concurrentielle de Pharnext

Pharnext

E-therapeutics

Anaxomics Biotech

Intellimedix NuMedii Immuneering

Stade de développement Phase 3 Phase 2 N/A N/A N/A N/A

Type de produits développés

Médicaments repositionnés

Combinaisons de médicaments

Médicaments faiblement dosés

Plateforme Technologique

Reconstruction du réseau biologique de la maladie

Identification de certains mécanismes de la maladie

Business Model

Développement de produits en propre

Prestation de services

Sources: sites internet des sociétés citées

6.3. La pléothérapie : une approche unique permettant la reconstruction de réseaux biologiques et l’identification de combinaisons de médicaments repositionnés efficaces

La technologie de reconstruction des réseaux biologiques développée par Pharnext est un processus itératif complexe d’analyse de grandes quantités de données. Elle prend ses origines dans les années 90 lors de la construction de la carte du génome humain dans le cadre du CEPH et du Généthon. Elle a ensuite été perfectionnée au sein de Genset, Serono puis Pharnext, par les fondateurs de la Société.

L’objectif est de faire l’inventaire de toutes les cibles thérapeutiques potentielles pour une maladie donnée. Cette reconstruction s’initie par l’agrégation de l’ensemble des données biologiques associées à une maladie qui sont publiquement disponibles. L’analyse de ces données se fait à grande échelle, grâce à une approche double mêlant à la fois des outils bio-informatiques automatisés, mais également plusieurs étapes d’analyse humaine. Cette intervention des équipes scientifiques de Pharnext permet à la fois d’affiner les critères d’analyse bio-informatique, mais également d’influencer le processus en forçant l’intégration ou l’exclusion de données en fonction de leur pertinence scientifique. Ces étapes intégrant un important savoir-faire et des connaissances de pointe sont cruciales pour améliorer la robustesse du processus.

Le processus complet de reconstruction du réseau d’une maladie dure environ 1 an et mobilise des scientifiques hautement spécialisés dans les domaines de la biologie des systèmes et formés aux techniques d’analyse bio-informatique et de hiérarchisation des données.

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Sans dévoiler le protocole de construction des réseaux, Pharnext s’est vue récemment accorder un brevet aux Etats-Unis et en Europe appelé “Novel Disease Treatment by Predicting Drug Association” (Nouvelles Approches Thérapeutiques par la Prédiction d’Association de Médicaments). Ce brevet démontre que Pharnext est précurseur dans l’innovation en pharmacologie des réseaux biologiques et dans son application pour la découverte de nouvelles alternatives thérapeutiques.

A ce jour, Pharnext a établi les réseaux biologiques de 26 maladies. Plusieurs de ces réseaux biologiques sont déjà ciblés par les deux candidats pléomédicaments PXT3003 et PXT864. Par ailleurs, des données précliniques sont déjà disponibles pour un certain nombre d’autres réseaux disponibles (voir figure ci-dessous).

Résumé des Réseaux Biologiques établis par Pharnext

Sachant qu’il existe actuellement sur le marché plus de 2 000 médicaments approuvés12, le nombre de combinaisons doubles ou triples possibles pour traiter une maladie donnée est respectivement de l’ordre de deux millions et d’un milliard. Les approches historiques de criblage à haut débit se sont révélées infructueuses pour deux raisons principales : d’une part elles induisaient des problèmes statistiques majeurs, et d’autre part les tests expérimentaux accessibles à grande échelle n’étaient pas suffisamment spécifiques des maladies d’intérêt pour obtenir des résultats robustes. La plateforme de Pharnext est en revanche très prometteuse : les réseaux biologiques des maladies sont utilisés comme un filtre sur les 2 000 médicaments approuvés. Le criblage in silico propriétaire permet alors de prédire d’emblée l’intérêt de seulement une cinquantaine de médicaments pour

12 Base de données : DrugBank 2016

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une maladie donnée, qu’il devient alors réaliste d’explorer sur des modèles in vitro et in vivo particulièrement représentatifs de ces maladies.

Comparatif des moteurs de R&D basés sur la combinaison de médicaments existants

La plateforme de Pharnext est particulièrement efficace : parmi les molécules prédites par la plateforme dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A), 30% étaient effectivement actives in vitro ; dans la maladie d’Alzheimer, 75% des molécules prédites étaient actives in vitro. Les données acquises étaient alors suffisamment informatives pour formuler des combinaisons habiles de ces molécules, et pouvoir obtenir des effets synergiques chez l’animal.

6.3.1. La plateforme technologique de Pharnext permet de réaliser les phases de découverte et de développement préclinique en seulement 3 ans

6.3.1.1. La sélection de la pathologie cible et la construction du réseau biologique

La pléothérapie peut potentiellement s’appliquer à toute maladie pour laquelle le réseau biologique peut être construit avec un niveau suffisant de confiance. Dans un premier temps, Pharnext sélectionne les pathologies pour lesquelles :

- les besoins médicaux sont importants et non couverts par les traitements actuels,

- le potentiel de marché est suffisamment large, et

- des modèles in vitro et/ou in vivo robustes sont disponibles et permettent d’analyser les voies de signalisation associées à la pathologie.

Pharnext s’est jusqu’à présent concentrée sur les maladies neurodégénératives avec plusieurs maladies orphelines (maladie de Charcot-Marie-Tooth, la sclérose latérale amyotrophique) et maladies communes (maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson).

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6.3.1.2. L’identification des médicaments capables d’agir au sein du réseau biologique cible grâce au criblage in silico

Lorsque le réseau biologique de la maladie ciblée est établi, celui-ci sert de filtre pour identifier parmi les médicaments déjà approuvés ceux qui agissent sur des cibles thérapeutiques présentes dans le réseau. Ce premier filtrage est donc effectué in silico.

Pharnext retient les candidats pléomédicaments répondant aux trois critères de sélection suivants :

- Etre déjà approuvés avec un profil de sécurité, de toxicité et de pharmacologie déjà établi ;

- Avoir une interaction démontrée avec au moins une des cibles thérapeutiques identifiées dans le réseau de la maladie ciblée ;

- Etre libres de droit, afin d’assurer la capacité de la Société à protéger efficacement ses combinaisons.

Etape de criblage in silico

Ce processus permet de générer une liste d’une cinquantaine de candidats pléomédicaments qui sont ensuite soumis aux étapes d’analyse d’efficacité d’abord dans les modèles expérimentaux in vitro.

6.3.1.3. L’identification des combinaisons possibles présentant un effet synergique significatif via le criblage in vitro

La cinquantaine de candidats pléomédicaments est soumis à un criblage in vitro double afin de tester d’abord l’activité des molécules seules sur les modèles cellulaires correspondant à la maladie, puis l’activité des combinaisons de molécules actives sur ces mêmes modèles.

La première étape d’analyse, concernant les composés seuls, se fait sur au moins un modèle cellulaire spécifique de la maladie. Les modèles cellulaires sont sélectionnés en fonction de leur

Protéine 4

Protéine 2

Protéine 1Médicament A

Médicament C

Médicament D

Réseau biologique de la maladie = ~1 000 protéines

~2 000 médicaments disponibles

Médicament B

Protéine 3

Sélection des médicaments disponibles et susceptibles d’agir sur le réseau biologique

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pertinence, notamment par comparaison avec les modèles couramment référencés en bibliographie, et de leur robustesse pour justifier un passage en développement préclinique. Certains modèles considérés spécifiques des maladies neurodégénératives ont ainsi été sélectionnés, tels que l’intoxication de culture de cellules neuronales par le peptide bêta-amyloïde pour la maladie d’Alzheimer, ou bien le modèle d’intoxication de cellules neuronales dopaminergiques par le 6-OHDA pour la maladie de Parkinson.

Pharnext priorise à l’issue de cette phase les composés ayant démontré un effet biologique positif spécifique et significatif sur tous les modèles cellulaires utilisés. Cette phase permet de réduire la liste d’une cinquantaine de molécules candidates à 25 molécules positives dans les modèles cellulaires in vitro.

Une fois identifiés, les composés actifs sont testés en association sur les même modèles cellulaires, afin d’analyser leur activité biologique en combinaison ainsi que les éventuelles synergies entre chacun des composés. De nouveau, seules les combinaisons démontrant un effet biologique positif spécifique et significatif sur tous les modèles cellulaires sont retenues pour passer à l’étape suivante. Les combinaisons retenues sont hiérarchisées en fonction de leur différence d’activité par rapport aux composés pris individuellement, les combinaisons présentant les meilleures synergies étant favorisées.

Etape de criblage in vitro

6.3.1.4. L’identification de la combinaison présentant un niveau d’efficacité significatif en vue d’un passage en phase clinique via le criblage in vivo chez l’animal

L’étape de criblage des candidats pléomédicaments chez l’animal présente un double objectif : (i) obtenir une indication d’efficacité chez l’animal suffisante pour permettre un passage rapide du produit en développement clinique et (ii) définir plus précisément le mécanisme d’action du candidat pléomédicament.

Sélection des médicaments disponibles et

susceptibles d’agir sur le réseau biologique

Médicament B

Médicament C

Médicament D

Médicament A

Modèle 1 Modèle 2 Modèle 3

Screening sur de multiples modèles cellulaires spécifiques de la maladie

Tests molécules seules

Test combinaisons de molécules

Synergie

Sélection de combinaisons de

molécules ayant un effet synergique sur

tous les modèles cellulaires considérés

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Les combinaisons actives sur les modèles cellulaires sélectionnées à l’issue des tests in vitro sont testées dans des modèles animaux de la maladie ciblée. Les modèles animaux utilisés sont sélectionnés selon leur pertinence, notamment par comparaison avec les modèles couramment référencés en bibliographie, et leur robustesse pour justifier un passage en clinique. Afin de garantir l’accès aux modèles animaux les plus pertinents, Pharnext peut être amenée à initier des contrats de collaboration scientifique, comme ce fut le cas pour garantir l’accès aux rats transgéniques Pmp22 développés par les équipes de l’Institut Max Planck en Allemagne.

Les combinaisons démontrant un effet biologique significativement bénéfique dans les modèles animaux sont retenues pour passer en développement clinique.

Etape de criblage in vivo avant développement chez l’Homme

Pharnext ne disposant pas d’espace de laboratoires de recherche et d’animalerie en propre, l’ensemble des étapes de criblage in vitro dans les modèles cellulaires et de criblage in vivo dans les modèles animaux est réalisé par des prestataires spécifiquement recrutés sur la base de leurs compétences et savoir-faire dans les pathologies cibles, ou via des partenariats de recherche.

Pour chaque maladie ciblée, la phase de recherche et de développement préclinique s’étend sur seulement 3 ans, de la construction du réseau biologique à l’entrée en développement clinique, essentiellement par simplification des études in vitro et in vivo. En effet, les propriétés pharmacologiques des composés sélectionnés sont connues, le rationnel de leur utilisation est documenté chez l’homme, leurs profils de sécurité déjà disponibles avec des données de pharmacovigilance. En capitalisant sur ces données existantes, les combinaisons de molécules sont habilement sélectionnées et étudiées in vivo. Après la réalisation des études précliniques réglementaires dont l’objectif est de vérifier l’absence de toxicité potentielle chez l’animal, elles sont ensuites autorisées à être testées chez l’homme.

Combinaisons de molécules

synergiques in vitro

Modèle animal n°1

Modèle animal n°2

Développement clinique chez l’homme

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6.3.2. Le développement clinique

Lorsqu’une combinaison efficace est identifiée dans les modèles animaux précliniques, son potentiel thérapeutique est évalué chez l’homme. Le processus de développement clinique est similaire à celui de tout nouveau médicament :

- Phase 1 sur un petit groupe de volontaires sains pour confirmer l’innocuité du médicament chez l’homme (parfois non-requise par exemple pour PXT3003);

- Phase 2 sur un petit groupe de patients atteints de la maladie ciblée. L’objectif est d'étudier l'efficacité du médicament, d’approfondir les connaissances sur sa tolérance et de déterminer les meilleures doses ;

- Phase 3 sur une grande population de patients atteints de la maladie ciblée. L’objectif est de confirmer la tolérance (en surveillant l'apparition d'éventuels effets secondaires qui seraient passés inaperçus lors des phases précédentes) et l’efficacité du candidat pléomédicament. Ces études sont généralement multicentriques, internationales, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo, dans le but de générer des résultats conformes aux exigences des agences réglementaires pour l’enregistrement du produit.

Plusieurs études de Phase 2 et de Phase 3 sont généralement nécessaires avant de pouvoir déposer un dossier de demande d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Pour certains cas particuliers, et en fonction de l’autorisation des autorités réglementaires, le profil de sécurité/toxicité très favorable des combinaisons identifiées par Pharnext peut permettre de s’affranchir de la réalisation d’études de Phase 1 chez le volontaire sain. Il est donc possible dans ce cas d’initier directement le développement clinique par des études de Phase 2 permettant d’évaluer l’efficacité chez un nombre limité de patients atteints de la maladie d’intérêt. Ce fut notamment le cas de PXT3003 : en France, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) a en effet autorisé une étude d’efficacité de Phase 2 chez les patients atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A sans exiger de Phase 1. Enfin, dans certains cas particuliers (par exemple une maladie orpheline), il est possible que les autorités réglementaires ne demandent pas plus d’une Phase 3 pivotale positive pour délivrer une AMM.

Pour l’ensemble des phases de développement clinique, les équipes médicales et biostatistiques de Pharnext prennent en charge les étapes préliminaires de conception et préparation des études, incluant notamment la conception, la rédaction et la validation du protocole clinique et du protocole d’analyse statistique et le recrutement des centres investigateurs. La réalisation opérationnelle de l’étude est confiée à un prestataire de service clinique (CRO : Contract Research Organization), sous la supervision d’un responsable de projet clinique de Pharnext.

La préparation de ces étapes de développement clinique se fait en collaboration avec les agences réglementaires, notamment Européenne (EMA) et Américaine (FDA), afin d’optimiser leur conception et d’assurer leur validation.

6.3.3. Autre spécificité de l’approche de développement de Pharnext : la recherche des meilleures doses

Le processus de R&D de Pharnext intègre l’évaluation de la synergie des molécules composant les pléomédicaments. Cette synergie est dépendante de la dose de chacune de ces molécules. En effet, la synergie est démontrée dans deux cas de figure :

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- lorsque la combinaison des molécules a un effet thérapeutique supérieur à la simple addition des effets thérapeutiques individuels de ces molécules. Ceci peut se traduire de manière imagée par l’analogie « 1+1 = 3 ».

- lorsque la combinaison de molécules à certaines doses a un effet thérapeutique alors que chacune des molécules prises individuellement n’auraient aucun effet significatif. Ceci peut se traduire alors de manière imagée par l’analogie « 0+0=3 ».

Illustration de la synergie – exemple de combinaison de 2 molécules (A et B)

La démonstration de la synergie est un élément central dans la stratégie de Pharnext puisqu’elle permet de réduire les doses de principe actif au sein du pléomédicament et de diminuer ainsi les risques de toxicité.

La détermination des doses et du ratio de doses de chacune des molécules constitutives d’un candidat pléomédicament est donc une étape importante du processus de R&D de Pharnext.

Les résultats obtenus à partir des études précliniques in vitro permettent d’identifier les doses optimales synergiques d’efficacité de chacune des molécules de la combinaison. Des gammes de doses synergiques de ces molécules sont ensuite utilisées pour établir un ratio spécifique. Ce ratio est ensuite ajusté pour les tests d’efficacité sur les modèles précliniques animaux et chez les patients.

L’une des façons d’ajuster le ratio de dose est de prendre en compte, pour chacun des composants d’un pléomédicament, les doses auxquelles ils sont utilisés chez les patients dans leur indication initiale. Par exemple, pour un mélange de deux molécules dont la première est utilisée à 10mg/jour et la seconde à 100mg/jour dans leurs indications initiales, le ratio entre ces molécules dans un candidat pléomédicament pourrait être aux alentours de 1/10. Une autre façon d’ajuster le ratio est de se baser sur une modélisation pharmacocinétique de translation de dose des modèles in vitro vers les modèles in vivo.

Dès lors qu’un ratio applicable à l’homme est validé, plusieurs dilutions de ce ratio de dose sont testées dans les modèles animaux puis chez les patients. Les études de Phase 2 permettent à Pharnext de tester un certain nombre de doses. La combinaison qui obtient les meilleurs résultats sera évaluée en Phase 3 et pourra être commercialisée sous réserve de résultats positifs. De nouvelles générations de la combinaison pourront ensuite être développées à partir de nouveaux ratios optimisés.

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6.3.4. Avantages de l’approche de Pharnext

L’approche R&D de Pléothérapie de Pharnext présente de nombreux avantages par rapport à l’approche classique de développement de médicaments. Ces avantages, présentés ci-dessous, permettent le développement rapide de nouvelles thérapies pour des pathologies présentant des besoins médicaux importants.

La Pléothérapie est une plateforme technologique universelle

L’approche R&D de Pharnext peut s’appliquer à toute maladie pour laquelle le réseau biologique peut être construit avec un niveau suffisant de confiance. Les réseaux sont réalisés par une première analyse détaillée d’un grand nombre de données biologiques disponibles, puis affinés au cours du temps en fonction des nouvelles avancées scientifiques tant sur la compréhension de la pathologie que sur les molécules thérapeutiques disponibles. Les données expérimentales propriétaires générées par la société peuvent également permettre d’affiner le réseau d’une maladie donnée.

Rappelons ici que les réseaux biologiques permettent l’identification de molécules susceptibles d’agir sur les cibles clés liées à la maladie et d’en déduire des combinaisons synergiques. Les possibilités d’exploitation de la plateforme sont donc très importantes pour la plupart des maladies qui restent non ou mal prises en charge à l’heure actuelle.

Contrairement à l‘approche classique de repositionnement de médicaments (empirique et aléatoire), le rendement du processus expérimental de Pharnext s’est révélé substantiel.

Près de 50% des médicaments issus du processus de criblage in silico sur la base des réseaux biologiques ont présenté un effet sur les modèles in vitro. Ce taux serait réduit à quelques points de pourcentages si les candidats pléomédicaments avaient été sélectionnés au hasard.

La double étape de criblage in vitro (molécules seules puis en combinaisons) présente en outre l’avantage de ne sélectionner que les combinaisons de molécules présentant les meilleures synergies d’action sur les modèles des maladies ciblées. Elle est rendue possible par le fait que l’analyse des réseaux fournit un nombre limité de molécules d’intérêt, à l’inverse des autres approches employées, telle que le screening à haut débit. Grâce à sa taille réduite, l’univers complet des molécules d’intérêts peut ainsi être testé dans des modèles cellulaires validés, robustes, sans augmentation de coûts ni de besoins en ressource. Cette étape permet donc une meilleure caractérisation des produits entrant en phases préclinique et clinique, améliorant ainsi les probabilités de succès pour les étapes ultérieures.

Le processus de développement de Pharnext est orienté vers l’entrée rapide de candidats pléomédicaments en phase clinique. Le but est de générer rapidement des données de preuve de concept chez l’homme. Cette approche pragmatique permet notamment de raccourcir et renforcer le processus décisionnel concernant le développement, en ajoutant des données cliniques préliminaires aux estimations commerciale et scientifique, dans l’évaluation de l’intérêt des produits en développement.

La Pléothérapie permet le repositionnement de molécules thérapeutiques déjà approuvées avec un profil de tolérance connu

Les composants des pléomédicaments ont déjà été approuvées chez l’homme pour d’autres indications. Cela permet de bénéficier d’un profil de toxicité et de sécurité connu chez l’animal et chez l’homme, souvent issu de nombreuses années d’historique de pharmacovigilance. De plus, les

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interactions médicamenteuses sont connues car elles sont enregistrées au cours de la période de commercialisation des produits dans leur indication initiale.

De plus, l’utilisation de doses bien plus faibles dans les combinaisons développées par la Société permet d’assurer un très bon profil de sécurité pour les patients. Cela a été démontré lors de toutes les études cliniques menées par Pharnext depuis son origine et permet de se distinguer de la plupart des autres approches thérapeutiques qui restent très souvent associées à des effets secondaires plus ou moins importants chez les patients.

Ce profil de sécurité est un réel atout également au niveau du développement clinique. Les pléomédicaments peuvent en effet bénéficier d’une transition plus rapide entre les études précliniques et le développement clinique chez l’homme, voir dans certain cas (comme par exemple PXT3003) être dispensé de Phase 1 par les agences réglementaires.

Les molécules composant les pléomédicaments ont un effet thérapeutique synergique

Les molécules entrant dans la composition d’un pléomédicament, ainsi que leurs doses et leur ratio, sont sélectionnées sur la base d’études précliniques in vitro et in vivo de manière à observer un effet thérapeutique synergique (voir section 6.3.3). La synergie démontrée permet de réduire les doses auxquelles chacune des molécules sont présentes dans le pléomédicament, entre 5 et 100 fois moins importantes que la dose usuelle prescrite pour l’indication initiale de la molécule. Ceci permet de limiter considérablement les risques de toxicité de la nouvelle entité thérapeutique, en particulier si l’apparition d’effets secondaires est dépendante de la dose utilisée.

Par ailleurs, certains modèles ont démontré que les combinaisons synergiques de molécules auraient tendance à améliorer le ciblage des anomalies observées dans le réseau biologique de la pathologie visée, impliquant paradoxalement une toxicité réduite (Lehar J., et al. Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat Biotech, 27(7):659-666 (2009)).

Enfin l’intérêt d’une combinaison synergique de molécules est de pouvoir agir sur la maladie non pas au niveau d’une seule cible mais sur plusieurs cibles. Les maladies – y compris celles issues d’une seule mutation génétique comme Charcot-Marie-Tooth – sont multifactorielles et complexes. Les traitements que propose Pharnext permettent d’agir simultanément sur plusieurs cibles thérapeutiques pour améliorer globalement la santé de l’individu.

L’approche R&D de Pharnext permet de réduire le coût et le temps de développement des médicaments par rapport à une approche classique, et confère donc une grande flexibilité sur les prix des médicaments

Comme décrit précédemment, la connaissance du profil de tolérance des molécules composant un pléomédicament et le risque de toxicité diminué par l’utilisation de faibles doses, vont avoir deux conséquences directes sur le développement clinique :

(iii) Le risque d’un échec dû à des problèmes de toxicité est significativement diminué ;

(iv) La durée du développement jusqu’à l’enregistrement du pléomédicament est potentiellement diminuée, par exemple par une étape de recherche fondamentale plus courte ainsi que par la non-obligation de conduire systématiquement une Phase 1.

On comprend alors aisément que la combinaison de ces deux facteurs permet de réduire globalement le coût de développement jusqu’à sa commercialisation d’un pléomédicament. Par voie

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de conséquence, la Société bénéficie donc pour ses candidats pléomédicaments d’une flexibilité importante sur leur niveau de prix.

Les Pléomédicaments développés par Pharnext sont potentiellement pléiotropiques

L’approche de pharmacologie des réseaux biologiques a permis aux équipes scientifiques de Pharnext de constater que plusieurs réseaux associés à des maladies différentes avaient des parties communes. Les candidats pléomédicaments développés pour l’une de ces maladies pourraient donc être efficaces pour ces autres maladies. De ce fait, on comprend qu’un même pléomédicament peut être pléiotropique, c’est-à-dire qu’il a la capacité de traiter plusieurs pathologies différentes.

Pharnext envisage ainsi de développer PXT3003 non seulement dans la CMT1A mais également dans d’autres neuropathies périphériques. De même, PXT864 – actuellement en Phase 2 pour la maladie d’Alzheimer – sera également développé dans deux autres maladies neurodégénératives: la maladie de Parkinson et la Sclérose Latérale Amyotrophique.

6.3.5. Autre spécificité de l’approche de développement de Pharnext : les biomarqueurs

A partir de sa plateforme, Pharnext peut facilement déduire les biomarqueurs moléculaires appartenant au réseau d’une maladie. Ces biomarqueurs sont des molécules qui peuvent être mesurées dans le sang et retrouvées en quantité anormale chez les patients. Cela permet à Pharnext de : i) suivre les effets normalisateurs des candidats pléomédicaments, ce qui est d’autant plus pertinent que les biomarqueurs et les médicaments sont issus précisément du même réseau et ii) prédire la maladie avant même l’apparition des symptômes. De tels biomarqueurs prédictifs sont indispensables pour évaluer puis commercialiser des traitements préventifs.

Pharnext s’est constitué plusieurs collections d’échantillons biologiques issus de sujets sains et de sujets porteurs des maladies étudiées (Charcot-Marie-Tooth, Alzheimer). L’ensemble des études cliniques conduites par Pharnext ont notamment donné lieu à des prélèvements sanguins pour le dosage de biomarqueurs.

6.3.6. Une propriété intellectuelle solide

La Société protège les pléomédicaments et biomarqueurs identifiés à partir des réseaux biologiques des maladies ciblées.

Les pléomédicaments sont protégés par des brevets de même type que ceux des médicaments conventionnels :

- brevets portant sur les compositions en tant que telles, protégeant l’utilisation des pléomédicaments quelle que soit l’indication thérapeutique ;

- brevets portant sur l’utilisation des pléomédicaments dans les nouvelles indications visées ;

- brevets portant sur les nouvelles formulations des pléomédicaments.

La stratégie de protection s’articule selon plusieurs axes qui sont retenus au cas par cas selon les pléomédicaments. Il s’agit de protéger non seulement les pléomédicaments en tant que tels, mais également les compositions potentielles comprenant une ou plusieurs molécules issues des pléomédicaments développés par Pharnext dans les nouvelles indications visées.

La Société dispose déjà de plusieurs brevets délivrés en Europe et aux Etats-Unis concernant ses deux programmes les plus avancés, PXT3003 et PXT864, dont des brevets de composition et

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d’utilisation. Le portefeuille de brevets de la Société compte, au 30 mai 2016, 310 brevets et demandes de brevets répartis dans 38 familles de brevets. La Société n’a pas connaissance, à ce jour, de faits ou documents remettant en cause la validité de ses brevets.

Pharnext est seule détentrice des brevets qu’elle génère. Ces actifs ne font, à ce jour, l’objet d’aucune licence d’exploitation ou de promesse de licence.

6.4. PXT3003 en Phase 3 dans le traitement maladie de Charcot Marie Tooth de type 1A (CMT1A)

6.4.1. La maladie de Charcot Marie Tooth de type 1A (CMT1A)

6.4.1.1. Présentation générale de la maladie

Caractéristiques de la maladie

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est constituée par un groupe hétérogène de neuropathies périphériques, héréditaires, chroniques, progressives, à la fois motrices et sensorielles. Il en existe plus d’une soixantaine de formes. Pharnext vise la plus fréquente des CMT : le sous-type 1A (CMT1A) qui représente environ 60% de l’ensemble des cas13.

La CMT1A est une maladie génétique héréditaire à transmission autosomique dominante. La mutation en cause est une duplication du gène PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22) situé sur le chromosome 17. La surexpression de 30% du gène PMP22 est responsable d’une démyélinisation des axones des nerfs périphériques conduisant à leur dégénérescence. Les atteintes neuronales sont à la fois motrices et sensorielles.

Dégénérescence des neurones dans la CMT1A

La symptomatologie de la CMT1A est assez commune avec les autres formes de CMT. Elle se caractérise par une atrophie et une faiblesse musculaire progressive des extrémités des membres associées à des réflexes tendineux diminués et des pieds « creux ». Ces symptômes portent atteinte

13

DiVincenzo C, et al. The allelic spectrum of CMT disease in over 17,000 individuals with neuropathy. Mol Genet Genomic Med. 2014 Nov;2(6):522-9. Nelis E, et al. Estimation of the mutation frequencies in CMT

disease type 1 and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: a European collaborative study. Eur J Hum Genet. 1996;4(1):25-33

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à la fonctionnalité des pieds, des jambes, des mains et des bras. Globalement, les troubles moteurs peuvent entraîner un handicap important jusqu’à la dépendance à un fauteuil roulant chez environ 5% des patients CMT1A. Aux troubles moteurs peuvent s’ajouter des troubles sensoriels légers à modérés (picotement, tremblement, douleur, sensation de froid) fréquents au niveau des pieds. Enfin, la douleur, en particulier au niveau des pieds, est un symptôme difficile à gérer par les patients. Celle-ci est rapportée chez 20 à 30% des patients atteints de CMT1A14.

Les premiers symptômes apparaissent généralement pendant l’enfance ou chez le jeune adulte. La CMT1A est une maladie chronique à évolution progressive. Les symptômes vont donc apparaître au cours de la vie avec un degré de sévérité variable d’un patient à l’autre, même au sein d’une même famille. La CMT1A n’est pas une maladie mortelle et l’espérance de vie des patients n’est pas diminuée. En revanche, elle peut fortement altérer leur qualité de vie et entraîner un handicap important.

Le marché de la CMT1A

La maladie de Charcot-Marie-Tooth est la plus fréquente des maladies héréditaires neuromusculaires avec une prévalence globale généralement estimée à 1/250015. La CMT1A représente environ 60 à 70% de l’ensemble des cas soit environ 170 000 patients en Europe et en Amérique du Nord.16

Bien qu’étant la plus fréquente des CMT, la prévalence de la CMT1A reste faible et lui vaut d’être considérée comme une maladie rare ou orpheline (moins de 200 000 patients aux Etats-Unis et prévalence inférieure à 1/2000 en Europe).

A ce jour, il n’existe aucun médicament pour traiter la CMT1A ou toute forme de CMT au sens large. La prise en charge actuelle consiste en des soins de support visant à gérer au mieux les symptômes et leurs complications secondaires. Les traitements symptomatiques les plus utiles sont : la gestion de la douleur (anti-inflammatoires, analgésiques, antidépresseurs ou anticonvulsifs dans le cas de douleurs neuropathiques), la kinésithérapie (maintien de la force musculaire), les dispositifs orthopédiques (orthèses, attèles, chaussures orthopédiques, cannes, fauteuil roulant) ou encore la chirurgie (hanches, chevilles, genoux). Aucun de ces traitements ne ralentit, stabilise ou inverse l’évolution naturelle de la CMT1A. Ils ne ciblent pas les causes sous-jacentes de la maladie ni ne modifient le cours de son évolution.

D’après les estimations de la Société, un médicament approuvé pour la CMT1A pourrait générer annuellement au pic des ventes plus d’un milliard de dollars de revenus en Europe et Amérique du Nord. Ces estimations sont issues de plusieurs études réalisées sur ces territoires par différentes sociétés de conseil internationales expertes en stratégie, marketing, pricing et ventes.

Thérapeutiques en cours de développement

A ce jour, aucune molécule potentiellement concurrente de PXT3003 n’a atteint le stade de développement clinique à l’exception de l’acide ascorbique, dont l’efficacité n’a pas été démontrée.

Plusieurs projets sont actuellement en développement préclinique ou sur le point d’initier des études de Phase 1. Addex Therapeutics développe ADX71441, une nouvelle petite molécule qui agit comme modulatrice allostérique positif du récepteur GABA-B. Les résultats obtenus sont

14

Carter et al., 1998, Gemignani et al., 2004, Carvalho et al., 2005 cité dans Bird, 2012 15

Jani-Acsadi A, et al. CMT neuropathies: diagnosis and management. Semin Neurol. 2008 Apr;28(2):185-94. 16

DiVincenzo C, et al. The allelic spectrum of CMT disease in over 17,000 individuals with neuropathy. Mol Genet Genomic Med. 2014 Nov;2(6):522-9. Nelis E, et al. Estimation of the mutation frequencies in CMT disease type 1 and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies: a European collaborative study. Eur J Hum Genet. 1996;4(1):25-33.

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intéressants dans un modèle animal de rat transgénique CMT 1A et la société envisage de démarrer une étude de Phase 1 en 2016. Inflectis Biosciences développe IFB-088, une nouvelle petite molécule inhibitrice de la sous-unité 15A de la protéine phosphatase 1. Elle a montré des résultats encourageants dans deux modèles animaux : rat CMT1A et souris CMT1B. Les premières études cliniques chez l’homme sont prévues pour 2017. Enfin, Genzyme a récemment conclu un partenariat avec une association de patients américaine afin d’identifier des petites molécules pour le traitement de la CMT1A.

6.4.2. PXT3003, un produit entré en Phase 3 pour le traitement de la maladie CMT1A

6.4.2.1. Description de PXT3003

PXT3003, solution buvable administrée 2 fois par jour, est une combinaison fixe à faible dose de baclofène, naltrexone et sorbitol.

Ces trois molécules sont des médicaments déjà approuvés et bien tolérés depuis plus de 30 ans dans d’autres pathologies, à des doses plus élevées :

- Le baclofène exerce une action décontractante sur les muscles. Il est prescrit dans le traitement des contractures musculaires douloureuses accompagnant la sclérose en plaques et certaines paralysies, mais aussi dans la prise en charge de l’addiction à l’alcool ;

- La naltrexone est un antagoniste des récepteurs opioïdes (ou opiacés) actuellement prescrit en traitement de l’addiction à l’alcool pour favoriser le maintien de l’abstinence.

- Le sorbitol est un modulateur potentiel des récepteurs muscariniques prescrit dans le traitement de la constipation occasionnelle de l’adulte en Europe.

Ces trois molécules ont été sélectionnées pour leurs doubles propriétés :

- Elles inhibent la surexpression du gène PMP22 au niveau des cellules de Schwann et améliorent la myélinisation des axones des nerfs périphériques.

- Elles préservent l’axone des nerfs périphériques par effets cytoprotecteurs et neuromodulateurs, indépendamment de la régulation de l’expression du gène PMP22. Elles pourraient également avoir des effets positifs sur les cellules musculaires, les jonctions neuromusculaires, ainsi que les cellules immunitaires responsables de l’inflammation. Tous ces types cellulaires sont impliqués dans la CMT1A et expriment les récepteurs des trois composants de PXT3003.

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Action de PXT3003 sur 3 cibles distinctes du réseau biologique de la CMT1A

6.4.2.2. Un mécanisme d’action multiple

Le mécanisme d’action de PXT3003 dans la CMT1A est multiple. En effet, les récepteurs des trois composants de PXT3003 sont présents sur de nombreux types cellulaires différents et tous impliqués dans la physiopathologie de la CMT1A. Plusieurs voies d’action peuvent donc être envisagées pour PXT3003 :

- l’amélioration de la myélinisation des axones des nerfs périphériques via l’inhibition de la surexpression du gène PMP22. PXT3003 agirait sur plusieurs voies de signalisation cellulaire aboutissant toutes à l’inhibition de la transcription du gène PMP22 ;

- la préservation de l’axone des nerfs périphériques: PXT3003 pourrait avoir des effets cytoprotecteurs et neuromodulateurs au niveau des neurones périphériques indépendamment de la régulation de l’expression du gène PMP22. Ce mécanisme permettrait de préserver l’intégrité fonctionnelle des neurones périphériques chez les patients atteints de CMT1A. PXT3003 aurait le même mécanisme d’action à la fois sur les neurones moteurs et sensoriels ;

- des effets additionnels bénéfiques sur d’autres types cellulaires. En effet, PXT3003 pourrait également avoir des effets positifs sur les cellules musculaires, les jonctions neuromusculaires, ainsi que les cellules immunitaires responsables de l’inflammation. Tous ces types cellulaires sont impliqués dans la CMT1A et expriment les récepteurs des trois composants de PXT3003.

Modulateur des récepteurs muscariniques

Antagoniste des récepteurs opioïdes

Agoniste des récepteurs GABA

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Mécanisme d’action multiple de PXT3003 dans la CMT1A

6.4.3. Données précliniques et cliniques, et développement en cours

6.4.3.1. Données précliniques : in vitro, ex vivo et in vivo chez l’animal

Pharnext a mené plusieurs études précliniques avec PXT3003 in vitro, ex vivo et in vivo dans deux modèles murins de CMT1A afin de démontrer une preuve de concept sur différents marqueurs de la maladie :

- La surexpression du gène PMP22

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- Les troubles de myélinisation des axones

- Les altérations motrices et sensorielles

- L’absence de toxicité aux doses pharmacologiques testées.

PXT3003 diminue l’expression du gène PMP22 de manière synergique

PXT3003 a inhibé l’expression du gène PMP22 de manière synergique in vitro dans un modèle de culture cellulaire et in vivo dans un modèle de rat transgénique CMT 1A mimant la maladie humaine. PXT3003 n’a pas modifié l’expression d’autres gènes et a donc eu un effet spécifique sur le gène PMP22.

Inhibition synergique de l’expression du gène PMP22 in vitro par PXT3003 (Cellules schwannoma traitées avec PXT3003 et molecules seules pendant 8 heures)

PXT3003 améliore la myélinisation des axones

PXT3003 a amélioré la myélinisation des axones des nerfs périphériques dans un modèle cellulaire ex vivo (co-culture de neurones et de cellules de Schwann issues de rats transgéniques CMT 1A) et dans deux modèles murins (rat transgénique et souris ayant subi une lésion du nerf sciatique).

PXT3003 est efficace sur un ensemble de paramètres cliniques dans deux modèles murins

Chez le rat transgénique CMT1A, le traitement par PXT3003 a permis d’améliorer les paramètres électrophysiologiques, les troubles cliniques moteurs et sensoriels.

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Résultats précliniques d’efficacité obtenus chez le rat transgénique CMT1A

Chez la souris lésée au niveau du nerf sciatique, PXT3003 a amélioré, voire normalisé, les paramètres électrophysiologiques, mais aussi favorisé la récupération clinique en normalisant la fonctionnalité de la patte affectée par la lésion.

PXT3003 ne présente aucune toxicité dans les modèles murins

Aucune toxicité de PXT3003 n’a été détectée aux doses pharmacologiques testées dans les deux modèles murins précédents. Par ailleurs, une revue exhaustive de la littérature sur les molécules seules et les études spécifiques menées par Pharnext sur la combinaison n’ont montré aucune interaction entre le baclofène, la naltrexone et le sorbitol qui écarterait leur utilisation en association, particulièrement aux faibles doses testées en clinique.

Publication des données précliniques

Ilya Chumakov, et al. Polytherapy with a combination of three repurposed drugs (PXT3003) down-regulates Pmp22 over-expression and improves myelination, axonal and functional parameters in models of CMT1A neuropathy. Orph J Rare Dis 2014, 9:201.

6.4.3.2. Exemption de Phase 1 chez le sujet sain adulte par les autorités sanitaires françaises

PXT3003 présente deux particularités intéressantes :

- les 3 molécules le composant sont approuvées depuis plus de 30 ans dans d’autres indications ;

- les doses utilisées sont beaucoup plus faibles (de 1/100 à 1/10) que dans leur indication initiale.

Fort de ce constat, les autorités sanitaires françaises (ANSM) a autorisé Pharnext à conduire directement une étude de preuve de concept (Phase 2) sans mener d’essai chez le sujet sain adulte (Phase 1).

6.4.3.3. Données cliniques de Phase 2 chez le patient CMT1A adulte : tolérance et efficacité

Pharnext a réalisé une étude de Phase 2 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 80 patients adultes atteints de CMT1A légère à modérée. Cette étude clinique a été menée au

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sein de six centres en France (Marseille, Lille, Limoges, Lyon, Paris, Nantes) de décembre 2010 à novembre 2012.

Objectifs principaux de cette Phase 2 exploratoire

- évaluer la sécurité et la tolérance de PXT3003 pendant 12 mois chez des patients adultes atteints de la CMT1A ;

- obtenir des données préliminaires d’efficacité sur de multiples critères : scores cliniques composites, tests fonctionnels et mesures électrophysiologiques.

Protocole de l’étude de Phase 2

L’étude était randomisée, en double aveugle versus placebo, évaluant trois doses de PXT3003 administrées chez 80 patients CMT1A âgés de 18 à 65 ans et randomisés dans 4 bras parallèles :

- 19 patients dans le bras placebo

- 21 patients dans le bras PXT3003 dose 1 (appelée LD pour « Low Dose »)

- 21 patients dans le bras PXT3003 dose 2 (appelée ID pour « Intermediate Dose »)

- 19 patients dans le bras PXT3003 dose 3 (appelée HD pour « High Dose »)

Les patients ont reçu leur traitement sous forme de solution buvable deux fois par jour pendant 12 mois en dehors d’un environnement hospitalier. Les visites étaient prévues à T0 (randomisation) puis après 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement. Après l’arrêt du traitement, les patients ont été suivis pendant un mois supplémentaire pour évaluation de la tolérance.

Au total, 32 hommes et 48 femmes ont été inclus dans l’étude, avec un âge moyen d’environ 45 ans. 63 patients avaient un antécédent familial de CMT1A.

Critères d’efficacité :

- L’ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) mesure le handicap des membres supérieurs et inférieurs dans les activités journalières. Un score élevé traduit un handicap élevé. Globalement, cette échelle mesure le handicap du patient à bouger et vivre une vie normale et donc indirectement sa qualité de vie. Elle est considérée comme l’outil majeur pour évaluer le handicap dans les neuropathies périphériques. Elle a une signification clinique forte pour le patient et donc une signification forte en cas d’effet positif potentiel d’un traitement. Ce critère a été recommandé et validé par l’EMA et la FDA en tant que critère d’évaluation principal dans le cadre de l’étude de Phase 3 actuellement menée par Pharnext.

- Le score CMTNS (Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score) mesure la sévérité de la maladie en prenant en compte l’altération des fonctions motrices et sensorielles. Ce score est spécifique de la CMT et sa valeur permet de distinguer une maladie légère, modérée ou sévère. Il se calcule en évaluant l’altération des fonctions motrices et sensorielles, la force des bras et des jambes, et plusieurs mesures électrophysiologiques. La sévérité de la CMT1A est qualifiée de :

Légère si CMTNS < 10

Modérée si 11 ≤ CMTNS ≤ 20

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Sévère si CMTNS > 20

- Autres critères d’efficacité :

Tests fonctionnels : 6 minutes de marche (6MWT – mesure de la distance de marche en 6 minutes), 9 trous (9HPT – test chronométré de coordination motrice pour mesurer la fonctionnalité des mains), évaluation quantitative de la force musculaire dans les mains et la dorsiflexion du pied (QMT).

Electrophysiologie : réponses sensorielles et motrices des nerfs cubital et médian.

Auto-évaluation par le patient : échelles analogiques visuelles (VAS) de fatigue, douleur et globale.

Evaluation par le médecin : impression clinique globale (CGI) sur l’amélioration globale du patient, la sévérité de la maladie et l’effet thérapeutique.

Résultats de sécurité et de tolérance

PXT3003 s’est avéré sûr et bien toléré aux trois doses testées dans l’étude de Phase 2. Tous les effets secondaires reportés – transitoires, bénins et de faible intensité – étaient non statistiquement différents de ceux observés dans le groupe placebo.

Résultats d’efficacité

Bien plus qu’une stabilisation, PXT3003 a montré une amélioration significative versus placebo de 18.6% (p=0.043) avec la Dose 3 (HD) sur l’échelle ONLS, le critère d’évaluation principal dans la Phase 3 actuellement en cours. EN outre, la proportion de répondeurs – définis par les patients s’améliorant d’au moins 1 point sur l’échelle ONLS – était de 26% avec la Dose 3 (HD) contre 5% dans le bras traité par placebo.

Réponse au PXT3003 sur l’échelle ONLS

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PXT3003 a également montré une tendance à l’amélioration sur la plupart des autres critères d’évaluation clinique, fonctionnels et électrophysiologiques incluant le score CMTNS (Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Score). Cette amélioration a été dose dépendante sur la plupart des paramètres mesurés. Afin d’avoir une vision plus globale des données d’efficacité de PXT3003 en phase 2, une analyse à l’aide d’un score composite (Z-score) a été réalisée. Cette méthode permet de sommer l’ensemble des critères d’évaluation mesurés pendant la phase 2 (voir ci-dessous).

Résultats d’efficacité obtenus en phase 2 – Analyse Z-score

Note*: Z-score sommant toutes les mesures objectives / cliniques (CMTES, ONLS, test PEG, test de marche, QMT) et les variables électrophysiologiques.

Compliance au traitement :

Globalement, la compliance au traitement avec PXT3003 a été excellente : 97% des patients ayant suivi l’ensemble des prescriptions thérapeutiques convenues.

Publication des données cliniques

Attarian S, et al. An exploratory randomised double-blind and placebo-controlled Phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol (PXT3003) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Orphanet J Rare Dis.; 2014; 18;9(1): 199.

Mandel J et al. A meta-analysis of randomized double-blind clinical trials in CMT1A to assess the change from baseline in CMTNS and ONLS scales after one year of treatment. Orphanet J Rare Dis. 2015 Jun 13;10:74.

6.4.3.4. Etude clinique pivot de Phase 3 chez le patient CMT1A adulte : efficacité et tolérance (PLEO-CMT)

Pharnext a démarré un essai clinique pivot international de Phase 3 chez des patients atteints de CMT1A légère à modérée au dernier trimestre 2015. Cette étude est randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Elle prévoit le recrutement de 300 patients âgés de 16 à 65 ans répartis dans 27 centres en Europe (France, Royaume-Uni, Belgique, Pays-Bas, Espagne, Allemagne) et aux

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Etats-Unis (Californie, Connecticut, Floride, Massachusetts, Minnesota, Missouri, New York et Washington). Ces centres seront progressivement ouverts et activés en 2016. Le premier patient a été recruté à l’hôpital de la Timone - CHU de Marseille en décembre 2015. A la date du présent document de base, 25 patients ont intégré l’étude. Le dernier patient devrait être recruté au dernier trimestre 2016 et les résultats de l’étude sont attendus au second semestre 2018.

Sur une période de 15 mois, Pharnext comparera l'efficacité et la tolérance de deux doses de PXT3003 administrées par voie orale : la dose 3 de la Phase 2 et une dose deux fois plus élevée.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité sera la variation du score ONLS à 12 et 15 mois de traitement afin de mesurer l'amélioration fonctionnelle des patients sous PXT3003. Ce critère a été recommandé et validé par l’EMA et la FDA. D’autres critères secondaires seront également analysés, notamment des scores cliniques, des tests fonctionnels (force musculaire, test de marche, test d’agité des doigts), des paramètres électrophysiologiques, et des mesures de qualité de vie. Cette étude de Phase 3 a également comme objectif de valider la sécurité d’emploi et la tolérance de 2 doses de PXT3003 par rapport au placebo.

Afin de maximiser les chances de succès de la Phase 3, Pharnext a prévu de réaliser deux analyses au cours de l’étude :

- Une analyse de design adaptatif lorsque 80 patients auront terminé la période de traitement de 15 mois. Cette analyse aura pour objectif de déterminer s’il est nécessaire de recruter des patients supplémentaires dans l’étude afin d’assurer une puissance statistique suffisante pour l’analyse des résultats d’efficacité ;

- Une analyse de futilité lorsque 100 patients auront terminé la période de traitement de 15 mois. Cette analyse aura pour objectif de déterminer si une différence statistique existe entre les différents bras de l’étude et donc si celle-ci peut aller à son terme.

Ces deux analyses devraient être réalisées au cours du second semestre 2017.

Cette étude sera suivie d’une étude d’extension internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle d’une durée de 9 mois. Sans placebo, elle permettra aux patients qui auront complété les 15 mois de traitement de recevoir une dose active de PXT3003. Elle permettra également à la Société de collecter des données de suivi à long terme (jusqu’à 24 mois), qui seront utiles pour la future commercialisation du produit.

Par ailleurs, suite aux échanges avec la FDA et à sa demande, Pharnext va conduire en parallèle de l’étude de Phase 3 PLEO-CMT décrite ci-dessus, une étude de supériorité in vivo chez l’animal. Cette étude consistera à apporter des données supplémentaires sur l’efficacité de PXT3003 par rapport à ses composés, et en particulier à démontrer la supériorité de PXT3003 sur les duos de molécules composant ce candidat pléomédicament. Ces données seront incorporées au dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis.

6.4.4. Obtention du statut de médicament orphelin

Les autorités réglementaires en Europe comme aux Etats-Unis ont mis en place des procédures d’autorisation de mise sur le marché et de remboursement spécifiques pour les médicaments visant les maladies orphelines afin d’encourager l’effort de développement et l’innovation pour ces pathologies au nombre de patients très faible. En particulier, les exigences des études cliniques sont adaptées aux nombres restreints de patients et les procédures d’obtention de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) sont facilitées et accélérées afin de répondre au besoin de santé publique.

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Pharnext a obtenu en mars 2014 le statut orphelin de PXT3003 dans l’indication CMT1A auprès de l’EMA et de la FDA. Ces désignations de médicament orphelin sont une preuve de l’existence d’avantages cliniques potentiels de PXT3003 pour une maladie associée à d’importants besoins médicaux comme la maladie de Charcot Marie Tooth.

6.4.5. Calendrier du programme de développement de PXT3003 chez l’adulte

6.5. PXT864, un produit en Phase 2 dans le traitement de la maladie d’Alzheimer

6.5.1. La maladie d’Alzheimer

6.5.1.1. Présentation générale de la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative chronique qui entraîne la destruction lente et progressive des neurones. Elle se caractérise par deux types de lésions : des "plaques"

séniles formées par des dépôts de peptide bêta-amyloïde (A ) et une dégénérescence neurofibrillaire liée à l’accumulation de protéine tau anormalement phosphorylée qui détruit les neurones. Ces lésions envahissent progressivement les différentes zones du cortex cérébral. Elles sont longtemps silencieuses puis deviennent perceptibles au fur et à mesure qu’elles se propagent et touchent des zones cérébrales fonctionnellement importantes.

Les symptômes les plus précoces de la maladie sont des troubles bénins de la mémoire puis le patient perd progressivement ses facultés cognitives et son autonomie. L'évolution varie d'une personne à l'autre et peut s'échelonner sur 1 à 25 ans, la durée moyenne de survie étant de 8 à 10 ans17. Il s’agit de la forme de démence la plus fréquemment rencontrée.

17

National Center for Biotechnology Information (NCBI) – GeneReviews – Alzheimer Disease Overview

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6.5.1.2. Un potentiel de marché de plusieurs milliards d’euros

Plus de 30 millions de personnes seraient aujourd’hui atteintes de la maladie d’Alzheimer dans le monde. La prévalence de la maladie est en forte progression et d’après les estimations entre 70 et 100 millions de personnes pourraient être touchées dans le monde d’ici 205018.

Il n’existe actuellement aucun médicament permettant de guérir la maladie ou d’en ralentir la progression. Quelques médicaments ont été approuvés pour atténuer certains symptômes mais leur action reste modérée, temporaire et associée à des effets secondaires fréquents et parfois significatifs :

- les inhibiteurs de cholinesterase tels que le donépézil (Aricept®), le plus largement prescrit, la rivastigmine (Exelon®), et la galantamine (Reminyl®) qui sont prescrits dans les stades précoces et modérés dans la maladie d’Alzheimer : ils permettent de retarder pendant un temps limité l’aggravation des symptômes. Les effets secondaires des inhibiteurs de cholinestérase comprennent la diarrhée, des nausées et des vomissements ;

- un antagoniste des récepteurs NMDA (N-methyl D-aspartate) Memantine (Ebixa®, Namenda®), est prescrit pour le traitement des stades modérées à sévères de la maladie d’Alzheimer ; il protège les cellules cérébrales contre les dommages causés par le messager chimique glutamate. Il est parfois utilisé en combinaison avec un inhibiteur de cholinestérase. L’effet indésirable le plus fréquent est le vertige, mais il semble aussi augmenter l'agitation et le comportement délirant chez certaines personnes.

Les deux principaux sont le donépézil (Aricept®) et la mémantine (Namenda®/Ebixa®).

Les ventes cumulées des médicaments autorisés et prescrits dans la maladie d’Alzheimer étaient d’environ 5 milliards de dollars en 2015 (voir tableau ci-dessous). Elles diminuent en raison de l’expiration des brevets protégeant Aricept et Namenda et de l’introduction de génériques sur le marché.

Médicaments autorisés et prescrits dans la maladie d’Alzheimer

Source: GlobalData, Medtrack.

18

World Alzheimer Report 2015 et 2015 Alzheimer’s Disease Facts and Figures.

Marque Molecule Société Mécanisme d'actionIndications approuvées par la

FDAPic de ventes (m$)

Aricept donepezil Eisai/PfizerInhibiteur de

cholinesteraseAlzheimer léger à sévère ~4200

Exelon rivastigmine NovartisInhibiteur de

cholinesterase

Alzheimer léger à sévère

Démence Parkinsonienne

légère à modérée

~1100

Razadyne galantamineJanssen Cilag

Shire

Inhibiteur de

cholinesteraseAlzheimer léger à modéré ~575

Cognex tacrine

Sciele Pharma

(devenu

Shionogi)

Inhibiteur de

cholinesteraseAlzheimer léger à modéré na

Namenda memantineLundbeck

Forest Lab.Antagoniste NMDA Alzheimer modéré à sévère ~2300

Namzaric memantine+donepezil Actavis

Inhibiteur de

cholinesterase

Antagoniste NMDA

Alzheimer modéré à sévèreApprouvé en décembre 2014

par la FDA

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Les analystes de Deutsche Bank estiment pourtant que le marché de la maladie d’Alzheimer reste une opportunité commerciale de plusieurs milliards d’euros, avec des perspectives au moins similaires à celles du marché des anti-TNF ou des statines (20 milliards d’euros chacun) 19. 6.5.1.3. Les thérapeutiques en cours de développement

Plus de cent projets sont actuellement en cours de développement clinique même si ces dernières années, de nombreuses molécules ont échoué par manque d’efficacité ou en raison d’effets indésirables.

Parmi les approches actuellement en cours de développement, la monothérapie domine toujours : la plupart des candidats pléomédicaments sont des médicaments uniques pour traiter cette maladie pourtant très complexe. Plusieurs pistes sont investiguées par les laboratoires pharmaceutiques, dont un certain nombre en essais cliniques de Phase 3 listées dans le tableau ci-après. Deux types de produits sont développés :

- les produits visant à agir uniquement sur les symptômes, comme les traitements actuels ;

- les produits visant à ralentir l’évolution de la maladie.

Les thérapies symptomatiques en Phase 3 pour la maladie d’Alzheimer

Source: Citeline, Global Data, Alzforum, ClinicalTrials.gov.

19

“Alzheimer’s Disease : Is Help On The Way ?” , Deutsche Bank Markets Research, 18 juin 2012

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Les thérapies visant a ralentir le cours de la maladie d’Alzheimer en Phase 3

Source: Citeline, Global Data, Alzforum, ClinicalTrials.gov.

6.5.2. PXT864 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer

6.5.2.1. PXT864, une combinaison de deux molécules, le baclofène et l’acamprosate

PXT864 est une combinaison fixe à faible dose de baclofène et d’acamprosate, administrée par voie orale deux fois par jour.

Ces deux molécules sont des médicaments déjà approuvés depuis plus de 30 ans dans d’autres maladies, à des doses plus élevées :

- Le baclofène exerce une action décontractante sur les muscles. Il est prescrit dans le traitement des contractures musculaires douloureuses accompagnant la sclérose en plaques et certaines paralysies, mais aussi dans la prise en charge de l’addiction à l’alcool ;

- L’acamprosate est prescrit dans le traitement de la dépendance à l’alcool.

6.5.2.2. Le mécanisme d’action de PXT864 dans la maladie d’Alzheimer

D’après l’analyse des réseaux biologiques identifiés par la Société, il existe une forte association génétique entre la maladie d’Alzheimer et les familles des récepteurs au glutamate et à GABA.

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Action de PXT864 sur 2 cibles disctintes du réseau biologique de la maladie d’Alzheimer

L’hypothèse principale de Pharnext dans la maladie d’Alzheimer est qu’un facteur initial toxique (par exemple le peptide oligomérique amyloid-ß - Aß) crée une perturbation métabolique qui entraîne un déséquilibre des voies de signalisation excitatrices (voie du glutamate) et des voies de signalisation inhibitrices (voie de GABA). Les voies excitatrices seraient alors trop activées et les voies inhibitrices pas suffisamment. Ce déséquilibre serait également responsable d’une surexpression du peptide Aß et de la protéine Tau créant ainsi un cercle vicieux.

Déséquilibre des voies de signalisation excitatrices et inhibitrices dans la maladie d’Alzheimer

Dans PXT864, le baclofène et l’acamprosate ont été sélectionnées pour leur capacité à restaurer l’équilibre entre les voies de signalisation excitatrices et inhibitrices :

- Le baclofène stimulerait les voies de signalisations inhibitrices sous-activées par une action sur les récepteurs du GABA ;

- L’acamprosate inhiberait les voies de signalisation excitatrices suractivées par une action sur les récepteurs du glutamate.

PXT864, en restaurant l’équilibre entre les voies de signalisation excitatrices et inhibitrices, conduirait non seulement à la protection neuronale, mais également à l’amélioration des capacités cognitives. PXT864 pourrait également diminuer l’inflammation car les récepteurs du glutamate et de GABA sont présents sur les cellules du système immunitaire. Enfin, il permettrait d’inhiber la surexpression du peptide Aß et de la protéine Tau brisant ainsi le cercle vicieux décrit ci-dessus.

GABA agonist

Glutamate acting

GABA neuron

Glutamateneuron

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6.5.3. Données précliniques et cliniques

6.5.3.1. Données précliniques

Des études précliniques conduites in vitro et in vivo avec PXT864 et chacun de ses composés seuls ont permis de mettre en évidence une preuve de concept de son activité sur différents marqueurs de la maladie d’Alzheimer.

Dans trois modèles cellulaires, PXT864 a démontré un effet synergique sur la protection contre la mort neuronale, la préservation du réseau des neurones et le maintien de l’intégrité vasculaire :

Résultats précliniques de PXT864 dans des modèles in vitro de maladie d’Alzheimer

Pharnext a également utilisé un modèle chez la souris reproduisant la pathogénie et la progression de la maladie d’Alzheimer par injection intraventriculaire de peptide amyloïde Aβ25–35. Dans ce modèle, PXT864 atténue de façon dose dépendante les déficiences de l’animal. Par ailleurs, la synergie du baclofène et de l’acamprosate a été confirmée dans d’autres modèles animaux de la maladie d’Alzheimer : rats traités par Aβ25–35 et souris transgéniques hAPPSL. Cela fournit des preuves d’un effet pharmacodynamique robuste, reproductible et dépendant de la dose de PXT864.

Résultats précliniques de PXT864 dans des modèles in vivo de maladie d’Alzheimer

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Au cours de ces études chez l’animal, PXT864 a démontré des effets cohérents et synergiques sur des marqueurs multiples de la maladie d’Alzheimer :

- Une amélioration significative des déficits cognitifs induits dans la mémorisation à long et court terme, la reconnaissance de nouveaux objets ou la mémoire d’apprentissage et visio-spatiale ;

- La protection des neurones contre le stress oxydatif et la mort cellulaire ;

- La préservation de la barrière hémato-encéphalique qui est également endommagée chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ;

- La normalisation des taux de facteurs pro-inflammatoires responsables de la neuroinflammation ;

- La normalisation des taux de facteurs toxiques neuronaux endogènes et la préservation des synapses.

Par ailleurs, aucune toxicité de PXT864 n’a été détectée aux doses pharmacologiques testées chez l’animal. En outre, une revue exhaustive de la littérature sur les composés seuls et les études spécifiques menées par Pharnext sur l’association n’ont rapporté aucune interaction entre le baclofène et l’acamprosate qui écarterait leur utilisation en association, particulièrement aux faibles doses utilisées en clinique.

Ces résultats précliniques ont donné lieu à une publication scientifique en décembre 2014 dans Nature Scientific Reports:

I. Chumakov et al. Combining two repurposed drugs as a promising approach for Alzheimer’s disease therapy. Scientific Reports (Nature) 2015,5:7608.

6.5.3.2. Données cliniques de Phase 1 : pharmacodynamie et tolérance (CLN-PXT00864-01)

Pharnext a conduit une première étude de Phase 1 sur 24 volontaires sains fin 2012. L’objectif principal était d’évaluer les paramètres pharmacocinétiques de PXT864 administré à dose unique et à doses répétées deux fois par jour pendant 8 jours, dans deux cohortes de volontaires sains – des sujets jeunes (18 à 45 ans) et des sujets âgés (âgés de 65 ans et plus). En outre, cette étude devait permettre d’obtenir des données de tolérance et de sécurité de PXT864 chez le sujet âgé.

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PXT864 a montré une corrélation entre sa concentration plasmatique et les scores cognitifs des volontaires sains, suggérant un rôle sur la cognition, premier élément de preuve de concept d’un effet possible de PXT864 sur les troubles cognitifs. PXT864 s’est également avéré sûr et bien toléré aux deux doses testées dans l’étude de Phase 1 chez les sujets jeunes et âgés.

6.5.3.3. Données cliniques de Phase 1 : étude scopolamine (CLN-PXT00864-02)

Pharnext a entrepris une deuxième étude de Phase 1 sur 20 volontaires sains fin 2012/début 2013. L’objectif principal était d’évaluer l'effet d’une dose de PXT864 dans un modèle pharmacologique de démence transitoire induite par une substance appelée scopolamine. L’effet de PXT864 devait être comparé au placebo et au donépézil, traitement de référence utilisé comme contrôle positif. En outre, cette étude devait permettre d’obtenir des données de tolérance et de sécurité de PXT864.

L’étude était randomisée, en double aveugle versus placebo, croisée en 2 segments, évaluant l’administration aigue de PXT864 chez des volontaires sains âgés de 18 à 45 ans, suivis par deux périodes en ouvert : administration de PXT864 + donépézil à la dose usuelle, puis donépézil seul à la dose usuelle :

Design de la Phase 1 – étude scopolamine

Les résultats obtenus ont été positifs :

PXT864 a significativement réduit la déficience cognitive induite par la scopolamine, premier indice de preuve de concept du potentiel améliorateur cognitif de PXT864 ;

PXT864 présente le même effet sur ces tests cognitifs que le donépézil à dose usuelle ;

L’absence d'interaction pharmacocinétique entre baclofène, acamprosate et donépézil, a été

confirmée par l'analyse de leurs profils pharmacocinétiques, seuls et en association.

PXT864 s’est également avéré sûr et bien toléré administré seul ou en association au donépézil à la dose usuelle.

Dans ce modèle de démence pharmacologique induite par la scopolamine, PXT864 a démontré la même efficacité que le donépézil et un profil de tolérance bien plus favorable que le donépézil, ce qui est en faveur d’un potentiel d'améliorateur cognitif important pour PXT864.

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6.5.3.4. Données cliniques préliminaires de Phase 2a (PLEODIAL I et II)

Une étude de Phase 2a a été initiée en 2013 chez 30 patients de 60 ans ou plus atteints de la maladie d’Alzheimer au stade léger. Deux doses de PXT864 ont été testées sur une période de 3 mois selon un modèle « challenge » (prise du traitement sur 1 mois), « déchallenge » (placebo sur 1 mois) et « rechallenge » (reprise du traitement sur 1 mois) : PLEODIAL I. Cette étude a été prolongée par une étude d’extension en ouvert durant laquelle les patients ont été traités pendant 6 mois (prise du traitement en continu) : PLEODIAL II. Elle s’est déroulée au sein de 8 centres mémoire en France (Bordeaux, Toulouse, Lille, Montpellier, Nice, Paris) de février 2013 à décembre 2015.

Design de la première Phase 2a de PXT864 dans la maladie d’Alzheimer

PLEODIAL I PLEODIAL II

L’inclusion des 30 patients et leur suivi se sont faits tout au long de l’année 2013 et les résultats ont été obtenus en 2014 avec la démonstration d’un effet de PXT864 sur les troubles cognitifs mesurés par l’échelle composite ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale), l’outil de mesure recommandé par l’EMA et la FDA pour évaluer l’efficacité des produits développés pour la maladie d’Alzheimer. L’ADAS-Cog évalue d'une part l'humeur et le comportement, et d'autre part les fonctions cognitives. Son score varie de 0 à 70. On peut estimer la dégradation moyenne des performances cognitives aux stades légers et modérés de la maladie par la perte 6 à 8 points par an à l'ADAS-Cog.

Lors des trois premiers mois de l’étude (PLEODIAL I), les patients se sont améliorés lorsqu’ils ont reçu le traitement le premier mois, ont décliné lorsqu’ils ont reçu le placebo le second mois, et se sont à nouveau améliorés lorsqu’ils ont reçu PXT864 le troisième mois. Lors des six mois qui ont suivi (PLEODIAL II), les patients ont décliné mais moins rapidement que des patients qui auraient été sous placebo sur la base de données issues de la littérature. De plus, toujours au cours de PLEODIAL II, quelques patients ont reçu du donépézil en plus de PXT864 trois mois après le démarrage de l’étude d’extension : ils se sont alors améliorés.

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Résultats obtenus avec PXT864 dans la maladie d’Alzheimer en Phase 2a sur l’échelle ADAS-cog

Au vu de ces premiers résultats encourageants, il a été décidé de prolonger cette étude en ajoutant un bras supplémentaire de 15 patients pour tester une troisième dose de PXT864. Le recrutement de ce troisième bras s’est déroulé jusqu’en 2015. Les résultats sont attendus en 2016.

PXT864 a par ailleurs été très bien toléré chez ces patients âgés atteints de maladie d’Alzheimer, qui ont été exposés au produit jusqu’à un total de 8 mois avec l’étude d’extension.

6.5.3.5. Plan de développement clinique futur (Phase 2a/2b)

Afin d’optimiser la dose de PXT864 et d’obtenir des résultats complémentaires de synergie, une étude internationale est prévue en 2017 sur un plus grand nombre de patients. Elle évaluera plusieurs doses de PXT864 avec et sans donépézil (à faible dose ou à dose actuellement utilisée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer).

PXT864 + Aricept 5mg

Période placebo

Placebo(basé sur une méta-analyse de 11 études publiées)

Doses combinées de PXT864, sans Aricept

n = 25

n = 11

n = 8

n = 1 690

n = 886

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6.5.4. Calendrier du programme de développement de PXT864 dans la maladie d’Alzheimer

6.6. Autres développement en cours

6.6.1. PXT3003 dans le traitement de CMT1A chez l’enfant

La CMT1A est une maladie héréditaire chronique à évolution progressive dont les premiers signes apparaissent dès l’enfance. Le développement clinique de PXT3003 sur la population pédiatrique est donc au cœur de la stratégie de Pharnext.

Une étude préclinique en collaboration avec l’Institut Max Planck en Allemagne a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité de PXT3003 chez le rat CMT1A juvénile en traitant une semaine après la naissance pendant une durée limitée de deux semaines. Les rats étaient ensuite évalués neuf semaines post-natales soit six semaines après l’arrêt du traitement par PXT3003. Les résultats symptomatiques positifs obtenus ont montré le potentiel de PXT3003 pour le traitement de la CMT1A chez l’enfant. Ils ont été présentés au congrès biennal 2015 de la Société du Nerf Périphérique (PNS) au Centre des Congrès de Québec, Canada du 27 juin au 2 juillet 2015.

6.6.2. PXT3003 dans le traitement d’autres neuropathies périphériques

PXT3003 a montré son efficacité dans un modèle de souris ayant subi une lésion du nerf sciatique et présentant des similarités avec les neuropathies héréditaires axonales et démyélinisantes. En particulier, PXT3003 a pu démontrer ses capacités de protection et de régénération axonale, lui conférant ainsi une propriété de préservation de l’intégrité fonctionnelle des neurones périphériques moteurs et sensoriels. De ce fait et sachant que les neuropathies périphériques aboutissent généralement à une dégénérescence axonale, PXT3003 pourrait jouer un rôle majeur dans la protection et la régénération des axones touchés dans ces maladies. La Société a également démontré le potentiel de PXT3003 à rétablir les symptômes sensoriels dans un modèle de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie chez le rat. Ces observations encouragent donc la Société à orienter le développement de PXT3003 dans les maladies neuropathiques périphériques comme les neuropathies diabétiques et les neuropathies induites par la chimiothérapie des cancers.

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6.6.3. PXT864 dans le traitement de la maladie de Parkinson

6.6.3.1. La maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative chronique qui résulte de la mort lente et progressive de cellules nerveuses, principalement les neurones dopaminergiques situés dans une zone appelée « substance noire » au centre du cerveau. Cette maladie provoque des troubles essentiellement moteurs avec tremblements, rigidité et perte de coordination des mouvements.

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neurodégénérative la plus répandue, derrière la maladie d'Alzheimer, avec plus de 7 à 10 millions de personnes atteintes dans le monde20.

Les traitements existants visent à renforcer ou à remplacer la dopamine déficiente, de façon à limiter les symptômes. Plusieurs générations de traitements ont été développées, de la dopamine (L-Dopa) aux inhibiteurs des monoamines oxydases (IMAO), en passant par les agonistes dopaminergiques. Ces traitements n’arrêtent pas la perte neuronale et sont en outre associés à des effets indésirables et une perte d’efficacité à long terme qui nécessitent de développer des thérapies neuroprotectrices

6.6.3.2. PXT864 : données précliniques in vitro et in vivo chez l’animal

Des études précliniques conduites in vitro et in vivo avec PXT864 et chacun de ses composés seuls ont permis de mettre en évidence la preuve de son activité dans la maladie de Parkinson :

- In vitro dans plusieurs modèles cellulaires, Pharnext a pu montrer un effet protecteur synergique fort de PXT864 par rapport à ses composés seuls ;

- In vivo chez le rat, PXT864 atténue les déficiences induites (symptômes moteur) par une intoxication au 6-OHDA qui est un modèle de la maladie de Parkinson ;

- In vivo dans le même modèle rat Parkisonnien, PXT864 s’est montré compatible avec un traitement concomitent avec la L-Dopa.

La protection des cellules neuronales observée in vitro et in vivo avec PXT864 apporte la preuve de son effet symptomatique sur les troubles moteurs de la maladie de Parkinson. Surtout, son incidence positive avant et après l’apparition des symptômes démontre non seulement un effet potentiellement modificateur de la maladie, mais aussi un effet symptomatique très rapide. De plus, l’absence d’interaction négative avec la L-Dopa observée in vivo permettrait l’utilisation de PXT864 chez des patients déjà traités avec la L-Dopa.

Ces résultats ont fait l’objet d’une publication scientifique en novembre 2015 dans Nature Scientific Reports :

Rodolphe Hajj, et al. Combination of acamprosate and baclofen as a promising therapeutic approach for Parkinson’s disease. Scientific Reports (Nature) 2015, 5:16084.

20

Parkinson’s Disease Foundation

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6.6.3.3. PXT864 : futur développement clinique dans la maladie de Parkinson

L’étude de Phase 1 ayant déjà été réalisée avec PXT864, une Phase 2 pourrait être directement lancée pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de PXT864 chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

6.6.4. PXT864 dans le traitement de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)

6.6.4.1. La SLA ou maladie de Charcot

La SLA est une affection neurodégénérative chronique avec une évolution progressive létale. Elle est due à l’atteinte des neurones moteurs du cerveau et de la moelle épinière, touchant ainsi la partie du système nerveux responsable du contrôle des muscles squelettiques. Avec le temps, les muscles s'affaiblissent et l'individu se retrouve peu à peu paralysé. Le handicap entraîne une dépendance rapide et majeure, avec une survie de 3 à 5 ans suivant le diagnostic de la maladie.

La prévalence de la SLA dans le monde est d’environ 4 à 8 personnes pour 100,000 habitants21. Elle est considérée comme une maladie rare ou orpheline.

Actuellement, seul le riluzole est approuvé dans la SLA mais il n’améliore la survie des patients que de façon très modeste et sans bénéfice sur leur qualité de vie. Les traitements symptomatiques les plus utiles prennent en charge les crampes, les douleurs, la spasticité, les troubles du sommeil et de l’humeur. La kinésithérapie est prescrite dès le début de la maladie pour gérer ses complications, une ventilation artificielle s’impose dans les formes les plus évoluées.

6.6.4.2. PXT864 : données précliniques in vitro dans le traitement de la SLA

Des résultats prometteurs ont été obtenus dans un modèle cellulaire de SLA mis au point par la Société. En particulier, PXT864 :

- empêche de manière significative et synergique la perte de jonctions neuromusculaires entre cellules neuronales et musculaires ;

- protège le réseau neuronal ;

- agit de manière synergique avec le riluzole et amplifie son effet protecteur.

Ces résultats confirment l’intérêt de développer PXT864 pour le traitement de la SLA.

6.6.4.3. PXT864 : futur développement clinique dans la SLA

L’étude de Phase 1 ayant déjà été réalisée avec PXT864, une Phase 2 pourrait être directement lancée pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de PXT864 chez les patients atteints de la SLA.

6.7. Stratégie de développement et de commercialisation

Pharnext ambitionne de devenir une société biopharmaceutique entièrement intégrée, axée sur la découverte, le développement et la commercialisation de pléomédicaments. La stratégie de développement et de commercialisation du portefeuille de produits de Pharnext est différenciée selon la maladie visée:

21

National Center for Biotechnology Information (NCBI) – GeneReviews – Amyotrophic Lateral Sclerosis Overview

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- Pour les pathologies neurodégénératives orphelines / rares :

Développement en propre des candidats pléomédicaments jusqu’à leur mise sur le marché et leur commercialisation. Le coût de développement pour ces maladies rares est en effet potentiellement limité, notamment en raison d’un nombre de patients à inclure dans les études cliniques plus faible et également parfois d’un nombre d’essais cliniques réduit. Toutefois la Société n’exclut pas, selon les opportunités, de conclure des partenariats sur certains produits dès les phases de développement clinique.

Afin de commercialiser les produits qui obtiendront une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), trois modèles sont envisageables – sachant que Pharnext ne possède pas encore de capacité de commercialisation de ses pléomédicaments :

o Développement d’une structure commerciale propre avec toutes les ressources nécessaires à la commercialisation d’un médicament (marketing, ventes, affaires médicales, distribution, etc.) ;

o Partenariat industriel avec un laboratoire pharmaceutique possédant la structure commerciale adéquate ;

o Modèle hybride où la commercialisation du médicament serait assurée à la fois par Pharnext et son partenaire (licence restreinte à certaines zones géographiques, co-marketing, co-promotion, externalisation de la force de vente, etc.).

- Pour les pathologies neurodégénératives plus communes :

Développement en propre des candidats pléomédicaments jusqu’en Phase 2a – voire Phase 2b selon les investissements requis – afin de générer des données de preuve de concept solides chez l’homme sur une population suffisamment large, l’objectif étant de créer un maximum de valeur pour la Société et ses actionnaires avant un potentiel partenariat industriel.

A partir de la Phase 2b, le développement et la commercialisation des produits seront réalisés conjointement ou exclusivement par le partenaire. En effet, les candidats pléomédicaments adresseront alors des pathologies touchant des populations très larges et dont le développement et la mise sur le marché nécessiteront des investissements très importants (par exemple la maladie d’Alzheimer).

6.8. Fabrication des produits

Pharnext ne possède pas de capacité de production en propre : les produits évalués en préclinique puis en clinique sont fabriqués par des sociétés spécialisées dans la fabrication à façon (CMO - Contract Manufacturing Organization). Les fabricants sélectionnés doivent se conformer aux bonnes pratiques de fabrication (GMP : Good Manufacturing Practices) édictées par les autorités réglementaires, notamment l’EMA pour l’Europe et la FDA pour les Etats-Unis.

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6.8.1. Processus de développement et de fabrication de PXT3003

Pharnext a développé une formulation galénique protégée par un brevet : une solution buvable dont le développement est soumis aux mêmes exigences que celui de tout nouveau médicament, avec toutefois des spécificités liées à la combinaison en faible voire très faible quantité des trois principes actifs. Les stabilités des principes actifs sont en effet dépendants des quantités de principe actif (plus un principe actif est présent en faible quantité, plus il est susceptible de se dégrader), des interactions qui peuvent avoir lieu entre les principes actifs, les impuretés de synthèse ou les produits de dégradations au sein de la formulation galénique. Les stabilités observées pour les principes actifs seuls (comprimés du commerce) ne sont donc pas transposables à la formulation buvable PXT3003 et ce d’autant que les doses sont faibles, que les excipients ne sont pas les mêmes et que les interactions entre les trois principes actifs au sein d’une même formulation galénique ne sont pas connus.

Avant de parvenir à la formulation buvable optimale, de nombreux lots techniques ont été nécessaires afin :

d’évaluer les modificateurs de viscosité ;

d’évaluer la compatibilité des excipients ;

d’évaluer la stabilité chimique des principes actifs dans des solvants aqueux ;

de rechercher la solution tampon optimale et le pH optimal;

de rechercher l’arôme optimal en terme d’intéraction avec l’analytique (interférence HPLC : masquage de la détection des APIs en présence de certains arômes) et de palatabilité (masquage du goût acide lié au milieu de dissolution) ;

d’évaluer la nécessité d’introduire des conservateurs.

En parallèle, et compte tenu de la combinaison en faible voir très faible quantité au sein d’une même formulation de trois principes actifs, le développement des méthodes analytiques s’avère plus complexe. Par ailleurs, en termes de packaging, une étape de recherche du contenant le plus approprié a été nécessaire : un flacon ambré de 100 mL (correspondant à 10 jours de traitement) a été retenu.

A noter que d’autres formulations sont actuellement envisagées afin de maximiser la compliance au traitement, notamment la formulation en uni-doses. Il s’agit de sticks qui permettent une prise du médicament de façon nomade et ne nécessitent pas de stabilité après ouverture du contenant contrairement au flacon de 100 mL. Ces nouvelles formulations seraient mises en place une fois PXT3003 commercialisé.

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Description du procédé de fabrication et des procédés de contrôle

Le processus de développement pharmaceutique et de fabrication est propre à Pharnext et a été confié en sous-traitance à une société spécialisée dans la fabrication à façon : Quay Pharma. Cette société internationale, basée au Royaume-Uni, est l’un des leaders dans ce domaine. Le processus de fabrication est bien maîtrisé et a permis de valider des stabilités long-terme pour tous les dosages développés de PXT3003. Il permet la fabrication actuelle des unités thérapeutiques de l’étude clinique internationale de Phase 3 qui a débuté fin 2015. Fait important, Pharnext détient tous les droits de propriété intellectuelle relatifs à la fabrication, y compris le savoir-faire, ce qui lui donne une grande liberté dans la gestion du processus de production et le choix de ses sous-traitants.

Quay Pharma ne disposant actuellement pas d’une capacité industrielle suffisante, Pharnext a identifié une autre CMO pour la production des futurs lots commerciaux. Il s’agit d’Unither Pharma, un acteur de référence de la sous-traitance pharmaceutique dans le monde. Ce choix permet de pouvoir répondre aux exigences réglementaires pour la commercialisation de produits pharmaceutiques, notamment la mise en place de sites de productions indépendants approuvés par la FDA. Pharnext a d’ores et déjà anticipé la transposition industrielle pour PXT3003 en conduisant une phase de faisabilité depuis 2014-2015. La phase de réalisation de ce transfert industriel va prochainement pouvoir démarrer.

Il est important de souligner que la formulation galénique développée par Pharnext et les procédés de contrôle mis en place par la Société et Quay Pharma garantissent la sûreté et l’efficacité de PXT3003. A l’inverse, choisir de combiner plusieurs principes actifs issus des comprimés du commerce présente des risques certains pour les patients, tant en terme de sûreté que d’efficacité.

6.8.2. Processus de développement et de fabrication de PXT864

Le processus de développement pharmaceutique de PXT864 a été pensé de façon à permettre la recherche des doses et des ratios optimaux entre les deux composants de la combinaison dans les études cliniques chez l’homme : Pharnext a développé des micro-comprimés sécables de chaque molécule seule et associé les micro-comprimés sécables en gélules (1 à 6 micro-comprimés sécables par gélule). Pharnext a ainsi la possibilité d’évaluer un vaste éventail de doses avec beaucoup de flexibilité.

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Par ailleurs, Pharnext a anticipé les prochaines phases du développement pharmaceutique en étudiant la compatibilité des deux molécules de PXT864 et de leurs excipients respectifs. Dès que les meilleurs doses/ratios auront été identifiés lors des études de Phase 2, la Société pourra ainsi rapidement mettre en place le développement de la formulation galénique unique pour PXT864. Cette formulation sera alors testée en Phase 3.

Le processus de développement pharmaceutique et de fabrication de PXT864 est confié en sous-traitance à Unither Pharma.

De même que pour PXT3003, choisir de combiner plusieurs principes actifs issus des comprimés du commerce présente des risques certains pour les patients, tant en terme de sûreté que d’efficacité.

6.9. Organisation de la Société

6.9.1. Management

Daniel Cohen, co-fondateur, Directeur Général de Pharnext, possède plus de 30 ans d’expérience dans l’industrie biotechnologique et pharmaceutique. Il a fondé deux des plus grands laboratoires français d’analyse génétique (CEPH et Généthon) ainsi qu’une société de biotechnologie leader de la génomique (Millennium Pharmaceuticals). Daniel fut Directeur Scientifique chez Genset, puis, suite au rachat de Genset par Serono en 2002, il fut Vice-Président Genetics Worldwide de l’Institut Génétique Serono jusqu’en 2005, avant de fonder Pharnext en 2007. Professeur de génétique médicale, fondateur de la génétique moderne, il a publié plus de 150 articles dans des revues internationales. Il dispose d’une grande expérience des maladies génétiques et orphelines, et du développement d’alternatives thérapeutiques innovantes issues de l’analyse du génome.

Pierre Schwich, Directeur Financier, a plus de 20 ans d’expérience à des postes de direction financière et juridique au sein d’entreprises technologiques, cotées ou privées, en forte croissance. Avant de rejoindre Pharnext, M. Schwich a été de directeur administratif et financier de Cellectis. Diplômé de l’école d’ingénieur MinesParisTech, M. Schwich a travaillé dans l’industrie (Corning, Danone, Hewlett-Packard) avant d’être directeur d’investissement chez 3i. Il a également acquis une solide expérience dans les opérations de fusions-acquisitions, (de la négociation à l’intégration), dans les levées de fonds (placement privé, cotation en bourse, opérations secondaires) et plus globalement, dans la gestion d’équipes financières et administratives (recrutement, organisation).

Catherine Chalandon, Vice-Présidente Stratégie et Opérations, a plus de 15 ans d’expérience dans le secteur de la santé. Avant de rejoindre Pharnext en 2011, elle a travaillé plus de 6 ans pour le cabinet de conseil en stratégie Bionest Partners. Elle a démarré sa carrière à Londres au sein des départements santé de deux banques d’affaires américaines, Robertson Stephens et Banc of America Securities. Elle possède une connaissance approfondie en finance et valorisation financière, ainsi qu’en négociation de partenariats. Elle est diplômée d’HEC.

Niall Murphy, Directeur Scientifique, possède plus de 20 ans d’expérience dans la recherche en neurologie et en psychologie. Il est co-auteur de plus de 55 publications scientifiques sur des sujets tels que l’addiction, la maladie de Parkinson, la douleur neuropathique, la depression, l’anxiété et l’effet placebo. Le docteur Murphy est professeur titulaire adjoint au sein du département de Psychiatrie et des Sciences Comportementales du la faculté de médecine David Geffen de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA School of Medicine). Il était auparavant chef d’unité au RIKEN Brain Science Institute où il a notamment dirigé une équipe de scientifiques et participé aux recherches dans plusieurs domaines comme la biologie des addictions, la neuro-toxicité, l’anxiété et la dépression. Le docteur Murphy est titulaire d’un bachelor’s degree en sciences biomédicales du Kings College de Londres et d’un doctorat de l’Université de Cambridge.

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Serguei Nabirotchkin, co-fondateur, Directeur de la Biologie, est un spécialiste en génétique expérimentale, signalisation cellulaire et biologie des systèmes. Diplômé de l’université de Moscou, il a occupé des postes de responsabilité scientifique dans divers organismes de recherche en France et en Russie, ainsi que dans des sociétés de biotechnologie de premier plan. Il possède une connaissance approfondie de la plateforme Nexus et de son développement.

Scott Spector, Directeur Médical ad-interim, est un expert du développement clinique avec plus de 20 ans d’expérience. Scott est titulaire d’un Bachelor of Sciences et d’un Bachelor of Arts (BS / BA) en finance de l'Université de Boston. Il a commencé sa carrière dans la recherche clinique au sein de Quintiles, leader mondial des sociétés prestataires de services cliniques (CRO : Contract Research Organization), où il était le Président France et Espagne. Il était également Directeur Mondial des secteurs CNS et Anti-infectieux. Par la suite, Scott a occupé les fonctions de Président de CAC Oncology, une CRO spécialisée en oncologie.

Xavier Paoli, Directeur de la Stratégie de Commercialisation, a occupé différents postes de marketing stratégique et opérationnel auprès de laboratoires biotechnologiques et pharmaceutiques de premier plan en France et à l’international. Xavier est titulaire d’un Magistère de Génétique et d’un DEA d’Immunologie de l’Université Denis Diderot à Paris. Il est également diplômé d’HEC avec un Mastère de Marketing. Il apporte une expérience de plus de 10 ans dans le lancement et la commercialisation de médicaments innovants dans des indications rares et orphelines.

6.9.2. Organisation des opérations

Organigramme de Pharnext

Note * : Agissant en qualité de consultant pour Pharnext.

Le management de Pharnext encadre les différentes équipes opérationnelles qui travaillent en étroite collaboration, notamment dans le cadre des différentes phases de développement d’un produit :

Le Directeur Scientifique, le Directeur de la Biologie des Systèmes et leurs équipes respectives travaillent de façon coordonnée durant les phases de recherche préclinique in silico, in vitro et in

Directeur Scientifique

Niall MURPHY

VP Stratégie & Opérations

Catherine CHALANDON

Biologie Expérimentale (7)

Contrôle Financier (2)

Directeur Général

Daniel COHEN

JuridiqueDéveloppement

Préclinique et Pharmaceutique (2)

Assistante de Direction

Linda BELO

Stratégie (3)

Directeur Financier

Pierre SCHWICH

BioStatistiques (8)

PI (3)

Directeur de la Biologie des Systèmes

Serguei NABIROTCHKIN

Biologie des Systèmes (2)

Directeur Médical

Scott SPECTOR*

Opérations Cliniques (2)

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vivo chez l’animal du process R&D de pléothérapie. Ces étapes permettent d’aboutir à la sélection d’une combinaison synergique de molécules susceptible d’entrer en phase de développement clinique chez l’homme pour une pathologie donnée :

Les nombreuses données biologiques propres à une maladie donnée sont collectées et analysées par l’équipe de Biologie des Systèmes en collaboration avec l’équipe de Biostatistiques. Ces équipes éliminent les données brutes non pertinentes pour arriver à la construction du réseau biologique d’une pathologie. Ce réseau sera ensuite utilisé comme filtre dans l’étape de criblage in silico aboutissant à la pré-identification de molécules candidates et potentiellement actives dans cette pathologie.

Ces données sont ensuite transférées à l’équipe de Biologie Eexpérimentale qui sera responsable de l’ensemble des études précliniques in vitro et in vivo chez l’animal. Ces études aboutiront à l’identification d’un candidat pléomédicament (combinaisons synergiques de molécules à faibles doses) pour une pathologie donnée. L’analyse des données générées par ces études se fait également en étroite collaboration avec l’équipe de Biostatistiques.

Avant le passage du candidat pléomédicament en développement clinique chez l’homme, l’équipe du Développement Préclinique et Pharmaceutique est en charge des études précliniques réglementaires requises par les agences sanitaires afin d’écarter un risque de tolérance et de toxicité (études réalisées chez l’animal). Elle supervise les prestataires responsables de la réalisation de ces études.

Le Directeur de la Biologie des Systèmes a également la responsabilité de l’équipe Propriété Intellectuelle (PI) qui est en charge du dépôt des demandes de brevet dès lors qu’une combinaison de molécules est identifiée comme potentiellement active dans une pathologie donnée. La protection des produits de Pharnext est ensuite étendue par de nouvelles demandes de brevets au fur et à mesure du processus de développement du pléomédicament (dosage, formulation, zones géographiques, etc.).

L’équipe des Opérations Cliniques sous la responsabilité du Directeur Médical est en charge de la définition de la stratégie de développement clinique en partenariat avec les directions Scientifique et Stratégie. Elle établit le design des études cliniques à réaliser chez l’homme en tenant compte des objectifs et des contraintes tout en s’assurant de leur faisabilité, et ce en étroite collaboration avec l’équipe de Biostatistiques. Elle sélectionne les sous-traitants et contrôle toutes leurs activités lors de la réalisation des études cliniques par les prestataires (CRO : Contract Research Organization), en s’assurant qu’elles sont menées dans le respect des bonnes pratiques cliniques. Dans le cadre de la définition des études à mener, elle conduit les discussions réglementaires avec l’EMA et la FDA.

L’équipe de Développement Préclinique et Pharmaceutique travaille en étroite collaboration avec les équipes de Biologie Expérimentale et des Opérations Cliniques. Elle s’assure de la bonne transition des candidats pléomédicaments des phases précliniques à cliniques. Enfin, elle supervise également la fabrication des lots cliniques de produits utilisés pendant les études cliniques chez l’homme. Cette fabrication est sous-traitée auprès de prestataires (CMO : Contract Manufacturing Organization).

Les équipes Finance et Stratégie travaillent conjointement afin d’assurer la pérennité de la Société. La Direction Financière gère les opérations comptables et financières courantes, prévoit et anticipe les besoins de trésorerie en recherchant les ressources adéquates pour la réalisation des projets engagés par la Société, contrôle les coûts et structure les procédures administratives pour limiter au maximum les facteurs de risques financiers détaillés dans la section 4 du présent document de base. En concertation permanente, les directions Financière et Stratégie élaborent les meilleures alternatives de financement pour la Société et pilotent les opérations de financement : levées de fonds et opérations de croissance externe. La direction Stratégie définit également la stratégie

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optimale de mise à disposition de ses futurs pléomédicaments pour les patients : études de marché, études de prix, schémas de commercialisation et séquence de déploiement géographique.

6.9.3. Conseil scientifique

Pharnext a réuni un conseil scientifique de premier ordre, réunissant trois prix Nobel et de nombreux leaders d’opinions européens et américains dans les domaines de la neurologie (CMT et Alzheimer notamment), du diabète et du cancer. Ces experts jouent un rôle important dans l’optimisation de la stratégie scientifique et médicale de la Société. De plus, leur influence au sein de la communauté scientifique et médicale permet une sensibilisation croissante aux produits développés par la Société.

Le conseil scientifique a notamment les rôles suivants :

- Observateur critique auprès de l’équipe Pharnext ;

- Facilitation dans la mise en place de projets de recherche ;

- Revue des publications de l’entreprise ;

- Mise en relation avec d’autres experts.

Les membres du conseil scientifique sont consultés régulièrement, en groupe ou individuellement, en fonction des besoins de la Société et de leur domaine de compétence respectif.

Ilya Chumakov, co-fondateur et Directeur Scientifique de la création de Pharnext jusqu’en octobre 2014, assure la présidence du Conseil Scientifique. Docteur en Chimie et Biologie Moléculaire, expert en génétique, génomique, pharmacologie moléculaire et découverte de médicaments, il a occupé des postes de Direction scientifique au CEPH et dans plusieurs sociétés de biotechnologies (Genset, Serono). Il est également l’auteur de plus de 90 publications et l’inventeur d’une soixantaine de familles de brevets.

Nom

Position

Prof. Wally GILBERT Harvard University, Massachusetts, USA

Prix Nobel de chimie en 1980. 36 ans d'expérience d’entrepreneuriat dans des sociétés de biotechnologie : co-fondateur/directeur général de Biogen Idec, Myriad Genetics, Paratek Pharma et Memory Pharma.

Prof. Eric R. KANDEL Columbia University, New York, USA

Prix Nobel de médecine en 2000. Expert mondial en neurosciences. Professeur de biochimie et de biophysique.

Prof. Jean-Marie LEHN Institut des Etudes Avancées de l’Université de Strasbourg

Prix Nobel de chimie en 1987. Précurseur de la chimie supramoléculaire. Auteur de plus de 900 publications scientifiques.

Prof. David CORNBLATH The Johns Hopkin University, Baltimore, USA

Expert des neuropathies, Professeur de neurologie et neurochirurgie. Editeur en chef du Journal of the Peripheral Nervous System et du Journal of the Peripheral Nerve Society.

Prof. Richard LEWIS Directeur du laboratoire d’Electromyographie et co-

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Cedars-Sinai Specialty Clinic, Los Angeles, Etats-Unis

Directeur de la clinique neuromusculaire. Expert des maladies neurologiques inflammatoires et héréditaires, découvreur du syndrome de Lewis-Summer.

Prof. Klaus NAVE Institut Max Planck, Göttingen, Allemagne

Expert mondial en neurobiologie, référent pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Directeur de l’Institut Max Planck de médecine expérimentale et professeur de biologie à l’Université d’Heidelberg.

Prof. Michael SEREDA Institut Max Planck, Göttingen, Allemagne

Expert en neurologie moléculaire et translationnelle, référent préclinique et clinique de la CMT1A. Professeur spécialisé en neuropathie héréditaire, créateur du modèle de rat transgénique Pmp22.

Prof. Jean Michel VALLAT

Université de Limoges, France

Expert clinicien et pathologiste mondial des neuropathies périphériques, en particulier pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Prof. Jean-Marc ORGOGOZO

Université de Bordeaux, France

Expert en neurologie et pharmacologie clinique, en particulier pour la maladie d’Alzheimer et la démence. Ex-Chef du département de neuroscience clinique, CHU de Bordeaux.

Prof. Anthony SCHAPIRA

University College, Londres, Royaume-Uni

Professeur de neurology, Directeur des neurosciences cliniques. Expert mondial de la maladie de Parkinson et autres maladies neurodégénératives.

Prof. Fabio MACCIARDI

University of California, Irvine, USA

Professeur de psychiatrie moléculaire. Spécialiste du génome non-codant, des maladies complexes et d’épidémiologie génétique.

Prof. Richard FRACKOVIAK

CHU Vaudois, Lausanne, Suisse

Expert mondial de l’imagerie du cerveau. Directeur du Département de neuroscience clinique.

Dr. Magid ABOU GHARBIA

Temple University du Temple, Philadelphie, USA

Doyen associé pour la recherche, Professeur de chimie médicinale et Directeur R&D des médicaments de l’Ecole de Pharmacie.

Prof. Michel MARRE

Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France

Expert mondial du diabète et maladies associées, en particulier des neuropathies. Chef du Département de diabétologie et maladies métaboliques.

Prof. David KLATZMANN

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Expert mondial en immunologie et biothérapies.

Dr. Salem CHOUAIB

Institut Gustave Roussy, Villejuif, France

Directeur de Recherche INSERM au laboratoire d’Immunologie Intégrative des Tumeurs.

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7. ORGANIGRAMME

7.1. Organigramme juridique

Au jour de l’enregistrement du présent document de base, la Société détient une filiale à 90% en capital et en droits de vote à Phnom Penh au Cambodge, la société Medikhmer, et ne détient aucune autre participation.

7.2. Sociétés du Groupe

Medikhmer, société située Borei Piphup Thmey Tek Thla, Nº 1 - 3, Rue Nº 6, Sangkat Tek Thla, Khan Sen Sok, Phnom Penh, Cambodge, est une SARL détenue par Pharnext (90%) et MND Holding (10%). MND Holding est la société du dirigeant historique, Mr Sotthy Muong.

Il n’existe aucun pacte d’actionnaires ou autre clause de cette nature liant Pharnext ou ses actionnaires à l’actionnaire minoritaire de cette filiale. Le conseil d’administration de Medikhmer est composé de Monsieur Daniel Cohen (Directeur Général, Pharnext), de Monsieur Sotthy Muong (Directeur Général, Medikhmer) et de Monsieur Christian Nommay.

7.3. Flux financiers du Groupe

Medikhmer, une filiale détenue à 90% par Pharnext, est specialisée dans la recherche et le développement dans le domaine de la phytothérapie. Son activité repose sur l’identification, le test, le développement et la commercialisation de 2 types de produits à base de plantes cambodgiennes :

- des compléments alimentaires ;

- des médicaments.

Elle emploie 9 salariés dont 3 ingénieurs et ouvriers agricoles. A ce jour, aucun droit de propriété intellectuelle n’est exploité ou détenu par Medikhmer.

Pharnext accorde à Medikhmer son soutien matériel et financier et verse régulièrement des avances en compte courant à Medikhmer pour financer ses activités en fonction des besoins de trésorerie de celle-ci.

Au 31 décembre 2015, le total des sommes avancées en compte courant par Pharnext à Medikhmer s’élevait à 1.247 K€.

Medikhmer ne perçoit à ce jour aucun revenu de ses activités.

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8. PROPRIETES IMMOBILIERES, USINES ET EQUIPEMENTS

8.1. Propriétés immobilières et équipements

La Société est locataire des locaux qu’elle utilise, composés :

Bailleur Adresse Surface Date d’entrée en

vigueur

Date d’échéance

Loyer annuel

hors charges et hors taxes

EDISSIMMO 11 rue des peupliers, 92130 Issy-les-Moulineaux

Bail commercial (Bail n°1)

local à usage de bureaux d’une surface d’environ 494 m² et de 8 emplacements de parking

1er

avril 2011

30 mars 2020

168.000 € en 2015

EDISSIMMO 11 rue des peupliers, 92130 Issy-les-Moulineaux

Avenant au bail n°1

local à usage d’activité d’une surface d’environ 65 m² et 4 emplacements de parking

15 décembre 2015

30 mars 2020

26.000 €

Chambre de commerce et de l’industrie de l’Essonne

4 rue Pierre Fontaine, 91000 Evry

Convention d’accueil, bail commercial hors champs d’application du décret n°53-960 du 30 septembre 1953*

local à usage de d’activités de bureau et de laboratoire de recherche d’une surface d’environ 167 m²

1er

juin 2015 31 mai 2018 44.000 €

*Le bailleur et Pharnext peuvent à tout moment résilier le bail moyennant un préavis de deux mois, une indemnité de résiliation correspondant au solde des loyers restant à verser jusqu’à l’échéance du bail étant due par Pharnext en cas de résiliation à son initiative.

8.2. Questions environnementales

La nature des activités de la Société n’entraîne pas de risque significatif pour l’environnement.

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9. EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIERE ET DU RESULTAT

9.1. Présentation générale

Pharnext est une société biopharmaceutique qui développe de nouveaux traitements ciblant des maladies neurologiques sévères – rares ou communes – actuellement sans solution thérapeutique satisfaisante.

Jusqu’à ce jour, la Société a été en phase de recherche et développement, et n’a donc réalisé aucun chiffre d’affaires, à l’exception d’un revenu d’option de licence de 1 M€ perçu en 2009 au titre de l’accord signé avec le laboratoire pharmaceutique Ipsen (voir paragraphe 10.1.2.1 du présent document de base).

La Société conduit ses activités à Issy-les-Moulineaux (France). Depuis sa création en 2007, la Société a été financée par :

- des augmentations de capital,

- des émissions d’obligations convertibles,

- un emprunt obligataire non convertible souscrit par Kreos,

- un revenu d’option de licence versé par Ipsen,

- les remboursements reçus au titre du crédit d’impôt recherche,

- des avances remboursables (Financement publics accordées par Bpifrance /Oséo),

- des produits financiers issus des placements des comptes de dépôts à terme.

Les deux premiers pléomédicaments issus des activités de recherche de Pharnext sont à un stade avancé de développement : PXT3003 est entré en Phase 3 fin 2015 pour le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A et PXT864 a achevé les essais cliniques de Phase 2a dans la maladie d’Alzheimer.

Le présent chapitre est consacré à la présentation du résultat et de la situation financière de Pharnext pour les exercices clos les 31 décembre 2015, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2013.

Ces éléments financiers sont issus des comptes annuels de Pharnext établis en norme IFRS, telles qu’approuvées par l’Union Européenne Ils couvrent 3 exercices de 12 mois, clos le 31 décembre 2015, le 31 décembre 2014 et le 31 décembre 2013. Ils constituent les premiers états financiers établis en normes IFRS par la Société. Ces états financiers ont été établis sur une base volontaire pour anticiper le recours aux marchés financiers et présenter des données comptables qui soient comparables avec la majeure partie des sociétés de son secteur d’activité. Les comptes IFRS ayant été établis sur une base volontaire, seuls les comptes sociaux de la Société établis conformément aux règles et méthodes comptables françaises et présentés au chapitre 26 du présent document de base ont une valeur légale.

Le lecteur est invité à lire le présent Chapitre au regard de l’ensemble du présent document de base, notamment du chapitre 6 qui décrit l’activité de la société et du chapitre 20 qui présente les états financiers et leurs annexes.

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9.1.1. Chiffre d’affaires et produits opérationnels

La Société n’a réalisé aucun chiffre d’affaires en 2015. Les produits opérationnels enregistrés au titre de l’exercice sélèvent à 2.631 K€ et sont constitués essentiellement du crédit d’impôt recherche pour 2.128 K€ et d’une subvention OSEO pour 491 K€.

9.1.2. Recherche et développement – Sous-traitance

Les frais de recherche se sont élevés à 7.649 K€ au 31 décembre 2015.

Les frais de recherche comprennent principalement les éléments suivants :

- les frais de personnel incluant les coûts directs et indirects des salariés de la Société en charge des travaux de recherche et de développement ;

- les dépenses de sous-traitance et de consultants. Ces frais comprennent les frais d’études, les frais de dépôts et de maintien des brevets et les honoraires des experts ;

- les amortissements des immobilisations utilisées dans le cadre des activités de recherche ;

- les frais de fonctionnement directement liés au personnel R&D (location immobilière du laboratoire d’Evry, frais de déplacement, de recrutement…).

9.1.3. Frais généraux et administratifs

Les frais généraux et administratifs se sont élevés à 3.613 K€ au 31 décembre 2015.

Les frais généraux et administratifs comprennent principalement les éléments suivants :

- les frais de personnel administratifs ;

- les honoraires d’avocats, d’audit et de conseils ;

- les frais de déplacements ;

- les frais de location des locaux du siège.

9.1.4. Charges et produits financiers :

Le résultat financier ressort déficitaire de 2.364 K€ au 31 décembre 2015.

Le résultat financier est essentiellement composé des éléments suivants :

- les produits financiers liés aux placements de trésorerie sur des comptes à terme ;

- les charges financières relatives aux avances remboursables OSEO qui sont traitées conformément aux normes comptables internationales IAS 20 "Comptabilisation des subventions publiques et informations à fournir sur l'aide publique" et IAS 39 "Instruments financiers : comptabilisation et évaluation" ;

- les charges et produits financiers relatifs aux obligations convertibles et au Venture Loan Kreos qui sont traitées conformément à la norme comptable internationale IAS 39 "Instruments financiers : comptabilisation et évaluation".

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9.1.5. Principaux facteurs ayant une incidence sur l’activité

Depuis sa création, la Société n’a pas encore généré de chiffre d’affaires, en dehors d’un « upfront

fee » (paiement d’avance restant acquis à l’entreprise) en 2009 dans le cadre d’un contrat avec le

laboratoire IPSEN.

L’activité de la Société, focalisée sur des travaux de recherche et développement, bénéficie

aujourd’hui d’une structure stable, adaptée à son activité et constituée essentiellement de

chercheurs en biologie, de biostatisticiens et de chefs de projets (pré-clinique et clinique).

La protection de la propriété intellectuelle génère par ailleurs un flux régulier et croissant de

dépenses. Au-delà d’opérations ponctuelles qui peuvent engendrer des honoraires de conseil

significatifs (partenariats, levées de fonds…), ce sont surtout les prestations externes, notamment les

études pré-cliniques et cliniques sous-traitées à des sociétés extérieures, qui engendrent des charges

variables et qui ont une incidence significative sur les comptes.

9.2. Comparaison des comptes annuels IFRS relatifs aux exercices 2015, 2014 et 2013

9.2.1. Formation du résultat opérationnel et du résultat net

9.2.1.1. Chiffre d’affaires et produits opérationnels

Au cours des trois exercices présentés, la Société n’a pas réalisé de chiffre d’affaires. Elle a en revanche enregistré d’autres produits opérationnels, constitués essentiellement du Crédit d’Impôt Recherche :

9.2.1.2. Charges opérationnelles par fonction

Pharnext a choisi une présentation par fonction de son compte de résultat qui fournit une meilleure information financière.

Les charges opérationnelles comprennent les frais de recherche et les frais généraux et administratifs. La Société n’ayant pas d’activité commerciale, il n’y a pas de frais commerciaux.

Le montant total des frais de personnel et dotation aux amortissements et aux provisions qui sont ventilés entre les différentes fonctions s’élève à 4.169 K€ pour 2015, 4.432 K€ pour 2014 et 4.437 K€ pour 2013.

Frais de recherche

Les frais de recherche évoluent de la manière suivante entre le 31 décembre 2013 et le 31 décembre 2015 :

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Produits cession éléments actifs 0 0 3

Subvention et crédits d'impôts 2 631 2 696 2 631

Autres produits 0 61 0

Total Produits d'exploitation (K€) 2 631 2 757 2 634

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Les variations d’une année sur l’autre s’expliquent par le nombre d’essais cliniques engagés chaque année et leur état d’avancement.

Frais généraux et administratifs

Les frais généraux et administratifs évoluent de la manière suivante entre le 31 décembre 2013 et le 31 décembre 2015 :

En 2014, la forte augmentation des charges s’explique par les honoraires liés aux projets de financements de la société. En 2015, les travaux et études liés à la recherche de financement ont légèrement baissés.

Le résultat opérationnel est passé d’une perte de 8.814 K€ au 31 décembre 2013 à -7.821 K€ au 31 décembre 2014 et -8.631 K€ au 31 décembre 2015.

Résultat financier

Le résultat financier ressort déficitaire de -2.364 K€ au 31 décembre 2015 à comparer à une perte de 2.911 K€ au 31 décembre 2014 et une perte de 508 K€ au 31 décembre 2013.

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Recherche et développement

Achats R&D -730 -333 -376

Services extérieur -3 907 -3 435 -5 138

Frais de personnel -2 874 -2 888 -3 021

Autres charges -39 -43 -62

Engagement retraite -52 2 -33

Dotations aux amortissements -47 -21 -113

Total des charges R&D (K€) -7 649 -6 717 -8 743

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Frais Administratifs et Généraux

Achats frais administratifs -755 -662 -530

Services extérieur -1 269 -1 336 -695

Impôts & taxes -10 -10 -25

Frais de personnel -1 242 -1 345 -1 252

Autres charges -320 -332 -169

Engagement retraite -10 3 18

Dotations aux amortissements et provisions -7 -179 -51

Total des frais administratifs et généraux -3 613 -3 860 -2 705

En milliers d'Euros

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Le résultat financier se décompose de la manière suivante :

La progression des charges financières entre 2013 et 2015 est essentiellement liée à la mise en place d’un emprunt obligataire convertible dans le courant de l’année 2014 ainsi qu’aux dépréciations d’actifs liées à la filiale Meddikhmer. La variation des produits financiers s’explique par l’évolution de la rémunération tirée du placement de la trésorerie sur des comptes à terme.

9.2.1.3. Impôt sur les sociétés

Néant.

9.2.1.4. Résultat net

Le résultat net s’élève respectivement à -10.994 K€ au 31 décembre 2015, -10.731 K€ au 31 décembre 2014 et -9.322 K€ au 31 décembre 2013.

9.2.1.5. Résultat global de la période

Compte te nu d’éléments comptables liés à la réévaluation des engagements de retraites, le résultat global de la période s’élève respectivement à -10.947 K€ au 31 décembre 2015, -10.795 K€ au 31 décembre 2014 et -9.323 K€ au 31 décembre 2013.

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Frais financiers

Charges d'intérêts -1 117 -1 296 -92

Actualisation des flux financiers -314 -299 -240

Dépréciation financière ( titres et compte courant) -331 -266 -264

Autres charges financières -666 -1 137 -103

Total des charges financières -2 428 -2 998 -698

Produits financiersProduits d'intérêts 64 87 190

Autres produits financiers 0 0 0

Gain de change 0 0 0

Total Produits financiers 64 87 190

Résultat financier net -2 364 -2 911 -508

En milliers d'Euros

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9.2.2. Analyse du bilan

9.2.2.1. Actifs non courants

Les actifs non courants nets s’élèvent respectivement à 143 K€ au 31 décembre 2015, 295 K€ au 31 décembre 2014 et 370 K€ au 31 décembre 2013.

Ils regroupent les actifs incorporels, corporels et financiers non courants.

Les actifs incorporels nets qui s’élèvent respectivement à 58 K€ au 31 décembre 2015, 35 K€ au 31 décembre 2014 et 1 K€ au 31 décembre 2013 sont constitués de logiciels destinés à l’activité de R&D.

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Actifs

Immobilisations incorporelles 58 35 1

Immobilisations corporelles 34 50 26

Autres débiteurs 51 206 340

Autres actifs financiers 0 4 4

Actifs non courants 143 295 370

Autres débiteurs 2 988 2 612 2 898

Avances et acomptes 16 2 42

Autres actifs financiers 0 0 65

Trésorerie et équivalents de trésorerie 3 089 7 237 5 151

Actifs courants 6 092 9 850 8 156

Total des actifs 6 235 10 145 8 526

Capitaux propres

Capital social 64 64 63

Primes d’émission 34 433 34 395 32 002

Report à nouveau et autres réserves -47 201 -36 625 -27 365

Résultat de l'exercice -10 994 -10 731 -9 322

Total des capitaux propres -23 698 -12 897 -4 622

Passifs

Emprunts et dettes financières 10 121 6 765 6 653

Avantages du personnel 287 272 214

Provisions 180 430 270

Passifs non courants 10 588 7 467 7 137

Emprunts et dettes financières 13 481 10 438 2 393

Autres passifs financiers 2 988 2 136 0

Dettes fournisseurs et autres créditeurs 2 876 3 002 3 618

Passifs courants 19 345 15 575 6 011

Total des passifs 29 934 23 042 13 148

Total des capitaux propres et passifs 6 235 10 145 8 526

État de la situation financière

Pour l'exercice clos le 31 décembre

En milliers d'Euros

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Les frais de recherche engagés par la Société ne remplissant pas encore les critères d’activation prévus par IAS 38, ils ont été intégralement comptabilisés en charges.

Les actifs corporels nets qui s’élèvent respectivement à 34 K€ au 31 décembre 2015, 50 K€ au 31 décembre 2014 et 26 K€ au 31 décembre 2013 sont constitués de matériels destinés à l’activité de laboratoire sur le site d’Evry et de matériel informatique.

Le poste « autres débiteurs » est composé de la créance accordée à la société Medikhmer au Cambodge dépréciée en totalité et des dépôts et cautionnement (dépôt de garantie versé au bailleur pour les locaux de la Société).

9.2.2.2. Actifs courants

Les actifs courants nets s’élèvent respectivement à 6.092 K€ au 31 décembre 2015, 9.850 K€ au 31 décembre 2014 et 8.156 K€ au 31 décembre 2013. Ils regroupent, les comptes bancaires et équivalents de trésorerie, les autres créances ainsi que les charges constatées d’avances.

La trésorerie est essentiellement constituée de dépôts à terme, et minoritairement de dépôt sur des comptes courants. L’évolution de la trésorerie sur la période est présentée au chapitre 10 du présent document de base.

En 2013, le montant de 65 K€ comptabilisé en autres actifs financiers correspond à la juste valeur du dérivé lié à l’émission des obligations convertibles 2009 (au profit de la société IPSEN) et décomptabilisé en 2014, à la suite de la conversion en actions, des obligations.

Les autres débiteurs se décomposent de la manière suivante :

Le crédit d’Impôt Recherche (CIR) est accordé aux entreprises par l’état français afin de les inciter à réaliser des recherches d’ordre technique et scientifique. Le CIR est déterminé sur la base d’une quote-part des frais de recherche et de développement engagés par Pharnext. Le remboursement du CIR 2013 est intervenu en juillet 2014 pour un montant de 2.311 K€. Le remboursement du CIR 2014 est intervenu en juillet 2015 pour un montant de 2.087 K€. Le CIR 2015 d’un montant global de 2.235 K€ a fait l’objet d’un premier préfinancement à hauteur de 755,8 K€ au titre du CIR relatif au premier semestre (cession d’une créance de CIR de 1.012 K€) perçu en juillet 2015 et d’un second pré-financement à hauteur de 1.040 K€ au titre du second semestre (cession d’une créance de CIR de 1.223 K€) perçu début 2016.

Les charges constatées d’avance sur les études cliniques résultent de la facturation déjà reçue par la Société sur des études non encore réalisées.

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Autres débiteurs courant

Taxe sur la valeur ajoutée 299 299 508

Crédit impôt recherche 2 128 2 195 2 311

Autres crédits d'impôts 13 16 10

Autres produits à recevoir 52 38 2

Charges constatées d'avances 495 65 67

Total autres débiteurs courant 2 988 2 612 2 898

En milliers d'Euros

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9.2.2.3. Capitaux propres

Au 31 décembre 2015, au 31 décembre 2014 et au 31 décembre 2013, le montant des capitaux propres ressort respectivement à -23.698 K€, -12.897 K€ et -4.622 K€. Les capitaux propres se composent des éléments suivants et seront reconstitués en cas de succès de l’opération d’introduction en bourse :

Les variations nettes des capitaux propres de la Société sur les exercices 2015, 2014 et 2013 résultent principalement de la conjugaison :

- des pertes annuelles reflétant les efforts que la Société a consacrés notamment aux travaux de recherche et développement ;

- des variations positives liées aux levées de fonds réalisées en 2015 et 2014.

9.2.2.4. Passifs non courants

Au 31 décembre 2015, au 31 décembre 2014 et au 31 décembre 2013, le montant des passifs non courants ressort respectivement à 10.588 K€, 7.467 K€ et 7.137 K€.

Ces passifs intègrent les provisions pour litiges et les engaements de retraite, mais sont essentiellement constitués des avances remboursables (OSEO) et de l’emprunt obligataire Kreos.

En 2015, la ligne emprunt obligataire, correspond exclusivement à la part non courante de la ligne d’emprunt de 5 millions d’euros contractée en octobre 2015 auprès de la société Kreos Capital (emprunt décrit au paragraphe 10 .1.1.2)

La provision pour litige concerne un litige prud’hommal débuté en 2012 et toujours en cours à ce jour (voir chapitre 20.5).

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Capitaux propres

Capital social 64 64 63

Primes d’émission 34 433 34 395 32 002

Report à nouveau et autres réserves -47 201 -36 625 -27 365

Résultat de l'exercice -10 994 -10 731 -9 322

Total des capitaux propres -23 698 -12 897 -4 622

En milliers d'Euros

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Obligations convertibles

Avances remboursables - Dettes financières 7 212 6 765 6 653

Autres emprunts obligataires 2 909

Passifs non courants 10 121 6 765 6 653

En milliers d'Euros

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9.2.2.5. Passifs courants

Au 31 décembre 2015, au 31 décembre 2014 et au 31 décembre 2013, le montant des passifs courants ressort respectivement à 19.345 K€, 15.575 K€ et 6.011 K€. Les passifs courants se décomposent de la façon suivante :

Les dettes financières courantes comprennent l’emprunt obligataire émis en 2014 (décrit au paragraphe 10.1.2.1) et l’emprunt Kreos (décrit au paragraphe 10.1.2.2).

Les autres dettes courantes comprennent les dettes fournisseurs, les subventions à étaler (résultant de retraitement en IFRS des avances remboursables) et les dettes fiscales et sociales.

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Emprunts et dettes financières 13 481 10 438 2 393

Autres passifs financiers 2 988 2 136 0

Dettes fournisseurs et autres créditeurs 2 876 3 002 3 618

Passifs courants 19 345 15 575 6 011

En milliers d'Euros

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Obligations convertibles 11 314 10 437 2 391

Avances remboursables - Dettes financières 1 409 0 0

Autres passifs financiers 2 988 2 136 0

Autres dettes financières 757 1 2

Passifs financiers courants 16 469 12 574 2 393

En milliers d'Euros

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Autres dettes fournisseurs 849 632 1 128

Charges à payer 359 259 490

Dettes fournisseurs 1 208 891 1 618

Avances remboursables - Subvention à étaler 961 1 426 1 377

Autres créditeurs 707 684 623

Total autres créditeurs 1 668 2 111 2 000

Total fournisseurs et autres créditeurs courants 2 876 3 002 3 618

En milliers d'Euros

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9.3. Tableaux de passage des comptes sociaux statutaires aux comptes établis en normes IFRS

9.3.1. Impact de la transition aux IFRS sur l’état du résultat net et du résultat global

Les principaux retraitements IFRS opérés sur le résultat net et le résultat global de la société pour les exercices 2013, 2014 et 2015 sont les suivants :

Pour l’exercice clos le 31 décembre 2013

En milliersEurosNormes

Françaises

Paiement

sur

base

d'actions

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux d'intérêt

Effectif

Reclassements IFRS

Produits opérationnels 3 320 2 311 2 634

Charges de R&D -8 597 -113 -33 -8 743

Charges administratives -2 686 -45 18 7 -2 705

Produits financiers 188 2 190

Charges financières -358 -240 -103 2 -698

Autres produits et Charges 2 -2 0

Charge d'impôt sur le résultat 2 321 -2 321 0

Résultat net -9 127 -158 -15 80 -103 0 0 -9 322

Réévaluations des régimes à prestations définies -1 -1

Autres éléments du résultat global, nets d'impôt 0 0 -1 0 0 0 0 -1

Résultat global -9 127 -158 -16 80 -103 0 0 -9 323

État du résultat net et des autres éléments du résultat global

Pour l’exercice clos le 31 décembre 2014 Pour l’exercice clos le 31 décembre 2014

En EurosNormes

Françaises

Paiement sur

base d'actions

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux

d'intérêt

Effectif

Reclassements IFRS

Produits opérationnels 97 466 2 195 2 757

Charges de R&D -6 649 -71 2 -6 717

Charges administratives -3 616 -54 3 -193 -3 860

Produits financiers 86 2 87

Charges financières -1 144 -299 -1 137 -417 -2 998

Autres produits et Charges -191 191 0

Charge d'impôt sur le résultat 2 195 -2 195 0

Résultat net -9 224 -125 5 166 -1 137 -417 0 -10 731

Réévaluations des régimes à prestations définies -64 -64

Autres éléments du résultat global, nets d'impôt 0 0 -64 0 0 0 0 -64

Résultat global -9 224 -125 -58 166 -1 137 -417 0 -10 795

État du résultat net et des autres éléments du résultat global

Pour l’exercice clos le 31 décembre 2015 Pour l’exercice clos le 31 décembre 2015

En milliers d'EurosNormes

Françaises

Paiement

sur

base

d'actions

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux d'intérêt

Effectif

Reclassement

sIFRS

Produits opérationnels 38 466 2 128 2 631

Charges de R&D -7 537 -60 -52 -7 649

Charges administratives -3 971 -48 -10 253 162 -3 613

Produits financiers 64 64

Charges financières -1 462 -314 -636 -2 -14 -2 428

Autres produits et Charges 148 -148 0

Charge d'impôt sur le résultat 2 128 -2 128 0

Résultat net -10 591 -108 -62 151 -636 251 0 -10 994

Réévaluations des régimes à prestations définies 47 47

Autres éléments du résultat global, nets d'impôt 0 0 47 0 0 0 0 47

Résultat global -10 591 -108 -15 151 -636 251 0 -10 947

État du résultat net et des autres éléments du résultat global

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Produits opérationnels : sur cette ligne figurent le reclassement du CIR qui figurait en crédit sur la ligne Charge d’impôts dans les comptes sociaux, et le retraitement IFRS des avances remboursables OSEO qui met en évidence un composant « subvention » à reprendre linéairement sur la durée du contrat.

Charges de R&D et charges administratives : les charges de ces groupes sont augmentées principalement par deux facteurs , d’une part, la charge liée à l’application de IFRS 2 qui conduit à prendre en charge le coût annuel de l’acquisition effective de droits à souscrire des actions, soit au titre de BCE, soit au titre de BSA et d’autre part les charges liées aux indemnités de départ en retraite. En 2015, s’ajoutent à ces deux facteurs le retrait de cette ligne des frais d’emprunt liés à la souscription des obligations 2015 auprès de KREOS, ces frais ayant été incorporés dans le calcul du taux de marché de cet emprunt et en quatrième lieu le reclassement d’une partie des Autres charges et Produits.

Charges financières : celles-ci sont augmentées suite à deux traitements IFRS, d’une part la désactualisation de la dette financière des avances OSEO, et d’autre part la variation de la juste valeur des dérivés attachés aux obligations convertibles souscrites par la société IPSEN et aux obligations convertibles émises en 2014. En 2015, cette ligne est impactée de l’écart entre taux contractuel et taux de marché sur les obligations convertibles 2014 soit 710 K€ et les obligations de 2015 soit 682 K€.

9.3.2. Impact de la transition aux IFRS sur l’état de la situation financière

Au 1er janvier 2013

En milliers d'EurosNormes

Françaises

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux d'intérêt

Effectif

Reclassement

sIFRS

Immobilisations incorporelles 13 13

Immobilisations corporelles 133 133

Autres débiteurs 3 571 168 3 739

Trésorerie et équivalents de trésorerie 12 285 -156 12 129

Autres 63 156 220

Total des actifs 16 065 0 0 168 0 0 16 233

Emprunts et dettes financières 8 963 -25 -1 313 7 625

Provisions et Avantages du Personnel 0 198 270 468

Dettes fournisseurs et autres créditeurs ( courants) 2 618 1 043 3 660

Total des passifs 11 581 198 -25 0 0 0 11 754

Capitaux propres 4 484 -198 25 168 4 479

Total des capitaux propres et passifs 16 065 0 0 168 0 0 16 233

État de la situation financière

Impact des changements de méthodes comptables

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Les points marquants du passage aux IFRS à la date de transition du 1er janvier 2013, ainsi qu’aux 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015 sont les suivants :

Au 31 décembre 2013

En milliers d'EurosNormes

Françaises

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux d'intérêt

Effectif

Reclassement

sIFRS

Immobilisations incorporelles 1 1

Immobilisations corporelles 26 26

Autres débiteurs 2 940 65 3 005

Trésorerie et équivalents de trésorerie 5 308 -156 5 151

Autres 187 156 343

Total des actifs 8 461 0 0 65 0 0 8 526

Emprunts et dettes financières 10 529 -106 -1 377 9 046

Provisions et Avantages du Personnel 270 214 484

Dettes fournisseurs et autres créditeurs ( courants) 2 241 1 377 3 618

Total des passifs 13 040 214 -106 0 0 0 13 148

Capitaux propres -4 578 -214 106 65 -4 622

Total des capitaux propres et passifs 8 461 0 0 65 0 0 8 526

État de la situation financière

Impact des changements de méthodes comptables

Au 31 décembre 2014

En EurosNormes

Françaises

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux d'intérêt

Effectif

Reclassements IFRS

Immobilisations incorporelles 35 35

Immobilisations corporelles 50 50

Autres débiteurs 2 613 2 613

Trésorerie et équivalents de trésorerie 7 393 -156 7 237

Autres 54 156 210

Total des actifs 10 145 0 0 0 0 0 10 145

Emprunts et dettes financières 19 548 -272 2 136 -647 -1 426 19 338

Provisions et Avantages du Personnel 430 272 702

Dettes fournisseurs et autres créditeurs (courants) 1 575 1 426 3 002

Total des passifs 21 553 272 -272 2 136 -647 0 23 042

Capitaux propres -11 408 -272 272 -2 136 647 -12 897

Total des capitaux propres et passifs 10 145 0 0 0 0 0 10 145

Impact des changements de méthodes comptables

Au 31 décembre 2015

En milliers d'EurosNormes

Françaises

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux

d'intérêt

Effectif

Reclassement

sIFRS

Immobilisations incorporelles 58 58

Immobilisations corporelles 34 34

Autres débiteurs 3 049 -46 3 004

Trésorerie et équivalents de trésorerie 3 089 3 089

Autres 282 -231 51

Total des actifs 6 512 0 0 0 -277 0 6 235

Emprunts et dettes financières 26 377 -423 2 988 -1 391 -961 26 590

Provisions et Avantages du Personnel 180 287 467

Dettes fournisseurs et autres créditeurs ( courants) 1 916 961 2 876

Total des passifs 28 473 287 -423 2 988 -1 391 0 29 934

Capitaux propres -21 961 -287 423 -2 988 1 114 -23 698

Total des capitaux propres et passifs 6 512 0 0 0 -277 0 6 235

État de la situation financière

Impact des changements de méthodes comptables

Page 111 sur 296

Trésorerie et équivalents de trésorerie : la baisse de 156 K€ aux 1er janvier 2013, 31 décembre 2013 et 31 décembre 2014 correspond à un reclassement de titres de placement bloqués au profit du bailleur des locaux.

Autres Débiteurs : les 168 K€ au 1er janvier 2013 sont la juste valeur du dérivé incorporé au sein de l’emprunt sous forme d’obligations convertibles auprès de la société IPSEN (note 16 des comptes IFRS figurants au chapitre 20.1) comptabilisé au bilan en IFRS alors qu’en règles françaises il s’agit d’engagements hors bilan. Au 31 décembre 2013, cette valeur a baissé à 65 K€.

En 2015, les deux retraitements à l’actif correspondent aux éléments incorporés dans les calculs du taux de marché de l’emprunt obligataire KREOS, d’une part des frais comptabilisés en charges payées d’avance fin 2015, soit 46 K€ (Autres débiteurs) et un versement de garantie de 231 K€ (Autres).

Emprunts et dettes financières : Un premier groupe de modification est lié sur l’ensemble de la période au traitement des deux avances remboursables reçues de OSEO qui en règles françaises sont comptabilisées au nominal. En IFRS, le traitement conduit à constater une subvention liée à l’absence de taux ou à un taux hors marché.

Aux 31 décembre 2014 et 2015, un second groupe de modification correspond au traitement de l’émission d’obligations convertibles lancée en 2014. L’analyse de cette opération a conduit à distinguer une composante dette différente du montant contractuel, l’écart apparaissant dans la colonne Emprunt au TIE, et un dérivé passif.

Au 31 décembre 2015, un troisième groupe de modification correspond au traitement de l’émission des obligations 2015 auprès de Kreos Capital. L’analyse de cette opération a conduit à isoler un dérivé passif, et à comptabiliser sur la base du taux de marché un complément d’intérêt.

La contrepartie de ces modifications se retrouve dans les capitaux propres.

Provisions et avantages du personnel : les modifications correspondent :

o Sur l’ensemble de la période, au traitement des Indemnités de retraite, qui figurent en engagements hors bilan dans les comptes sociaux établis selon le référentiel français et qui sont comptabilisés dans le référentiel IFRS,

o Au 1er janvier 2013, le reclassement d’un montant de 270 K€ correspond à un risque prud’homal comptabilisé en comptes sociaux français en autres créditeurs.

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10. TRESORERIE ET CAPITAUX

Le lecteur est invité à se reporter également aux notes 11 et 15 en annexe des comptes individuels établis selon les normes IFRS figurant au paragraphe 20.1 « Comptes IFRS établis pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015 »

10.1. Informations sur les capitaux, liquidités et sources de financement.

Au 31 décembre 2015, le montant net de la trésorerie et des équivalents de trésorerie détenus par la Société (somme de la trésorerie et des équivalents de trésorerie à l’actif et des concours bancaires courants au passif) s’élevait à 3.089 K€ contre 7.237 K€ au 31 décembre 2014 et 5.151 K€ au 31 décembre 2013.

Depuis sa création en 2007, la Société a été financée par :

- des augmentations de capital,

- des émissions d’obligations convertibles,

- un emprunt obligataire non convertible souscrit par Kreos,

- d’un revenu d’option de licence versé par Ipsen ;

- les remboursements reçus au titre du crédit impôt recherche ;

- des avances remboursables/financements publics accordées par Bpifrance / Oseo ;

- des produits financiers issus des placements des comptes à terme.

10.1.1. Financement par le capital

La Société a reçu un total de 34,1 M€ (avant déduction des frais liés aux augmentations de capital) au travers d’augmentations de capital réalisées depuis la création de la Société.

Le tableau ci-dessous présente l’historique des opérations d’augmentation de capital depuis sa création :

Date Nature d’émission Montant brut levé

Juin 2007 Augmentation de capital par émission d’actions à bon de souscription d’action

2,5 M€

Janvier 2008 Augmentation de capital par émission d’actions à bon de souscription d’action

1,0 M€

Mai 2010 Augmentation de capital par émission d’actions à bon de souscription d’action

4,8 M€

Mai 2011 Augmentation de capital par émission d’actions à bon de souscription d’action

2,5 M€

Novembre 2011 Augmentation de capital par émission d’actions à bon de souscription d’action

7,5 M€

Décembre 2011 Augmentation de capital par émission d’actions ordinaires

0,5 M€

Mai-Juin 2012 Augmentation de capital par exercice de bons de 7,5 M€

Page 113 sur 296

souscription d’action

Juillet 2012 Augmentation de capital par émission d’actions ordinaires

5,5 M€

Mai 2014 Augmentation de capital par conversion d’obligations convertibles (IPSEN)

2,3 M€

TOTAL 34,1 M€

10.1.2. Financement par emprunts et autorisation de découvert

10.1.2.1. Obligations convertibles en action

Obligations convertibles émises en mai 2009

L’assemblée générale du 12 juin 2009 a émis au profit de la société Ipsen Pharma un emprunt obligataire convertible en actions d’un montant de 2 M€ composé de 2 000 obligations convertibles (OC) d’une valeur nominale de 1.000 €, dans le cadre d’ un accord comportant une option d’achat de licence sur des droits et licences relatifs aux brevets et au savoir-faire développés par Pharnext sur les composants ciblant une pathologie particulière.

Le taux d’intérêt annuel était fixé à 4 %, capitalisés jusqu’à l’échéance des obligations et pouvant faire l’objet d’une incorporation au capital à l’occasion de la conversion des obligations. La date limite de conversion était fixée au 10 janvier 2014. Cette dette obligataire, s’élevant à 2.394.311 euros intérêts capitalisés compris, a été convertie en mai 2014 en 1 626 actions Pharnext.

Obligations convertibles émises en mai 2014

Par décisions du Président et faisant usage de la quatorzième résolution de l’assemblée générale mixte du 31 mars 2014, la Société a émis 10.585 obligations convertibles en actions (OC2014) d’une valeur nominale de 1 000 €, soit un montant total de 10,6 M€. Ces obligations ont été souscrites par certains fonds gérés par les actionnaires historiques (Truffle Capital, CD Private Equity) ainsi que par de nouveaux investisseurs (Serendip SAS, Fourteen Spruce Sarl, Eole Luxembours Sarl). Des informations détaillées concernant cet emprunt obligataire figurent au chapitre 21.1.4.3. du présent document de base. L’autorisation donnée par l’assemblée générale mixte du 31 mars 2014, permettant d’émettre des valeurs mobilières pour un montant nominal maximum de 50 M€, dont seuls 10,6 M€ ont été éffectivement émis, est caduque depuis le 31 mars 2016.

Ces OC2014 sont rémunérées au taux annuel de 8% et les intérêts sont capitalisés. Ces OC2014 seront toutes converties en actions. La conversion pourra intervenir en fonction de certains événements relatifs au capital de la société (notamment mise sur un marché financier des actions). Cette conversion devait intervenir au plus tard le 31 octobre 2015 ; après consultation des porteurs de ces obligations, la date de conversion a été reportée au plus tard au 31 octobre 2016.

Augmentée des intérêts, la souscription totale de 10.585.000 Euros, représente fin 2015 une dette de 12.023.798 Euros

L’obligation convertible correspond à un instrument hybride composé de deux composantes comptabilisées séparément, une composante dette et un dérivé incorporé correspondant à l’option de conversion (donnant lieu à livraison d’un nombre variable d’actions) qui est comptabilisé séparément et évalué à sa juste valeur par le biais du compte de résultat, soit un passif de 2.136 K€ fin 2014 et un passif de 2.781 K€ fin 2015.

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10.1.2.2. Emprunt obligataire non convertible au profit de Kreos Capital IV (UK) Limited

La Société a conclu le 30 octobre 2015 un contrat de Venture Loan (le « Venture Loan ») destiné à permettre à la Société de bénéficier d’un financement sous forme d’obligations non convertibles représentant un emprunt d’un montant de 15 M€ auquel la société Kreos Capital IV (UK) Limited (« Kreos ») s’est engagée à souscrire en trois tranches, comme suit :

- la première tranche (Tranche A), d’un montant de 5 M€, a été souscrite le 1er novembre 2015, est remboursable sur 33 mois (dont les 9 premiers mois sans remboursement du capital) ;

- la deuxième tranche (Tranche B) à souscrire entre le 1er janvier 2016 et le 31 juillet 2016, subdivisée en deux sous-tranches B1 et B2 de 2,5 M€ chacune, tirables sous réserve respectivement :

(i) d’un premier recrutement d’au moins 5 patients pour l’étude de la Phase III du PXT3003 (tranche B1). Cette condition étant remplie, la Société a procédé au tirage de cette tranche B1 le 1er avril 2016; et

(ii) de la réception par la Société d’un term sheet portant sur la licence de tout actif, une cession totale ou partielle de titres ou d’actifs, une fusion, ou un investissement d’investisseurs existants ou nouveaux, supposant la réalisation de due diligences avancées et traitant de manière concluante les principaux sujets techniques, juridiques et commerciaux de ladite licence, et prévoyant un paiement initial minimum de 20 M€ (tranche B2)22 ; étant précisé en tant que de besoin que la signature d'un term sheet ne garantit pas la signature d'un contrat définitif.

- la troisième tranche (Tranche C), d’un montant de 5 M€, à souscrire entre le 1er avril 2016 et le 31 juillet 2016, tirable sous réserve de la signature par la Société d’un term sheet engageant portant sur la licence de tout actif, une cession totale ou partielle de titres ou d’actifs, une fusion, ou un investissement d’investisseurs existants ou nouveaux, prévoyant un paiement initial minimum de 20 M€, ainsi qu’une pénalité de dédit d’un montant de 5 M€ garantie par le dépôt en séquestre de 5M€ par le cocontractant de la Société, que Kreos pourra appréhender en cas de non réalisation de l’opération dans un délai de 2 mois à compter de la signature dudit term sheet au titre du remboursement anticipé obligatoire de la Tranche C.

Chanque tranche est remboursable sur 30 mois. Pendant les 6 premiers mois à compter de la souscription de la tranche, les mensualités de remboursement du Venture Loan seront égales uniquement aux intérêts dus, les remboursements en capital débutant au 25ème mois.

Les obligations supportent un taux d’intérêt fixe annuel de 11 % payables mensuellement et sont assorties de différents frais à la charge de la Société.

Aux termes du Venture Loan, la Société devait par ailleurs émettre au profit de la filiale de Kreos, la société Kreos Capital IV (Expert Fund) Limited un maximum 1 274 bons de souscription d’actions émis lors de la libération intégrale de la Tranche A permettant de souscrire des Actions de la Société pour une valeur globale de 1.875.000 € (les BSA2015-Kreos, se référer à la Note 4 de la section 21.1.4.1 « Plan de bons de souscription d’actions » du présent document de base pour une description détaillée des modalités d’exercice de ces bons de souscription d’action). Les BSA2015-Kreos sont

22

A noter qu’il s’agit d’un term sheet non-engageant

Page 115 sur 296

exerçables en proportion des tirages effectués par la Société (en particulier, 988 BSA2015-Kreos sont exerçables au tirage des tranchesA et B1 à ce jour).

Enfin, afin de garantir l’ensemble des obligations prises par la Société au titre du contrat de Venture Loan, celle-ci a consenti différentes sûretés relatives à sa propriété intellectuelle et à sa trésorerie : nantissement de comptes bancaires, nantissement de créances et nantissement de certains droits de propriété intellectuelle (se référer aux sections 10.4. « Restrictions éventuelles à l'utilisation des capitaux » et 11.2.4. « Brevets faisant l’objet d’un nantissement » pour le détail de ces nantissements).

10.1.2.3. Autorisation de découverts

Néant.

10.1.3. Financement par avances remboursables et subventions

Projet CMT

Dans le cadre du projet CMT1A, Pharnext a reçu entre 2008 et 2010 une avance remboursable d’OSEO pour un montant total de 3.400 K€. La convention initiale prévoyait des remboursements à partir de 2009 jusqu’en 2015.

Par avenant, les remboursements ont été limités à 500 K€ en 2012 et 500 K€ en 2013, le solde de 2.400.K€ étant reporté par moitié en 2019 et 2020. Les avances ne portent pas d’intérêt.

En 2009, pour ce même Projet CMT1A, l’AFM, association pour la recherche, a versé une avance de 150K€. Dans ce cas également, l’avance ne porte pas d’intérêt.

Projet ALZHEIMER / DIPPAL

OSEO a validé en juin 2010 le projet présenté par Pharnext sur la maladie d’Alzheimer. Le projet est divisé en quatre étapes sur 6 ans. OSEO s’engage à financer Pharnext dans le cadre du projet avec une subvention de 705 K€ correspondant à des dépenses de recherche industrielle et 6.500 K€ correspondant à la partie développement préclinique et clinique.

Suite au versement de quatre premières avances, Pharnext a perçu depuis 2012 un total d’avances de 5.586 K€ et une subvention de 600 K€.

Pharnext a engagé la somme de 6.624 K€, soit 438 K€ de plus que les avances et subventions reçues.

La convention initiale qui prévoyait des remboursements dès les premières années, a été amendée par avenants et, désormais, l’ensemble des sommes perçues devra être remboursé en 2023. Les avances portent intérêt à un taux de 2,24%, le calcul des intérêts étant plafonné sur un montant de 7.950 K€.

La convention prévoit, sous réserve du remboursement préalable des sommes dues (y compris l’intérêt capitalisé de 2,24%), le versement pendant 4 ans de royalties à hauteur de 4% du chiffre d’affaires au-delà d’un chiffres d’affaires de 150 millions d’euros, dans la limite de 14 millions d’euros.

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10.1.4. Financement par le crédit d’impôt recherche

La Société n’ayant pas inscrit à l’actif du bilan ses dépenses de recherche, le CIR est comptabilisé dans le compte de résultat en « Autres produits ».

Le remboursement du CIR 2013 est intervenu en juillet 2014 pour un montant de 2.311 K€. Le remboursement du CIR 2014 est intervenu en juillet 2015 pour un montant de 2.087 K€. Le CIR 2015 d’un montant global de 2.235 K€ a fait l’objet d’un premier préfinancement à hauteur de 755,8 K€ au titre du CIR relatif au premier semestre (cession d’une créance de CIR de 1.012 K€) perçu en juillet 2015 et d’un second pré-financement à hauteur de 1.040 K€ au titre du second semestre (cession d’une créance de CIR de 1.223 K€) perçu début 2016.

10.1.5. Engagements hors bilan

La Société, dans le cadre de ses activités de recherche, a mis en place différents accords de partenariats/collaborations auprès d’organismes publics ou privés. Les montants concernés ne sont pas significatifs.

Lors de sa souscription à l’emprunt obligataire de 2015, la Société a consenti à Kreos Capital des garanties sous les deux formes suivantes :

- Nantissement de premier rang sur un ensemble de brevets détenus par Pharnext dans plusieurs pays (USA, Royaume Uni, RFA, France et Japon), pour sureté du remboursement de l’emprunt effectivement tiré et non remboursé (voir paragraphe 11.2.4 du présent document de base).

- Nantissement d’un compte courant de la Société au profit de Kreos. En cas de survenance d’un cas de défaut non remédié selon le contrat d’émission, ce nantissement permettra à Kreos Capital d’affecter le solde créditeur du compte au paiement des sommes non payées.

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10.2. Flux de trésorerie

10.2.1. Flux de trésorerie lié aux activités opérationnelles

Les flux de trésorerie générés par l’exploitation courante se sont élevés respectivement à -9.123 en 2015, -7.967 K€ en 2014 et -8.800 K€ en 2013. Ces variations sont principalement liées au stade d’avancement des travaux de recherche menés par la Société.

Les variations du besoin en fonds de roulement, s’élevant respectivement à -50 K€ en 2015, -339 K€ en 2014 et +524 K€ en 2013 s’expliquent par la variation des dettes et des créances. L’amélioration

Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles

Résultat net -10 994 -10 731 -9 322

Ajustements pour :

– Amortissement des immobilisations incorporelles et corporelles 53 40 164

– Provision pour risque -250 160 0

– Provision IDR prises en résultat 62 -5 15

– Résultat financier net 2 364 2 911 508

– Résultat de cession d’immobilisations corporelles 0 0 -3

– Coût des paiements fondés sur des actions (pris en frais de personnel ou en

autres charges)108 125 158

– Reprise Subvention OSEO -466 -466 -320

Flux de trésorerie liés à l'exploitation courante -9 123 -7 967 -8 800

Variations des :

– autres débiteurs -376 286 656

– avances et acomptes -14 40 -25

– dettes fournisseurs et autres créditeurs 340 -666 -107

Flux de trésorerie liés aux besoins en fond de roulement -50 -339 524

Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles -9 173 -8 306 -8 276

Trésorerie nette liée aux activités opérationnelles -9 173 -8 306 -8 276

Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement

Produits de cession d’immobilisations corporelles 0 0 3

Produits de cession d’actifs financiers 156 87 190

Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles -60 -98 -45

Acquisition d’autres actifs financiers -329 -132 -388

Trésorerie nette utilisée par les activités d’investissement -233 -142 -239

Produits de l’émission d’obligations convertibles 50 10 535 0

Produits issus de l’exercice d’options sur actions 38 0 64

Produits issus de nouveaux emprunts / avances remboursables 5 756 -1 1 474

Remboursements d'emprunts -277 0 0

Intérêts et frais d'emprunts payés -311 0 0

Trésorerie nette liée aux (utilisée par les) activités de financement 5 257 10 534 1 538

Variation nette de trésorerie et équivalents de trésorerie -4 148 2 086 -6 977

Trésorerie et équivalents de trésorerie au 1er janvier 7 237 5 151 12 129

Effet de la variation des taux de change sur la trésorerie détenue 0 0 0

Trésorerie et équivalents de trésorerie au 31 décembre 3 090 7 237 5 151

Tableau des flux de trésoreriePour l'exercice clos le 31 décembre

En milliers d'Euros 2015 2014 2013

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en 2013 est essentiellement due à la baisse des créances de CIR et de TVA. La dégradation en 2014 est en revanche principalement liée à la baisse des dettes fournisseurs. En 2015 les variations des créances et des dettes fournisseurs se sont globalement équilibrées.

Au global, les flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles de la Société se sont élevés respectivement à -9.173 en 2015, -8.306 K€ en 2014 et -8.276 K€ en 2013.

10.2.2. Flux de trésorerie lié aux activités d’investissements

Les flux de trésorerie générés par les activités d’investissement, s’élevant respectivement à -233 K€ en 2015, -142 K€ en 2014 et -239 K€ en 2013 s’expliquent par s’expliquent par le remboursement d’une caution de 156 K€ en 2015 et par les apports en compte courant Médikhmer chaque année.

10.2.3. Flux de trésorerie lié aux activités de financement

Les flux de trésorerie générés par les activités de financement, s’élevant respectivement à 5.257 K€ en 2015, 10.534 K€ en 2014 et 1.538 K€ en 2013 s’expliquent principalement par :

- Le tirage de la première tranche de l’emprunt souscrit auprès de Kreos en 2015 pour 5 M€ ;

- L’émission de l’emprunt obligataire de 10,5 M€ en 2014 ;

- Le versement par OSEO d’une avance remboursable nette de 1.973 K€ en 2013 pour le projet Dippal (et d’un remboursement de 500K€ pour le projet CMT).

10.3. Conditions d'emprunt et structure de financement

Les informations relatives au financement des activités de la Société figurent au paragraphe 10.1 « Informations sur les capitaux propres, liquidités et sources de financement » du présent document de base.

10.4. Restrictions éventuelles à l'utilisation des capitaux

Dans le cadre du contrat de Venture Loan avec Kreos Capital IV (UK) Limited (se référer à la section 22.2 « Venture Loan avec Kreos Capital IV (UK) Limited » du présent document de base pour une description détaillée de ce contrat), la Société a consenti un nantissement sur un compte courant dont le solde s’élevait à 526 K€ au 31 décembre 2015. Ce nantissement confère à Kreos le droit de bloquer la trésorerie disponible sur ce compte si la Société ne respecte pas ses engagements pris au titre du contrat de Venture Loan, notamment en termes de remboursement. Tant que la Société respecte ses engagements, elle est libre de disposer de la trésorerie disponible sur ce compte.

10.5. Sources de financement attendues pour les investissements futurs

L’augmentation du capital concomitante à l’admission des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris devrait permettre à la Société de financer ses besoins futurs.

Au cas où les conditions de marché ne permettraient pas de réaliser l’introduction en bourse envisagée, la Société poursuivra sa recherche d’investisseurs dans le cadre d’un placement privé, et de partenaires industriels pour cofinancer le développement de ses projets.

Aucune décision n’est toutefois formalisée à ce jour (se référer également à la note 4 des états financiers sur la continuité d’exploitation).

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11. RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT, BREVETS, LICENCES ET AUTRES DROITS DE PROPRIETE INTELLECTUELLE

11.1. Politique d’innovation

Le chapitre 6 du présent document de base traite de la stratégie de la Société en matière de R&D, des méthodes opérationnelles de l’équipe de R&D, ainsi que des projets et des domaines de R&D ciblés par la Société. En particulier, les dépenses de R&D engagées par la Société sur les trois derniers exercices sont présentées au paragraphe 9.2.1.2 du présent document de base.

11.2. Protection de la propriété intellectuelle

Les brevets et demandes de brevets (les « Brevets ») de la Société sont gérés en interne par une équipe dédiée en collaboration avec le cabinet de conseil en propriété industrielle Becker et associés spécialisé dans la protection des inventions des domaines de la pharmacie, de la chimie et des biotechnologies et le cabinet Dechert LLP.

Le portefeuille de Brevets de la Société compte, au 30 mai 2016, 309 brevets et demandes de brevets répartis dans 38 familles de brevets. La Société protège d’une part et principalement les pléomédicaments, et d’autre part les biomarqueurs. Tous les brevets du portefeuille sont détenus en pleine propriété par la Société.

298 brevets et demandes de brevets portent sur des pléomédicaments, ce qui représente 96,4% du portefeuille de brevets. Les brevets et demandes de brevets portant sur des traitements de la maladie d’Alzheimer représentent 33,6% des brevets de pléomédicaments, les brevets et demandes de brevets couvrant des traitements de Charcot-Marie-Tooth, 25,5%.

Les 8 brevets et demandes de brevets portent sur des méthodes de diagnostic, ce qui représente 2,6% du portefeuille de brevets. Ils concernent, aujourd’hui, des méthodes de diagnostic de Charcot-Marie-Tooth ou de la maladie d’Alzheimer qui sont basées sur des biomarqueurs ou des combinaisons de biomarqueurs identifiés à partir des réseaux reconstitués par NEXUS.

En outre, un brevet qui porte sur le concept de la pléothérapie et la méthode d’identification des pléomédicaments, a été délivré en Europe et aux Etats-Unis. Une autre demande de brevet relative à une méthode de détermination des doses efficaces des composés au sein de traitements combinatoires, tels que les pléomédicaments, a également été déposée.

Les premières demandes de brevet de la Société ont été déposées en novembre 2007.

La politique de protection des inventions de la Société pose le principe d’une protection des molécules candidates (ainsi que de combinaisons les comprenant) le plus tôt possible dans le processus d’innovation de la Société. La protection accordée par ces premières demandes de brevets est ensuite affinée au besoin par le dépôt de demandes ultérieures afin d’assurer une protection par brevet la plus complète possible pour les inventions de la Société. Les pléomédicaments sont ainsi protégés par plusieurs brevets et demandes de brevets, certains les revendiquant spécifiquement, d’autres portant sur des compositions comprenant un ou plusieurs des principes actifs qui les composent, d’autres encore visant leurs applications thérapeutiques.

La liberté d’exploitation des molécules composant les pléomédicaments est systématiquement étudiée. Elle est régulièrement mise à jour en interne par le service de propriété industrielle de la Société. Des études indépendantes sont réalisées par le cabinet Becker & associés pour les produits les plus avancés dans leur développement.

Page 120 sur 296

Les pléomédicaments sont éligibles, sous respect des conditions de brevetabilité habituelles, à une protection par brevet similaire à celle des médicaments conventionnels. Les brevets et demandes de brevets revendiquent les pléomédicaments en tant que tels (quelle que soit l’indication thérapeutique) ainsi que leur utilisation dans le cadre des maladies d’intérêt.

Les brevets et demandes de brevets tendent donc à conférer une protection contre l’importation, la production et la commercialisation des pléomédicaments ainsi que contre leur utilisation dans le traitement des pathologies d’intérêt effectuée par des tiers non autorisés.

11.2.1. Brevets et demandes de brevet

Pharnext a protégé des pléomédicaments pour les indications mentionnées dans le tableau suivant.

En outre, le brevet portant sur le concept de la pléothérapie et la méthode d’identification des pléomédicaments a été délivré en Europe et aux Etats-Unis. Une autre demande de brevet relative à une méthode de détermination des doses efficaces des composés au sein de traitements combinatoires, tels que les pléomédicaments, a également été déposée.

Ainsi, au 30 mai 2016, 73 brevets au total ont été délivrés par plusieurs offices nationaux et régionaux. Les Brevets couvrent les produits PXT3003 et PXT864, les produits les plus avancés dans le processus de développement, qui ont notamment été délivrés par les offices européen et américain.

PXT3003 et PXT864 sont protégés par les familles listées dans le tableau ci-dessous.

Pathologie/indicationNombre

de familles

Nombre de

brevets/demandes

de brevet

Nombre de brevets

délivrés

Maladie d'Alzheimer (MA) 8 100 35

Charcot-Marie-Tooth (CMT) 5 76 28

Parkinsonisme 3 21 2

Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) 2 19 2

Diabète de type 2 2 17 0

Neuropathies diabétiques 1 1 0

Sclérose en plaques 2 7 2

Lésions ischémiques du SNC 1 2 0

Dégénérescence maculaire 1 17 0

Epilepsie 1 2 0

Neuropathies chemoinduites 1 1 0

Neurogénèse 1 16 0

Amélioration des capacités cognitives 1 17 0

Polykystose rénale 1 1 0

Diagnostic de la MA 3 5 1

Diagnostic de CMT 2 3 1

Modulateur voie des neuregulines 1 1 0

Total 36 306 71

Brevets et demandes de brevets couvrant des pléomedicaments/méthodes diagnostic

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Comme mentionné précédemment, le portefeuille de Brevets construit par la Société compte, au 30 mai 2016, 38 familles de Brevets. Il est régulièrement enrichi de nouvelles demandes de brevets de manière à renforcer la protection des pléomédicaments existants, et à protéger les nouveaux résultats issus des activités de la Société.

11.2.1.1. PXT3003

PXT3003 est une combinaison de baclofène, de naltrexone et de sorbitol.

Principale famille de Brevets couvrant PXT3003 et son utilisation dans le traitement des maladies de Charcot-Marie-Tooth : CMT4

premier

dépôtexpiration

CMT2(WO2009068668)

nov 2007 nov 2028

Europe, Etats-Unis,

Australie, Chine, Corée,

Eurasie, Israël, Mexique,

Nouvelle-Zélande,

Afrique du Sud

Compositions binaires

des principes actifs, en

tant que telles

et/ou Utilisation dans

CMT

CMT4(WO2010139627)

juin 2009 mai 2030

Europe, Australie, Chine,

Hong-Kong, Japon,

Nouvelle-Zélande,

Singapour, Ukraine,

Afrique du Sud

Composition en tant que

telle,

et/ou Utilisation dans

CMT

CMT4 PCT2(WO2015124763)

fev 2014 févr 2035 Procédures en cours

Utilisation dans des

neuropathies

traumatiques

CMT7(WO2014195394)

juin 2013 juin 2034 Procédures en cours Formulation liquide

AD2(WO2009133141)

avr 2008 avr 2029

Australie, Chine, Eurasie,

Japon, Mexique,

Nouvelle-Zélande,

Afrique du Sud

Utilisation du baclofène

dans la MA

Europe, Eurasie, Hong-

Kong, Nouvelle-Zélande,

Singapour, Afrique du Sud

Composition en tant que

telle et/ou utilisation

dans la MA

Etats-UnisUtilisation dans la MA

(intervalles de doses)

Etats-UnisComposition en tant que

telle

Etats-UnisComposition en tant que

telle (intervalles de doses)

Procédures en coursUtilisation dans la

sclérose en plaques

févr 3033 Procédures en cours

mars 2032 Etats-Unis, Afrique du Sud

févr 3033 Afrique du SudUtilisation dans le

parkinsonisme

mars 2032 Etats-UnisUtilisation dans la

maladie de Parkinson

11 familles

LeadFamille

(Numéro de publication du PCT)

Date dePays/offices

de délivranceObjet de la familleEurope et Etats-Unis

Utilisation dans la

sclérose latérale

amyotrophique

PD1(WO2013127918)

mars 2012

Utilisation dans le diabète, la neuropathie diabétique, l'épilepsie, l'ischémie,

l'amélioration de la cognition, la dégénérescence maculaire liée à l'âge, dans

des combinaisons spéciques pour la MA, SLA ou les neuropathies.

PXT-3003

baclofène

+

naltrexone

+

sorbitol

PXT-864

acamprosate

+

baclofène

AD7(WO2012117076)

mars 2011 mars 2032

ALS3(WO2013127917)

mars 2012

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PXT3003 en tant que tel et son utilisation dans le traitement des maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT), plus particulièrement de CMT1A, font l’objet d’une demande de brevet déposée le 2 juin 2009. La famille de brevets correspondante (CMT4) couvre aujourd’hui 18 pays, dont les Etats-Unis d’Amérique, le Canada, l’Australie, le Japon, et la Russie ainsi que l’Europe (37 pays).

Un brevet européen issu de cette famille a été délivré le 6 août 2014, il couvre 37 pays dont la France, l’Allemagne, l’Italie, et le Royaume-Uni. Les revendications de ce brevet portent sur des compositions comprenant PXT3003 en tant que telles (i.e. dans toute indication) ainsi que sur leur utilisation spécifique dans le traitement des maladies de Charcot-Marie-Tooth, des neuropathies toxiques et d’autres pathologies ; l’administration des composants de PXT3003 pouvant être séparée ou conjointe.

Les brevets délivrés issus de cette famille expireront en 2030. Une prolongation de la protection de PXT3003 pourra être obtenue dans certains pays, pour une durée maximale de 5 ans, une fois l’Autorisation de Mise sur le Marché obtenue pour le traitement de CMT. En Europe, cette protection pourra en outre être prolongée de 6 mois supplémentaires si PXT3003 fait l’objet d’un Plan d’Investigation Pédiatrique. Cette prolongation ne s’étendra pas au-delà de 2035.

Ces brevets et demandes de brevets devraient conférer une protection contre l’importation, la production, la commercialisation et l’utilisation par des tiers de PXT3003 dans la cadre de la CMT ou des maladies apparentées.

Autres familles de Brevets couvrant PXT3003 et son utilisation dans le traitement des maladies de Charcot-Marie-Tooth

Outre la famille décrite précédemment, la protection de PXT3003 est également assurée par d’autres familles de Brevets.

PXT3003 est notamment protégé par une famille de brevets (CMT2) portant sur l’utilisation dans le traitement de CMT de ses principes actifs seuls ou en combinaisons, administrés conjointement ou séparément. L’ensemble de cette famille est issue de demandes déposées fin 2007. Les brevets délivrés de cette famille doivent s’éteindre fin 2028. Les brevets et demandes de brevet de cette famille couvrent 12 pays et l’Europe et l’Eurasie. Des brevets de cette famille ont été délivrés en Europe, Etats-Unis d’Amérique, Australie, Chine, Israël, Corée du Sud, Eurasie, Mexique, Nouvelle-Zélande, et Afrique du Sud.

La protection de PXT3003 est complétée par une famille de Brevets (CMT7) couvrant la formulation liquide du pléomédicament actuellement utilisée dans les essais cliniques et qui correspondra à la formulation commercialisée. Cette famille est issue d’une demande déposée en juin 2013. Les brevets délivrés issus de cette famille expireront en 2034, ils visent à conférer une protection contre l’importation, la production, la commercialisation par des tiers de la formulation de PXT3003 quelle que soit l’indication thérapeutique.

La protection de PXT3003 a également été élargie par le dépôt d’une famille (CMT4 PCT2) qui couvre l’utilisation de PXT3003 pour la promotion ou l’amélioration de la régénération nerveuse chez un sujet soufrant d’une neuropathie traumatique ou d’une blessure mécanique de nerfs.

La protection de PXT3003 est donc assurée par des familles de Brevets revendiquant de manière ciblée PXT3003 et ses applications (famille CMT4) mais aussi par d’autres demandes de brevets (famille CMT2) et des Brevets d’amélioration (formulation et autres indications).

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11.2.1.2. PXT864

PXT864 combine le baclofène et l’acamprosate.

Principale famille de brevets couvrant PXT864 et son utilisation dans la MA : AD7

Les premières demandes revendiquant spécifiquement PXT864 ont été déposées le 6 juin 2011. Ces demandes sont à l’origine d’une famille de Brevets revendiquant la combinaison en tant que telle (quelle que soit l’indication thérapeutique) ainsi que son utilisation dans le cadre de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées.

Cette famille comprend des Brevets déposés en Europe, aux Etats-Unis d’Amérique, en Australie, au Canada, en Eurasie (couvrant notamment la Russie), au Japon et dans 11 autres pays.

Un brevet européen issu de cette famille a été délivré le 15 janvier 2014 ; ce brevet couvre 38 pays dont la France, l’Allemagne, l’Italie et le Royaume-Uni. Les revendications de ce brevet portent sur des compositions comprenant PXT864 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, l’administration du baclofène et de l’acamprosate pouvant être séparée ou conjointe. La combinaison spécifique de PXT864 avec des médications actuellement autorisées pour le traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer est également couverte par ce brevet.

Trois brevets issus de cette famille ont été obtenus aux Etats-Unis d’Amérique. Les revendications du premier portent sur une combinaison synergique de baclofène et d’acamprosate en tant que telle (protégeant le produit pour toute indication). Cette protection est doublée d’un autre brevet dont les revendications portent sur une méthode de traitement de la maladie d’Alzheimer et certaines maladies apparentées comprenant l’administration (séparée ou conjointe) d’une combinaison synergique de baclofène et d’acamprosate. Les revendications du troisième brevet délivré portent sur une méthode de traitement de la maladie d’Alzheimer, de certaines maladies apparentées, et de leurs symptômes cognitifs, comprenant l’administration séparée ou conjointe de baclofène et d’acamprosate dans des intervalles de doses spécifiques.

Des brevets issus de cette famille ont également été délivrés ou font l’objet d’un accord pour délivrance en Eurasie, Hong-Kong, Nouvelle Zélande, Singapour et Afrique du Sud.

Les brevets issus de cette famille expireront en 2032. Une prolongation de la protection de PXT-864 pourra être obtenue dans certains pays une fois l’Autorisation de Mise sur le Marché délivrée pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Cette protection complémentaire ne s’étendra pas au-delà de 2037.

Ces brevets et demandes de brevets visent à fournir une protection contre l’importation, la production la commercialisation et l’utilisation de PXT-864 dans le cadre de la MA ou de certaines maladies apparentées.

Autres familles de brevets relatives à PXT864

PXT864 est également couvert par une famille de Brevets revendiquant l’utilisation du baclofène dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (AD2). Cette famille vise à couvrir toute combinaison comprenant du baclofène pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. La première demande à l’origine de cette famille a été déposée en 2008. Les brevets issus de cette famille expireront en 2029.

Page 124 sur 296

Cette famille couvre l’Europe, les Etats-Unis d’Amérique, l’Australie, le Canada, l’Eurasie (couvrant notamment la Russie), le Japon et 8 autres pays. Des brevets ont été délivrés en Australie, Chine, Eurasie, Japon, Mexique, Nouvelle-Zélande et Afrique du Sud.

Une autre famille de brevets, étendue en Europe (38 pays) et en Eurasie (9 pays) et dans 15 autres pays, couvre l’utilisation de PXT-864 dans le traitement du parkinsonisme et notamment de la maladie de Parkinson. Un brevet issu de cette famille a été obtenu aux Etats-Unis d’Amérique. Les revendications délivrées portent sur une méthode de traitement de la maladie de Parkinson ou de certaines maladies apparentées comprenant l’administration séparée ou conjointe d’une combinaison synergique de baclofène et d’acamprosate. Des revendications couvrant une composition comprenant de la levodopa et une combinaison synergique de baclofène et d’acamprosate, pour toute indication, ont également été délivrées.

Une autre famille de Brevets, de même couverture géographique, protège l’utilisation de PXT864 dans le traitement de la SLA. Un brevet issu de cette famille a été obtenu aux Etats-Unis d’Amérique. Les revendications obtenues portent sur une méthode de traitement ou de réduction de la dégénération des neurones moteurs chez des sujets souffrant de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou de maladies y apparentées comprenant l’administration (séparée ou conjointe) d’une combinaison synergique de baclofène et d’acamprosate. Des revendications couvrant une composition comprenant du riluzole avec une combinaison synergique de baclofène et d’acamprosate (i.e. pour toute indication) ont également été délivrées.

La protection de PXT864 est donc assurée par des familles de Brevets revendiquant de manière ciblée PXT864 et ses applications (famille AD7) mais aussi par d’autres demandes de brevets (famille AD2) et des Brevets d’amélioration (autres indications).

11.2.2. Contrats de collaboration, de recherche, de prestations de services et de licences accordés par la Société ou concédés à cette dernière

La Société n’est tributaire d’aucune licence ou droit d’exploitation pour exercer ses activités.

La Société n’a concédé aucune licence sur l’un quelconque de ses Brevets ou autre droit de propriété industrielle.

S’agissant des contrats de collaboration conclus par la Société, se référer à la section 22.1. « Contrats de collaboration de recherche avec le Max Plant Institute For Experimental Medicine ».

11.2.3. Nature des brevets et territoire protégé

Le tableau ci-dessous recense le nombre de demandes de brevet déposées ainsi que de brevets délivrés et la couverture géographique accordée aux inventions de la Société :

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11.2.4. Brevets faisant l’objet d’un nantissement

Les Brevets suivants font l’objet d’un nantissement consenti en garantie des sommes dues aux termes du contrat de Venture Loan conclu avec Kreos (se référer à la section 22.2. « Venture Loan avec Kreos Capital IV (UK) Limited » du présent document de base pour une description détaillée dudit contrat) :

Demandes de

brevet/Brevets Brevets délivrés

International PCT 7 sans objet

Régional Europe 34 9

Eurasie 17 4

National Etats-Unis d'Amérique 36 11

Argentine 2 0

Australie 17 6

Brésil 16 0

Canada 16 0

Chine 20 6

Hong-Kong 12 2

Israel 16 2

Inde 17 0

Japon 17 4

Corée 15 2

Mexique 16 6

Nouvelle-Zélande 15 8

Singapour 11 2

Ukraine 10 1

Afrique du Sud 15 10

309 73

Office

TOTAL

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Globalement, le nantissement au profit de Kreos porte sur les parties françaises, allemandes et britannique des brevets et demandes de brevets européens, ainsi que sur les brevets et demandes de brevet américains et japonais couvrant PXT3003 pour CMT et PXT864 pour Alzheimer et la sclérose en plaque.

Famille Maladie/autre Brevet/demande de brevetPriorité la plus

ancienne

Numéro de la demande

de brevet/brevet

partie allemande de EP 2211846 DE60 2008 022 602.6

partie française de EP 2211846 EP2211846

partie britannique de EP 2211846 EP2211846

demande européenne divisionnaire

(parties allemande, française, britannique) EP12196650.1

demande de brevet japonais 2010-535399

brevet US US8992891

demande divisionnaire de la demande US 14/627,229

partie allemande de EP 2437742 DE60 2010 018 035.2

partie française de EP 2437742 EP2437742

partie britannique de EP 2437742 EP2437742

demande européenne divisionnaire

(parties allemande, française, britannique)EP14176196.2

brevet japonais 5875191

demande de brevet US US 13/375,288

demande divisionnaire de la demande US US 14/187,841

demande européenne (parties allemande,

française, du Royaume-Uni)EP14727848.5

demande de brevet japonais na

demande de brevet US 14/896,214

demande européenne (parties allemande,

française, britannique)EP09738185.9

brevet japonais 5721230

demande de brevet US US 12/915,709

brevet US US8865769

demande européenne divisionnaire

(parties allemande, française, britannique)EP13196468.6

partie allemande de EP2560631 DE60 2012 000 828.8

partie française de EP2560631 EP2560631

partie britannique de EP2560631 EP2560631

demande de brevet japonais 2013-555881

brevet US US8741886

brevet US US9144558

Sclérose en

plaques

demande européenne divisionnaire

(parties allemande, française, britannique)EP13196461.1

AD7

PXT864 per se

01/03/11Alzheimer

CMT7formulation

de PXT300305/06/13

AD2 Alzheimer 29/04/08

CMT2 CMT 30/11/07

CMT4 CMT 02/06/09

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11.3. Autres éléments de propriété intellectuelle

La Société est titulaire des marques suivantes :

Marque Nos Réf. Image de la marque

Pays Classes Type de

protection

Date de 1er

dépôt

Date de dépôt ou d'extension territoriale ou

de renouvellement

N° de dépôt ou d'extension

territoriale ou de renouvellement

N° d'enregistrement

Date d'enregistrement

Expiration Date de la prochaine formalité

MEDIKHMER M146755

FRANCE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

06/02/2013 13 3 980 523 133980523 09/08/2013 06/02/2023 28/02/2023

MEDIKHMER M226686CN

CHINE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

internationale 22/07/2013 1178542 1178542 22/07/2013 22/07/2023

MEDIKHMER M226686WO

INTERNATIONAL 5, 35, 41,

42, 44 Marque

22/07/2013 1178542 1178542 22/07/2013 22/07/2023 22/07/2023

MEDIKHMER M357887 ID

INDONESIE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

02/08/2013 D00.2013.037789

MORIGOLD M146963

FRANCE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

16/05/2013 134005164 134005164 10/01/2014 16/05/2023 31/05/2023

MORINGOLD M146965

FRANCE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

16/05/2013 134005142 134005142 25/10/2013 16/05/2023 31/05/2023

OMOLAYA M146964

FRANCE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

16/05/2013 134005176 134005176 08/11/2013 16/05/2023 31/05/2023

PHARNEXT M142283

FRANCE 5, 35, 42,

44 Marque

22/04/2008 083571273 083571273 26/09/2008 22/04/2018 30/04/2018

PHARNEXT M225835EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 42, 44

Marque Inter (EM)

10/10/2008 989617 989617 10/10/2008 10/10/2018

PHARNEXT M225835MC

MONACO 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 10/10/2008 989617 989617 10/10/2008 10/10/2018

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Marque Nos Réf. Image de la marque

Pays Classes Type de

protection

Date de 1er

dépôt

Date de dépôt ou d'extension territoriale ou

de renouvellement

N° de dépôt ou d'extension

territoriale ou de renouvellement

N° d'enregistrement

Date d'enregistrement

Expiration Date de la prochaine formalité

PHARNEXT M225835US

USA 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 10/10/2008 989617 989617 10/10/2008 10/10/2018 17/08/2016

PHARNEXT M225835WO

INTERNATIONAL 5, 35, 42,

44 Marque

10/10/2008 989617 989617 10/10/2008 10/10/2018 10/10/2018

PHARNEXT (+ logo en couleurs)

M146784

FRANCE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

19/02/2013 13 3 984 203 133984203 04/10/2013 19/02/2023 28/02/2023

PHARNEXT (+ logo en couleurs)

M226671EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 41, 42, 44

Marque Inter (EM)

20/06/2013 1179329 1179329 20/06/2013 20/06/2023

PHARNEXT (+ logo en couleurs)

M226671US

USA 5, 35, 41,

42, 44 Marque

internationale 20/06/2013 1179329 1179329 20/06/2013 20/06/2023 30/09/2020

PHARNEXT (+ logo en couleurs)

M226671WO

INTERNATIONAL 5, 35, 41,

42, 44 Marque

20/06/2013 1179329 1179329 20/06/2013 20/06/2023 20/06/2023

PHARQATAR M146695

FRANCE 5, 35, 42,

44 Marque

07/03/2012 12 3 903 119 12 3 903 119 07/03/2012 07/03/2022 31/03/2022

PHARQATAR M357047 QA

QATAR 35 Marque

08/05/2012 74672

08/05/2022 08/05/2022

PHARQATAR M357048 QA

QATAR 42 Marque

08/05/2012 74673

08/05/2022 08/05/2022

PHARQATAR M226596CN

CHINE 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

PHARQATAR M226596EG

EGYPTE 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

PHARQATAR M226596EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 42, 44

Marque Inter (EM)

04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

PHARQATAR M226596IR

IRAN 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

Page 129 sur 296

Marque Nos Réf. Image de la marque

Pays Classes Type de

protection

Date de 1er

dépôt

Date de dépôt ou d'extension territoriale ou

de renouvellement

N° de dépôt ou d'extension

territoriale ou de renouvellement

N° d'enregistrement

Date d'enregistrement

Expiration Date de la prochaine formalité

PHARQATAR M226596JP

JAPON 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

PHARQATAR M226596MA

MAROC 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

PHARQATAR M226596MC

MONACO 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

PHARQATAR M226596SD

SOUDAN 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

PHARQATAR M226596TR

TURQUIE 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022

PHARQATAR M226596WO

INTERNATIONAL 5, 35, 42,

44 Marque

04/09/2012 1136665 1136665 04/09/2012 04/09/2022 04/09/2022

PLEODIAL M146902

FRANCE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

06/12/2012 12 3 966 705

06/12/2022 31/12/2022

PLEODIAL M226672EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 41, 42, 44

Marque Inter (EM)

20/06/2013 1 171 586 1 171 586 20/06/2013 20/06/2023

PLEODIAL M226672US

USA 35, 41, 42, 44

Marque internationale

20/06/2013 1 171 586 1 171 586 20/06/2013 20/06/2023 02/09/2020

PLEODIAL M226672WO

INTERNATIONAL 5, 35, 41,

42, 44 Marque

20/06/2013 1 171 586 1 171 586 20/06/2013 20/06/2023 20/06/2023

PLEODRUG M142282

FRANCE 5, 35, 42,

44 Marque

22/04/2008 083571276 083571276 26/09/2008 22/04/2018 30/04/2018

Page 130 sur 296

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Pays Classes Type de

protection

Date de 1er

dépôt

Date de dépôt ou d'extension territoriale ou

de renouvellement

N° de dépôt ou d'extension

territoriale ou de renouvellement

N° d'enregistrement

Date d'enregistrement

Expiration Date de la prochaine formalité

PLEODRUG M225834EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 42, 44

Marque Inter (EM)

10/10/2008 989621 989621 10/10/2008 10/10/2018

PLEODRUG M225834MC

MONACO 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 10/10/2008 989621 989621 10/10/2008 10/10/2018

PLEODRUG M225834US

USA 35, 42, 44 Marque

internationale 10/10/2008 989621 989621 10/10/2008 10/10/2018 17/08/2016

PLEODRUG M225834WO

INTERNATIONAL 5, 35, 42,

44 Marque

10/10/2008 989621 989621 10/10/2008 10/10/2018 10/10/2018

PLEOME M142278

FRANCE 5, 35, 42,

44 Marque

22/04/2008 083571278 083571278 26/09/2008 22/04/2018 30/04/2018

PLEOME M225830EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 42, 44

Marque Inter (EM)

10/10/2008 989620 989620 10/10/2008 10/10/2018

PLEOME M225830MC

MONACO 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 10/10/2008 989620 989620 10/10/2008 10/10/2018

PLEOME M225830US

USA 35, 42, 44 Marque

internationale 10/10/2008 989620 989620 10/10/2008 10/10/2018 17/08/2016

PLEOME M225830WO

INTERNATIONAL 5, 35, 42,

44 Marque

10/10/2008 989620 989620 10/10/2008 10/10/2018 10/10/2018

PLEOMEDICAMENT

M142281

FRANCE 5, 35, 42,

44 Marque

22/04/2008 083571275 083571275 26/09/2008 22/04/2018 30/04/2018

PLEOMEDICAMENT

M225833EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 42, 44

Marque Inter (EM)

10/10/2008 989619 989619 10/10/2008 10/10/2018

Page 131 sur 296

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Pays Classes Type de

protection

Date de 1er

dépôt

Date de dépôt ou d'extension territoriale ou

de renouvellement

N° de dépôt ou d'extension

territoriale ou de renouvellement

N° d'enregistrement

Date d'enregistrement

Expiration Date de la prochaine formalité

PLEOMEDICAMENT

M225833MC

MONACO 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 10/10/2008 989619 989619 10/10/2008 10/10/2018

PLEOMEDICAMENT

M225833US

USA 35, 42, 44 Marque

internationale 10/10/2008 989619 989619 10/10/2008 10/10/2018 17/08/2016

PLEOMEDICAMENT

M225833WO

INTERNATIONAL 5, 35, 42,

44 Marque

10/10/2008 989619 989619 10/10/2008 10/10/2018 10/10/2018

PLEOMOLECULE M142280

FRANCE 5, 35, 42,

44 Marque

22/04/2008 083571274 083571274 26/09/2008 22/04/2018 30/04/2018

PLEOMOLECULE M225832EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 42, 44

Marque Inter (EM)

10/10/2008 989618 989618 10/10/2008 10/10/2018

PLEOMOLECULE M225832MC

MONACO 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 10/10/2008 989618 989618 10/10/2008 10/10/2018

PLEOMOLECULE M225832US

USA 35, 42, 44 Marque

internationale 10/10/2008 989618 989618 10/10/2008 10/10/2018 17/08/2016

PLEOMOLECULE M225832WO

INTERNATIONAL 5, 35, 42,

44 Marque

10/10/2008 989618 989618 10/10/2008 10/10/2018 10/10/2018

PLEOTHERAPIE M142279

FRANCE 5, 35, 42,

44 Marque

22/04/2008 083571279 083571279 26/09/2008 22/04/2018 30/04/2018

PLEOTHERAPIE M225831EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 42, 44

Marque Inter (EM)

10/10/2008 989622 989622 10/10/2008 10/10/2018

PLEOTHERAPIE M225831MC

MONACO 5, 35, 42,

44 Marque

internationale 10/10/2008 989622 989622 10/10/2008 10/10/2018

Page 132 sur 296

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Pays Classes Type de

protection

Date de 1er

dépôt

Date de dépôt ou d'extension territoriale ou

de renouvellement

N° de dépôt ou d'extension

territoriale ou de renouvellement

N° d'enregistrement

Date d'enregistrement

Expiration Date de la prochaine formalité

PLEOTHERAPIE M225831US

USA 35, 42, 44 Marque

internationale 10/10/2008 989622 989622 10/10/2008 10/10/2018 17/08/2016

PLEOTHERAPIE M225831WO

INTERNATIONAL 5, 35, 42,

44 Marque

10/10/2008 989622 989622 10/10/2008 10/10/2018 10/10/2018

PLEOTREATMENT M146816

FRANCE 5, 35, 41,

42, 44 Marque

05/03/2013 13 3 987 895 133987895 27/09/2013 05/03/2023 31/03/2023

PLEOTREATMENT M226702EM

UNION EUROPEENNE

5, 35, 41, 42, 44

Marque Inter (EM)

04/09/2013 1191646 1191646 04/09/2013 04/09/2023

PLEOTREATMENT M226702US

USA 35, 41, 42, 44

Marque internationale

04/09/2013 1191646 1191646 04/09/2013 04/09/2023 30/12/2020

PLEOTREATMENT M226702WO

INTERNATIONAL 5, 35, 41,

42, 44 Marque

04/09/2013 1191646 1191646 04/09/2013 04/09/2023 04/09/2023

La Société possède l’URL de son site internet : www.pharnext.com, ainsi que les noms de domaine suivants :

Page 133 sur 296

11.4. Litiges en matière de propriété intellectuelle

Néant.

pharnext.fr pleotherapie.com pleochina.net

pharnext.com pleotherapie.eu pleochina.org

pharnext.org pleotherapie.fr pleochina.biz

pharnext.biz pleotherapie.info medicamb.biz

pharnext.eu pleotherapie.net medicamb.com

pharnext.us pleotherapie.org medicamb.net

pharnext.asia pleotheranostique.biz medicamb.org

pleotherapy.be pleotheranostique.net medicamb.fr

pleotherapy.biz pleotheranostique.eu pleobrazil.biz

pleotherapy.com pleotheranostique.fr pleobrazil.com

pleotherapy.eu pleotheranostique.us pleobrazil.net

pleotherapy.fr pleotheranostic.biz pleobrazil.org

pleotherapy.info pleotheranostic.com intelbiopharm.com

pleotherapy.net pleotheranostic.eu intelbiopharm.net

pleotherapy.org pleotheranostic.us intelbiopharm.org

pleotherapie.be pleotheranostic.fr intelbionet.org

pleotherapie.biz pleochina.com intelbionet.com

Noms de domaine appartenant à la Société

Page 134 sur 296

12. INFORMATION SUR LES TENDANCES

12.1. Principales tendances depuis la fin du dernier exercice

La Société a initié un processus d’introduction en bourse et travaille à la préparation ou à la poursuite des études cliniques visées au chapitre 6 du présent document de base.

12.2. Tendance connue, incertitude, demande d’engagement ou événement raisonnablement susceptible d’influer sur les perspectives de la Société

Néant.

Page 135 sur 296

13. PREVISIONS OU ESTIMATIONS DU BENEFICE

La Société ne communique pas de prévisions ou estimations de bénéfice.

Page 136 sur 296

14. ORGANES D'ADMINISTRATION, DE DIRECTION, DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GENERALE

14.1. Informations générales relatives aux fondateurs, dirigeants et administrateurs

Jusqu’au 19 avril 2016 la Société était constituée sous forme d’une société par actions simplifiée dont le président était Monsieur Daniel Cohen. La Société était par ailleurs dotée alternativement d’un comité de direction ou d’un conseil d’administration.

L’assemblée générale des associés réunie le 19 avril 2016 a décidé la transformation de la Société en société anonyme à conseil d’administration et a adopté de nouvelles règles de gouvernance. La Société a notamment décidé de dissocier les fonctions de président du conseil d’administration et de directeur général lors de la réunion du conseil d’administration du 19 avril 2016.

Un descriptif résumé des principales stipulations des statuts de la Société qui entreront en vigueur au jour de la première cotation des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris et du règlement intérieur relatif aux comités spécialisés figure respectivement aux paragraphes 21.2 « Acte constitutif et statuts » et 16.3 « Comités spécialisés – gouvernement d’entreprise » du présent document de base. 14.1.1. Composition du conseil d’administration

A la date d’enregistrement du présent document de base, le conseil d’administration de la Société

est composé comme suit :

Nom Mandat

Principales fonctions

opérationnelles exercées dans

la Société

Principales fonctions opérationnelles

exercées hors de la Société

Dates de mandat

Michel de Rosen

Président du conseil

d’administration Néant Néant

Date de 1ère nomination : assemblée générale du 19 avril 2016.

Nomination en qualité de président : conseil d’administration du 19 avril 2016.

Date d’échéance du mandat : à l’issue de l’assemblée appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

Page 137 sur 296

Daniel Cohen Administrateur

et directeur général

Directeur Général

Néant

Date de 1ère nomination : assemblée générale du 19 avril 2016.

Nomination en qualité de directeur général : conseil d’administration du 19 avril 2016.

Date d’échéance du mandat : à l’issue de l’assemblée appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

Truffle Capital,

représentée par Philippe

Pouletty

Administrateur Néant Directeur Général de

Truffle Capital SAS

Date de 1ère nomination : assemblée générale du 19 avril 2016.

Date d’échéance du mandat : à l’issue de l’assemblée appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

Pierre Bastid Administrateur Néant Néant

Date de 1ère nomination : assemblée générale du 19 avril 2016.

Date d’échéance du mandat : à l’issue de l’assemblée appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

Page 138 sur 296

Jacques Attali Administrateur Néant Néant

Date de 1ère nomination : assemblée générale du 19 avril 2016.

Date d’échéance du mandat : à l’issue de l’assemblée appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

Christian Pierret

Administrateur Néant Néant

Date de 1ère nomination : assemblée générale du 19 avril 2016.

Date d’échéance du mandat : à l’issue de l’assemblée appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

Sakkab LLC, représentée

par Nabil Sakkab

Administrateur Néant Néant

Date de 1ère nomination : assemblée générale du 19 avril 2016.

Date d’échéance du mandat : à l’issue de l’assemblée appelée à statuer sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

Le directeur général a pour adresse professionnelle le siège social de la Société.

Les adresses professionnelles des autres administrateurs sont les suivantes :

- Monsieur Michel de Rosen : 12 rue Albéric Magnard, 75116 Paris

- Truffle Capital, représentée par Monsieur Philippe Pouletty : 5 Rue de la Baume, 75008 Paris

- Monsieur Pierre Bastid : 7, rue des Trois Cantons, L 8399 Windhof (Luxembourg)

- Monsieur Jacques Attali : 54 rue du Faubourg Saint-Honoré, 75008 Paris

- Monsieur Christian Pierret : 182 rue du Faubourg Saint-Honoré, 75008 Paris

Page 139 sur 296

- Sakkab LLC, représentée par Monsieur Nabil Sakkab : 2877 – Paradise Road, Unit 3601, Las Vegas, Nevada, 89109 USA.

L’expertise et l’expérience en matière de gestion des membres du conseil d’administration résultent des différentes fonctions salariées et de direction qu’ils ont précédemment exercées (se reporter au paragraphe 14.1.4).

14.1.2. Autres mandats sociaux en cours

Autres mandats en cours des administrateurs

Noms Mandats Société

Michel de Rosen Président du conseil d’administration Membre du conseil d’administration

Eutelsat Communications ABB Ltd (Zurich, Suisse)

Daniel Cohen Président Président

Medikhmer Fonds de dotation La Fabrique Opéra

Truffle Capital, représentée par Philippe Pouletty

En nom propre : Membre du Conseil de surveillance Directeur Général et Administrateur Fondateur et Président du Conseil d'administration Gérant Fondateur et président du Conseil d’administration Administrateur Président d'honneur

___________________________ Représentant de Truffle Capital : Administrateur Co-fondateur et Administrateur Administrateur Co-fondateur et Administrateur Administrateur Co-fondateur, Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Membre du Conseil d’administration Membre du Conseil d’administration

INNATE PHARMA SA TRUFFLE CAPITAL SAS ABIVAX SA NAKOSTECH SARL DEINOVE Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Association) France Biotech (Association Loi 1901)

___________________________ BIOKINESIS SAS CARBIOS SA THERADIAG SA CARMAT SA THERACLION SA VEXIM SA MYOPOWERS SA ALTIMMUNE, INC. (Etats-Unis) SYMETIS (Suisse) DIACCURATE DEINOBIOTICS

Pierre Bastid

En nom propre : Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Administrateur Membre du conseil d’administration Co-Gérant Membre du conseil d’administration Administrateur Membre du conseil d’administration

HOUGOU S.A. (Belgique) HOUGOU Développement S.A. (Belgique) Louise 342-344 S.A. (Belgique) Crystal Sunrise S.A. (Belgique) Shango S.A. (Belgique) Hebioso S.A. (Belgique) Nepteam S.A.S. La Chartreuse B S.C. Cellectis S.A. Batuque Hotelaria e Turismo S.A. (Cap Vert) Casino Royal S.A (Cap Vert)

Page 140 sur 296

Noms Mandats Société

Jacques Attali

Gérant Gérant Gérant Président non exécutif Président du conseil de surveillance Membre de l’experts advisory committee créé par le conseil de surveillance Administrateur Président Président du conseil de surveillance Président du conseil de surveillance Président du conseil de surveillance Président du conseil d’administration Président du conseil d’administration Président du conseil d’administration Président du conseil d’administration Président

SARL Attali & Associés SCP JEBE SARL Attali Speaker C3 Energy EMEA E2J2 Slate.fr SARL Eastbridge Kepler Cheuvreux Association PlaNet Finance Services SAS MicroCred SAS PlaNet Guarantee SCA MicroWorld SAS PlaNet Finance Social Business Fondation PlaNet Finance Association Positive Planet Association Planet Adam Fonds de l’Economie Positive

Christian Pierret

En nom propre : Administrateur Administrateur Administrateur

___________________________ Représentant de Truffle Capital : Administrateur

GrDF SA Holding Incubatrice Medical Devices SA Abivax

___________________________ Deinove SA

Sakkab LLC, représentée par Nabil Sakkab

En nom propre : Membre du conseil d’administration Président Membre du conseil d’administration Membre du conseil d’administration

Altria BiOWiSH Celltex Therapeutics Deinove

Mandats exercés par les administrateurs au cours des cinq derniers exercices et ayant cessé à ce jour

A la date du présent document de base, les autres mandats sociaux exercés par les membres du conseil d’administration au cours des 5 derniers exercices mais ayant pris fin sont :

Noms Mandats Société

Michel de Rosen

Directeur général Membre du conseil d’administration Directeur général délégué Directeur général délégué Administrateur Administrateur Administrateur

Eutelsat Communications Hispasat (Espagne) Eutelsat Communications S.A. Eutelsat S.A. Skylogic S.p.A. (Italie) Holdsat Mexico SAPI de C.V. (Mexique) absorbée par Satélites Mexicanos S.A. de C.V. (Mexique) Solaris Mobile Ltd (Irlande)

Daniel Cohen Néant Néant

Truffle Capital, représentée par Philippe Pouletty

En nom propre : Président non exécutif (jusqu’au 29 mai 2012)

BMD SA

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Noms Mandats Société Représentant de Truffle Capital : Co-fondateur, Administrateur (jusqu’à 2015) Administrateur (jusqu’à 2015) Administrateur (jusqu’à 2013) Administrateur (jusqu’à 2014) Administrateur (jusqu’à 2013)

PLASMAPRIME SAS IMMUNE TARGETING SYSTEMS LTD (Royaume-Uni) WITTYCELL SAS NEOVACS SA SPLICOS SAS

Pierre Bastid

En nom propre : Administrateur Administrateur Gérant Président du conseil d’administration Président du conseil d’administration Président du conseil d’administration Président du conseil d’administration Président du conseil d’administration Président du conseil d’administration Président Directeur Général

Les Bastidons S.A Zaka S.A. Damballah S.C. CVT Holding S.A.S. Financière CVT S.A.S. CMC Kilimanjaro CMC Everest CMC Mac Kinley CMC Elbrouz CMC K2 Converteam Développement / Converteam Development S.A.

Jacques Attali

Membre du conseil de surveillance Membre du conseil de surveillance Membre du conseil de surveillance Membre du conseil de surveillance Membre du conseil de surveillance

SARL Eastbridge SAS responsAbility France SAS PlaNet Conseil SAS FinanCités SAS Planet Rating

Christian Pierret Néant Néant

Sakkab LLC, représentée par Nabil Sakkab

En nom propre : Membre du conseil d’administration Membre du conseil d’administration Membre du conseil d’administration

Givaudan Creata Ventures Juventa Technologies

14.1.3. Déclarations relatives aux membres du conseil d’administration

A la connaissance de la Société, il n’existe, entre les personnes énumérées ci-dessus, aucun lien familial.

A la connaissance de la Société, aucune de ces personnes, au cours des cinq dernières années :

− n’a fait l’objet de condamnation pour fraude ;

− n’a été associée en sa qualité de dirigeant ou administrateur ou membre de conseil de surveillance à une faillite, mise sous séquestre ou liquidation ;

− n’a été empêchée par un tribunal d'agir en qualité de membre d'un organe d'administration, de direction ou de surveillance d'un émetteur ou d'intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d'un émetteur ;

− n’a fait l’objet d’incriminations ou de sanctions publiques officielles prononcées par des autorités statutaires ou réglementaires (y compris des organismes professionnels désignés).

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14.1.4. Biographies des administrateurs

Michel de Rosen, président du conseil d’administration.

Michel de Rosen est diplômé de l’École des hautes études commerciales (HEC) et de l’École nationale d’administration (ENA). Il a commencé sa carrière à l’Inspection générale des finances. Il fut membre du cabinet du ministre de la Défense de 1980 à 1981, puis fut directeur de cabinet du ministre de l’Industrie et des Télécommunications de 1986 à 1988. Au sein du groupe Rhône-Poulenc, M. de Rosen a occupé les fonctions de Directeur général de Pharmuka (1983-1986), Directeur général de Rhône-Poulenc Fibres et Polymères (1988-1993), puis de Président-directeur général de Rhône-Poulenc Rorer (États-Unis, 1993-1999). De 2000 à 2008, M. de Rosen a pris la direction générale de la société américaine Viro-Pharma avant de revenir en France en 2008 en tant que Président-directeur général de la société SGD. Michel de Rosen a rejoint Eutelsat Communications, un leader mondial dans le domaine des satellites, le 1er juillet 2009 en qualité de Directeur général délégué, avant d’en être nommé Directeur général et administrateur en novembre 2009, puis Président directeur général en septembre 2013. Depuis le 1er mars 2016, Michel de Rosen est Présdent du conseil d’administration d’Eutelsat Communications. Le 19 avril 2016 Michel de Rosen est nommé Président du conseil d’administration de Pharnext.

Daniel Cohen, administrateur et directeur général.

Daniel Cohen est diplômé d’un doctorat de Médecine de l’Université de Paris VII et Professeur de Génétique Médicale. En 1983, il a co-fondé le Centre d’Etude du Polymorphisme Humain (CEPH) en collaboration avec Jean Dausset, lauréat du Prix Nobel, dont il fut Directeur Scientifique jusqu’en 1996. Le CEPH a été la première institution à organiser un effort international pour le Génome Humain. Il fut par la suite co-fondateur et Directeur Scientifique du Généthon de 1989 à 1994, laboratoire pionnier du déchiffrage du génome humain. En 1993, Daniel Cohen et son équipe ont achevé au CEPH et au Généthon la première cartographie du Génome Humain. Cette même année, il a co-fondé la société Millennium Pharmaceuticals aux Etats-Unis, qui a été rachetée en 2008 par Takeda pour près de 9 milliards de dollars. De 1996 à 2002, Daniel fut Directeur Scientifique chez Genset, puis, suite au rachat de Genset par Serono en 2002, il fut Vice-Président Genetics Worldwide de l’Institut Génétique Serono jusqu’en 2005, avant de fonder Pharnext en 2007 toujours aux côtés de sa même équipe avant-gardiste. Daniel Cohen est auteur ou co-auteur de plus de 150 publications avec comité de lecteur et de brevets dont plus de 20 articles dans Cell, Nature ou Science. Daniel Cohen a également reçu plusieurs prix dont la prestigieuse Légion d’Honneur.

Philippe Pouletty, représentant permanent de Truffle Capital, administrateur.

Le docteur Philippe Pouletty, 58 ans, est cofondateur et directeur général de Truffle Capital. Ancien Interne des Hôpitaux de Paris et major de l’Institut Pasteur en Immunologie, il est également un entrepreneur, fondateur ou co-fondateur de dix entreprises de hautes technologies en Europe et aux Etats-Unis dont Truffle Capital, Pharnext, Abivax, Vexim, Deinove et Carmat. Pionnier du secteur des biotechnologies et des dispositifs médicaux, Philippe Pouletty est l’inventeur de 29 brevets dont l’un génère les deuxièmes revenus les plus importants pour l’Université de Stanford en sciences de la vie.

Pierre Bastid, administrateur.

Ingénieur diplômé de l'École Centrale de Lyon et de l'INSEAD, Pierre Bastid a exercé durant 25 ans des fonctions de Direction Générale à l’international, en Asie, aux Etats-Unis et en Europe, dans différents grands groupes industriels du CAC 40, tels que Schlumberger, Schneider Electric, Valeo ou Thomson. Il a été CEO, Chairman et actionnaire de la société Converteam, rachetée à Alstom en

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2005 qu’il a développée et revendue à General Electric en 2011, après en avoir multiplié la valeur par 30. Au travers de son fonds ZAKA, Pierre BASTID a en particulier investi dans plusieurs sociétés de biotechnologie, notamment Carmat et Cellectis, dont il est également administrateur.

Jacques Attali, administrateur.

Jacques Attali est né le 1er novembre 1943. Polytechnicien, énarque et ancien conseiller spécial du président de la République François Mitterrand pendant dix ans, il est le fondateur de quatre institutions internationales : Action contre la faim, Eureka, BERD et Positive Planet. Cette dernière est la plus importante institution mondiale de soutien à la microfinance et a apporté son appui à plus de 10 millions de micro-entrepreneurs. Jacques Attali a rédigé plus de 1.000 éditoriaux dans le magazine de l’Express et est l’auteur de 67 livres vendus à 7 millions d’exemplaires et traduits en 22 langues. Il a également dirigé plusieurs orchestres à travers le monde (Paris, Grenoble, Londres, Jérusalem, Shanghai, Astana).

Christian Pierret, administrateur.

Christian Pierret, né le 12 mars 1946, est actuellement avocat international au sein du cabinet August & Debouzy. Il est diplômé de l’Institut d’Etudes Politiques de Paris, de l’ENA (promotion Charles de Gaulle) et a également un doctorat en économie. À sa sortie de l'ENA, il est affecté au ministère de l'Économie de 1972 à 1976, puis à la Cour des comptes de 1976 à 1978. Il a siégé à l’Assemblée Nationale de 1978 à 1997, puis fut secrétaire d'État auprès du ministre de l'Économie, des Finances et de l'Industrie, chargé de l'Industrie jusqu’en 2002. Il fut également membre de la Commission de surveillance de la Caisse des dépôts et consignations de 1986 à 1993 et Président de la commission de surveillance de 1988 à 1993. Il a fondé en 1990 le fonds de venture capital SADEPAR. Il fut Vice-Président du Groupe Accor de 1993 à 1996 chargé du juridique, du fiscal, des fusions et acquisitions. Il a co-fondé trois sociétés de biotechnologie : Deinove, Abivax et Pharnext.

Nabil Sakkab, représentant permanent de Sakkab LLC, administrateur.

Nabil Sakkab est professeur honoraire de l’Université Tsinghua de Pékin, diplômé de chimie de l’Université Américaine de Beyrouth (1970), titulaire d’un doctorat de chimie à l’Institut de Technologie de l’Illinois (1973) et a effectué un stage post doctoral à l’Université de Texas A&M. Nabil Sakkab a mené toute sa carrière au sein du groupe Procter & Gamble où il a occupé plusieurs postes de responsable de la R&D dans plusieurs régions du monde, pour différentes branches du groupe, notamment Médicaments OTC et Produits ménagers. Il notamment été Vice-Président R&D et membre du “Leadership Council” de P&G de 2005 à 2008. Nabil Sakkab est l’auteur de plusieurs publications et co-inventeur de plusieurs brevets dans le domaine des détergents et des pâtes dentifrices. Il –a été membre du Conseil d’administration de Givaudan de 2008 à 2014, et est actuellement membre du Conseil d’administration de quatre sociétés de biotechnologie et de produits de santé : BiOWiSH (en tant que Président), Celltex Therapeutics, Deinove et PharNext. En 2007 il a reçu la médaille IRI et le prix Hollande Maurice for Research & Development Management.En 2011, il fut membre d’un groupe de travail constitué par le Département d’Etat des Etats-Unis afin d’évoquer les politiques d’innovation avec la Chine. En 2015, il a reçu le Procter & Gamble Alumni Award for Innovation.

14.2. Conflits d'intérêts au niveau des organes d’administration et de la direction générale

A la connaissance de la Société, il n’existe, à la date d’enregistrement du présent document de base, aucune autre restriction acceptée par les personnes visées au paragraphe 14.1. « Dirigeants et

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administrateurs » du présent document de base concernant la cession de leur participation dans le capital de la Société.

A la connaissance de la Société, il n’existe aucun conflit d’intérêt actuel ou potentiel entre les devoirs, à l’égard de la Société, et les intérêts privés et/ou autres devoirs des personnes composant les organes d’administration, de direction et de la direction générale, telles que visées au paragraphe 14.1 « Dirigeants et administrateurs » ci-dessus.

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15. REMUNERATION ET AVANTAGES

15.1. Rémunérations des administrateurs et dirigeants

Au cours des exercices 2013, 2014 et 2015, la Société était constituée sous la forme juridique d’une société par actions simplifiée dont la gouvernance était assurée par un président et alternativement un comité de direction ou conseil d’administration.

L’information ci-après est établie en se référant du Code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu’il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext et validé en tant que code de référence par l’AMF :

Tableaux n°1 : Tableaux de synthèse des rémunérations et des options et actions gratuites attribuées à chaque dirigeant mandataire social

Exercice 2013 Exercice 2014 Exercice 2015

Daniel Cohen – directeur général(1)

Rémunérations dues au titre de l’exercice(2) 351.309 € 351.511 € 351.662 €

Valorisation des rémunérations variables

pluriannuelles attribuées au cours de

l’exercice

- - -

Valorisation des options attribuées au cours

de l’exercice - - -

Valorisation des actions attribuées

gratuitement au titre de l’exercice - -

Total 351.309 € 351.511 € 351.662 € (1) sur la période concernée, la Société était sous forme de SAS avec un président comme seul dirigeant mandataire social (2) (rémunération fixe + rémunération variable annuelle + rémunération variable pluriannuelle + rémunération

exceptionnelle + jetons de présence + avantages en nature)

Aucun autre dirigeant mandataire social n’a bénéficié d’une rémunération ou d’attribution d’options et/ou d’actions gratuites.

Tableau n°2 : Tableau récapitulatif des rémunérations de chaque dirigeant mandataire social

Le tableau suivant présente les rémunérations dues aux mandataires sociaux dirigeants au titre des exercices clos les 31 décembre 2015, 2014 et 2013 et les rémunérations perçues par ces mêmes personnes au cours de ces mêmes exercices.

Exercice 2013 Exercice 2014 Exercice 2015 Montants

dus Montants

versés Montants

dus Montants

versés Montants

dus Montants

versés

Daniel Cohen – directeur général(1)

Rémunération fixe

351.309€ 351.309 € 351.511 € 351.511 € 351.662 € 351.662 €

Rémunération variable annuelle

- - - - - -

Rémunération variable pluriannuelle

- - - - - -

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Exercice 2013 Exercice 2014 Exercice 2015 Montants

dus Montants

versés Montants

dus Montants

versés Montants

dus Montants

versés Rémunération exceptionnelle

- - - - - -

Jetons de présence

- - - - - -

Avantages en nature

- - - - - -

Total 351.309 € 351.309 € 351.511 € 351.511 € 351.662 € 351.662 € (1) sur la période concernée, la Société était sous forme de SAS avec un président comme seul dirigeant mandataire

social

Aucun autre dirigeant mandataire social n’a bénéficié d’une rémunération au titre des exercices clos les 31 décembre 2015, 2014 et 2013.

Tableau n°3 : Tableau sur les jetons de présence et les autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non dirigeants

Le tableau ci-dessous présente pour la période concernée le montant des jetons de présence alloué aux membres du comité de direction ou du conseil d’administration de la Société sous son ancienne forme de SAS. Au titre de cette période, ces derniers n’ont perçu aucune autre rémunération.

Mandataires sociaux non dirigeants(1) Montants

versés au cours

de l’exercice

2013

Montants

versés au cours

de l’exercice

2014

Montants

versés au cours

de l’exercice

2015

Michel de Rosen, président du conseil

d’administration

Jetons de présence - - -

Daniel Cohen, directeur général

Jetons de présence - - -

Sakkab LLC (représentée par Nabil Sakkab,

administrateur) - - -

Jetons de présence 3.750 € 6.250 € 5.000 €

Autre rémunération 61.250 €(2) - -

Christian Pierret

Jetons de présence 23.750 € - 12.500 €

Autres rémunération - - -

Truffle Capital SAS (représentée par Philippe

Pouletty), administrateur

Jetons de présence - - -

Jacques Attali, administrateur

Jetons de présence - - -

Pierre Bastid, administrateur

Jetons de présence - - - (1) membres composant le comité de direction ou le conseil d’administration sur la période concernée (2) Honoraires de conseil perçus au titre d’un contrat d’apporteur d’affaires conclu en 2013 et non reconduit depuis

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A ce jour, la Société n’envisage pas d’attribuer des jetons de présence à chacun de ses administrateurs. L’attribution de jetons de présence est décidée chaque année et au cas par cas par le conseil d’administration.

Tableau n°4 : Options de souscription ou d’achat d’actions attribuées durant l’exercice à chaque dirigeant mandataire social par la Société et par toute société du groupe

Néant.

Tableau n° 5 : Options de souscription ou d’achat d’actions levées durant l’exercice par chaque dirigeant mandataire social

Néant. Tableau n°6 : Actions attribuées gratuitement durant l’exercice à chaque mandataire social par la Société Néant. Tableau n°7 : Actions attribuées gratuitement devenues disponibles durant l’exercice pour chaque mandataire social Néant. Tableau n° 8 : Historique des attributions d’options de souscription ou d’achat d’actions attribuées aux mandataires sociaux (y compris bons de souscription de parts de créateurs d’entreprise (BSPCE) et bons de souscription d’actions (BSA))

Se reporter aux tableaux figurant aux paragraphes 21.1.4.1 et 21.1.4.2.

Tableau n°9 : Options de souscription ou d’achat d’actions consenties aux dix premiers salariés non mandataires sociaux attributaires et options levées par ces derniers BSPCE et BSA attribués aux dix premiers salariés non mandataires sociaux attributaires et BSPCE et BSA exercés par ces derniers

BSPCE BSA

Nombre d’instruments financiers consentis / attribués durant l’exercice par la Société, aux dix salariés non mandataires sociaux de la Société, dont le nombre d’options, BSPCE ou BSA est le plus élevé, en cours de validité à la date d’enregistrement du document de base *

181.100 N/A

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Prix de souscription moyen pondéré par action **

7,8021 -

Nombre d’instruments financiers exercés durant l’exercice par les 10 salariés de la Société dont le nombre est le plus élevé

0 0

* Ce chiffre indique le nombre d’actions auquel donne droit l’exercice des BSPCE compte tenu de la division de la valeur nominale par 100 des actions décidée par l’assemblée générale du 19 avril 2016

** Ce chiffre indique le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCE compte tenu de la division de la valeur nominale par 100 des actions décidée par l’assemblée générale du 19 avril 2016

Tableau n°10 : Historique des attributions gratuites d’actions Néant. Tableau n° 11 Le tableau suivant apporte des précisions quant aux conditions de rémunération et autres avantages consentis aux mandataires sociaux dirigeants :

Dirigeants mandataires

sociaux Contrat de travail

Régime de retraite

supplémentaire

Indemnités ou avantages dus ou

susceptibles d’être dus à raison de la

cessation ou du changement de

fonction

Indemnités relatives à une clause de non-concurrence

Oui Non Oui Non Oui Non Oui Non Daniel Cohen Non Non Non Non directeur général Date début mandat :

19 avril 2016

Date fin mandat :

A l’issue de l’assemblée générale annuelle statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

Michel de Rosen Non Non Non Non président du conseil d’administration

Date début mandat :

19 avril 2016

Date fin mandat :

A l’issue de l’assemblée générale annuelle statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2018

15.2. Sommes provisionnées ou constatées par la Société aux fins de versement de pensions, de retraites ou d'autres avantages au profit des administrateurs et dirigeants

Néant.

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15.3. Actions attribuées gratuitement, bons de souscription de parts de créateur d’entreprise, bons de souscription d’actions et options de souscription d’actions attribués aux mandataires sociaux

Les tableaux figurant aux paragraphes 21.1.4.1 et 21.1.4.2 présentent les actions attribuées gratuitement, les bons de souscription de parts de créateur d’entreprise, les bons de souscription d’actions et options de souscription d’actions attribués aux mandataires sociaux. Aucun mandataire social n’a exercé un quelconque droit donnant accès au capital ou une quelconque valeur mobilière donnant accès au capital au cours des trois derniers exercices et jusqu’à la date d’enregistrement du présent document de base.

15.4. Eléments de rémunérations et avantages dus ou susceptibles d’être dus à raison ou postérieurement à la cessation des fonctions de dirigeants de la Société

Néant.

15.5. Prêts et garanties accordés aux dirigeants

Néant.

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16. FONCTIONNEMENT DES ORGANES D'ADMINISTRATION ET DE DIRECTION

16.1. Direction de la Société

La Société est une société anonyme à conseil d’administration. Le conseil d’administration lors de sa séance du 19 avril 2016 a décidé de dissocier les fonctions de président du conseil d’administration et de directeur général et a nommé Monsieur Michel de Rosen en qualité de président du conseil d’administration et Monsieur Daniel Cohen en qualité de directeur général de la Société.

Le directeur général est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toutes circonstances au nom de la Société. Il exerce ses pouvoirs dans la limite de l’objet social et sous réserve de ceux que la loi attribue expressément aux assemblées d’actionnaires et au conseil d’administration.

16.2. Informations sur les contrats liant les dirigeants et la société

Néant.

16.3. Conseil d’administration et comités spécialisés – gouvernement d’entreprise

16.3.1. Conseil d’administration

La composition et les informations relatives au conseil d’administration font l’objet des développements présentés aux chapitres 14 « Organes d’administration, de direction, de surveillance et de direction générale » et 21.2 « Acte constitutif et statuts » du présent document de base.

Les membres du conseil d’administration peuvent être rémunérés par des jetons de présence qui sont alloués entre les administrateurs en fonction notamment de leur assiduité aux séances du conseil d’administration et de leur participation à des comités spécialisés.

Un nouveau règlement intérieur a été adopté par le conseil d’administration lors de sa réunion du 19 avril 2016.

Ce règlement intérieur regroupe, notamment, les principes de conduite et les obligations des membres du conseil d’administration de la Société. Chaque membre du conseil d’administration s’engage à maintenir son indépendance d’analyse, de jugement et d’action et à participer activement aux travaux du conseil. Il informe le conseil des situations de conflit d’intérêts auxquelles il pourrait se trouver confronté. En outre, il rappelle la réglementation relative à la diffusion et à l’utilisation d’informations privilégiées en vigueur et précise que ses membres doivent s’abstenir d’effectuer des opérations sur les titres de la Société lorsqu’ils disposent d’informations privilégiées. Chaque membre du conseil d’administration est tenu de déclarer à la Société et à l’AMF les opérations sur les titres de la Société qu’il effectue directement ou indirectement.

Le conseil d’administration détermine les orientations de l’activité de la société et veille à leur mise en œuvre. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assemblées d’actionnaires et dans la limite de l’objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.

Le conseil d’administration veille au respect de l’éthique au sein du groupe et dans les rapports de celui-ci avec les tiers, débat dans ce domaine de toute question que son président renverrait à son examen et propose ou donne tout avis sur des actions visant à promouvoir un comportement professionnel exemplaire dans ce domaine.

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Dans les rapports avec les tiers, la société est engagée même par les actes du conseil d’administration qui ne relèvent pas de l’objet social, à moins qu’elle ne prouve que le tiers savait que l’acte dépassait cet objet ou qu’il ne pouvait l’ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve.

Le conseil d’administration procède aux contrôles et vérifications qu’il juge opportuns.

En outre, le conseil d’administration exerce les pouvoirs spéciaux qui lui sont conférés par la loi.

La Société considère qu’elle dispose, d’ores et déjà, en les personnes de Messieurs Michel de Rosen, Christian Pierret, Jacques Attali et Nabil Sakkab de quatre administrateurs indépendants, au sens des dispositions du Code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites telles qu’il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext et validé en tant que code de référence par l’AMF, à savoir :

o ne pas être salarié ni mandataire social dirigeant de la Société et ne pas l’avoir été au cours des trois dernières années ;

o ne pas être client, fournisseur, ou banquier significatif de la Société ou de son groupe, ou pour lequel la Société ou son groupe représente une part significative de l’activité ;

o ne pas être actionnaire de référence de la Société ;

o ne pas avoir de lien familial proche avec un mandataire social ou un actionnaire de référence ;

o ne pas avoir été auditeur de la Société au cours des trois dernières années.

16.3.2. Comités spécialisés

Le conseil d’administration peut constituer des comités dont il fixe la composition et les attributions et, le cas échéant, la rémunération de ses membres.

Chaque comité à un rôle d’étude, d’analyse et de conseil sur certaines délibérations du conseil relevant de sa compétence. Il a également pour rôle d’étudier les sujets et/ou projets que le Conseil ou son Président renvoient à son examen. Il n’a pas de pouvoir de décision. Il émet, dans son domaine de compétence, des propositions, des recommandations et avis selon le cas. Il a un pouvoir consultatif et agit sous l’autorité du conseil d’administration dont il est l’émanation et à qui il rend compte.

A la date du présent document de base, la Société a mis en place un comité des nominations et des rémunérations et un comité d’audit.

16.3.2.1. Comité des nominations et des rémunérations

La Société a mis en place un comité des nominations et des rémunérations (anciennement dénommé comité des compensations). Les membres du comité des nominations et des rémunérations ont précisé les règles de fonctionnement de leur comité dans un règlement intérieur approuvé par le conseil d’administration du même jour.

Les principaux termes du règlement intérieur dudit sont décrits ci-dessous.

16.3.2.1.1. Composition

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Le comité des nominations et des rémunérations est, si possible, composé d’au moins deux membres du conseil d’administration désignés par ce dernier. Les membres indépendants représentent, dans la mesure du possible, la majorité de ses membres.

Il est précisé en tant que de besoin qu’aucun membre du conseil d’administration exerçant des fonctions de direction au sein de la Société ne peut être membre du comité des nominations et des rémunérations.

A la date du présent document de base, les membres du comité des nominations et des rémunérations sont :

Philippe Pouletty,

Christian Pierret, et

Michel de Rosen.

16.3.2.1.2. Attributions du comité des nominations et des rémunérations

Le comité des nominations et des rémunérations est notamment chargé :

en matière de nominations :

o de présenter au conseil d’administration des recommandations sur la composition du conseil d’administration et de ses comités ;

o de proposer annuellement au conseil d’administration la liste de ses membres pouvant être qualifiés de « membre indépendant » au regard des critères définis par le Code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu’il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext et validé en tant que code de référence par l’AMF ;

o d’établir un plan de succession des dirigeants de la Société et d’assister le conseil d’administration dans le choix et l’évaluation des membres de la direction générale ;

o de préparer la liste des personnes dont la désignation comme membre de la direction générale ou du conseil d’administration peut être recommandée ; et

o de préparer la liste des membres du conseil d’administration dont la désignation comme membre d’un comité du conseil peut être recommandée.

en matière de rémunérations :

o d’émettre des recommandations sur la politique de rémunération et d’intéressement de la Société ;

o d’examiner les principaux objectifs proposés par la direction générale en matière de rémunération des dirigeants non mandataires sociaux de la Société, y compris les plans d’actions gratuites, de bons de souscription de parts de créateur d’entreprise et d’options de souscription ou d’achat d’actions ;

o d’examiner la rémunération des dirigeants non mandataires sociaux, y compris les plans d’actions gratuites, de bons de souscription de parts de créateur d’entreprise

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et d’options de souscription ou d’achat d’actions, les régimes de retraite et de prévoyance et les avantages en nature en tenant compte des objectifs de la Société et des performances individuelles et collectives réalisées ;

o d’apprécier l’atteinte des objectifs et sur cette base, effectuer des recommandations quant au montant des bonus collectifs et individuels à attribuer définitivement chaque année ;

o de formuler, auprès du conseil d’administration, des recommandations et propositions concernant :

la rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les avantages en nature, les autres droits pécuniaires, y compris en cas de cessation d’activité, des mandataires sociaux. Le comité propose des montants et des structures de rémunération et, notamment, des règles de fixation de la part variable prenant en compte la stratégie, les objectifs et les résultats de la Société ainsi que les pratiques du marché, et

les plans d’actions gratuites, de bons de souscription de parts de créateur d’entreprise, d’options de souscription ou d’achat d’actions et tout autre mécanisme similaire d’intéressement et, en particulier, les attributions nominatives aux mandataires sociaux éligibles à ce type de mécanisme,

o d’examiner le montant total des jetons de présence et leur système de répartition entre les administrateurs, ainsi que les conditions de remboursement des frais éventuellement exposés par les membres du conseil d’administration,

o de préparer et de présenter les rapports, le cas échéant, prévus par le règlement intérieur du conseil d’administration, et

o de préparer toute autre recommandation qui pourrait lui être demandée par le conseil d’administration en matière de rémunération.

De manière générale, le comité des nominations et des rémunérations apporte tout conseil et formule toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus.

16.3.2.1.3. Modalités de fonctionnement du comité des nominations et des rémunérations

Le comité des nominations et des rémunérations se réunit au moins deux fois par an, selon un calendrier fixé par son président, sur un ordre du jour arrêté par son président et adressé aux membres du comité des nominations et des rémunérations sept jours au moins avant la date de la réunion. Il se réunit aussi à la demande de son président, de deux de ses membres ou du président du conseil d’administration.

Tous les administrateurs non dirigeants peuvent participer librement à ses réunions.

Le président du conseil d’administration de la Société, s’il n’est pas membre du comité, peut être invité à participer aux réunions du comité. Le comité l’invite à lui présenter ses propositions. Il n’a pas voix délibérative et n’assiste pas aux délibérations relatives à sa propre situation.

Le comité des nominations et des rémunérations peut demander au président conseil d’administration à bénéficier de l’assistance de tout cadre dirigeant de la Société dont les compétences pourraient faciliter le traitement d’un point à l’ordre du jour. Le président du comité

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des nominations et des rémunérations ou le président de séance attire l’attention de toute personne participant aux débats sur les obligations de confidentialité qui lui incombent.

16.3.2.1.4. Rapports du comité des nominations et des rémunérations

Le président du comité des nominations et des rémunérations fait en sorte que les comptes rendus d’activité du comité au conseil d’administration permettent à celui-ci d’être pleinement informé, facilitant ainsi ses délibérations.

Le rapport annuel comportera un exposé sur l’activité du comité au cours de l’exercice écoulé.

Le comité des rémunérations examine notamment le projet de rapport de la Société en matière de rémunération des dirigeants.

16.3.2.2. Comité d’audit

La Société a mis en place, par décision du conseil d’administration du 19 avril 2016, un comité d’audit. Les membres du comité d’audit ont précisé les règles de fonctionnement de leur comité dans un règlement intérieur approuvé par le conseil d’administration du 19 avril 2016.

Les principaux termes du règlement intérieur du comité d’audit sont décrits ci-dessous.

16.3.2.2.1. Composition

Les membres du comité d’audit sont choisis parmi les membres du conseil d’administration et, dans la mesure du possible, au moins deux des membres du comité doivent être des membres indépendants selon les critères définis par le code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu’il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext et validé en tant que code de référence par l’Autorité des marchés financiers auquel se réfère la Société.

Dans le choix des membres du comité d’audit, le conseil d’administration veille à leur indépendance et à ce qu’un membre indépendant au moins du comité présente des compétences particulières en matière financière et comptable.

Il est précisé en tant que de besoin qu’aucun administrateur exerçant des fonctions de direction au sein de la Société et des sociétés de son groupe ne peut être membre du comité d’audit.

A la date du présent document de base, les membres du comité d’audit sont :

Pierre Bastid,

Christian Pierret, et

Nabil Sakkab.

16.3.2.2.2. Attributions du comité d’audit

Sous la responsabilité exclusive et collective des membres du conseil d’administration de la Société et en vue de s’assurer de la qualité du contrôle interne et de la fiabilité de l’information fournie aux actionnaires ainsi qu’aux marchés financiers, le comité assure le suivi des questions relatives à l’élaboration et au contrôle des informations comptables et financières et, à cet effet, est chargé notamment :

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d’assurer le suivi du processus d’élaboration de l’information financière ;

d’assurer le suivi de l’efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques et en particulier :

o d’évaluer les procédures de contrôle interne ainsi que toutes mesures adoptées en vue de remédier aux éventuels dysfonctionnement s significatifs en matière de contrôle interne ;

o d’examiner les programmes annuels de travaux des auditeurs ;

o d’évaluer la pertinence de la procédure de suivi des risques ;

d’assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et des comptes consolidés par les commissaires aux comptes et en particulier :

o d’examiner les hypothèses retenues pour les arrêtés de comptes, d’étudier les comptes sociaux de la Société et les comptes consolidés annuels, semestriels et, le cas échéant, trimestriels avant leur examen par le conseil d’administration, en ayant pris connaissance régulièrement de la situation financière, de la situation de trésorerie et des engagements de la Société ;

o d’évaluer, en consultation avec les commissaires aux comptes, la pertinence du choix des principes et méthodes comptables ;

o de consulter les membres du conseil en charge des aspects financiers ainsi que le directeur administratif et financier s’il n’est pas membre du conseil, entre la fin de tout exercice et la date à laquelle le comité d’audit statuera sur les projets de comptes annuels, sur la pertinence des principes et méthodes comptables retenus, l’efficacité des procédures de contrôle comptable et toute autre matière appropriée ;

d’émettre une recommandation sur les commissaires aux comptes proposés à la désignation par l’assemblée générale et revoir les conditions de leur rémunération ;

d’assurer le suivi de l’indépendance des commissaires aux comptes et en particulier :

o de proposer la fixation de règles de recours aux commissaires aux comptes pour les travaux autres que le contrôle des comptes afin de garantir l’indépendance de la prestation de contrôle des comptes fournie par ces derniers en conformité avec les lois, règlements et recommandations applicables à la Société, et en vérifier la bonne application ;

o d’autoriser tout recours aux commissaires aux comptes pour des travaux autres que le contrôle des comptes ;

d’examiner les conditions d’utilisation des produits dérivés ;

de prendre connaissance périodiquement de l’état des contentieux importants ;

d’examiner les procédures du groupe en matière de réception, conservation et traitement des réclamations ayant trait à la comptabilité et aux contrôles comptables effectués en interne, aux questions relevant du contrôle des comptes ainsi qu’aux documents transmis

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par des employés sur une base anonyme et confidentielle et qui mettraient en cause des pratiques en matière comptable ou de contrôle des comptes ; et

de manière générale, apporter tout conseil et formuler toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus.

16.3.2.2.3. Modalités de fonctionnement du comité d’audit

Le comité d’audit se réunit au moins deux fois par an, selon un calendrier fixé par son président, pour examiner les comptes annuels, semestriels et, le cas échant, trimestriels (dans chaque cas consolidés le cas échéant), sur un ordre du jour arrêté par son président et adressé aux membres du comité sept jours au moins avant la date de la réunion. Il se réunit aussi à la demande de son président, de deux de ses membres, ou du président du conseil d’administration de la Société.

Le comité d’audit peut entendre tout administrateur de la Société et procéder à la réalisation de tout audit interne ou externe sur tout sujet qu’il estime relever de sa mission. Le président du comité en informe au préalable le conseil d’administration. En particulier, le comité a la faculté de procéder à l’audition des personnes qui participent à l’élaboration des comptes ou à leur contrôle, directeur administratif et financier et principaux responsables de la direction financière).

Le comité d’audit procède à l’audition des commissaires aux comptes. Il peut les entendre en dehors de tout représentant de la Société.

S’ils le jugent nécessaire pour l’accomplissement de leur mission, les membres du comité d’audit peuvent demander que leur soit communiqué tout document comptable, juridique ou financier.

16.3.2.2.4. Rapports du comité d’audit

Le président du comité d’audit fait en sorte que les comptes-rendus d’activité du comité au conseil de d’administration permettent à celui-ci d’être pleinement informé, facilitant ainsi ses délibérations.

Le rapport annuel comportera un exposé sur l’activité du comité au cours de l’exercice écoulé.

Si, au cours de ses travaux, le comité détecte un risque significatif qui ne lui paraît pas être traité de façon adéquate, le président en alerte sans délai le président du conseil d’administration.

16.4. Censeurs

L’assemblée générale ordinaire peut nommer des censeurs. Le conseil d’administration peut également en nommer directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assemblée générale.

Les censeurs, dont le nombre ne peut excéder cinq, forment un collège. Ils sont choisis librement à raison de leur compétence.

Ils sont nommés pour une durée de trois (3) années prenant fin à l’issue de l’assemblée générale ordinaire des actionnaires ayant statué sur les comptes de l’exercice écoulé.

Le collège de censeurs étudie les questions que le conseil d’administration ou son président soumet, pour avis, à son examen. Les censeurs assistent aux séances du conseil d’administration et prennent

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part aux délibérations avec voix consultative seulement, sans que toutefois leur absence puisse affecter la validité des délibérations.

Ils sont convoqués aux séances du conseil dans les mêmes conditions que les administrateurs.

Le conseil d’administration peut rémunérer les censeurs par prélèvement sur le montant des jetons de présence alloué par l’assemblée générale aux administrateurs.

16.5. Déclaration relative au gouvernement d’entreprise

Dans un souci de transparence et d’information du public, dans la perspective, notamment, de l’admission de ses actions aux négociations sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, la Société a engagé une réflexion d’ensemble relative aux pratiques du gouvernement d’entreprise.

Afin de se conformer aux exigences de l’article L. 225-68 du Code de commerce, la Société a désigné le Code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites tel qu’il a été publié en décembre 2009 par MiddleNext comme code de référence auquel elle entend se référer à l’issue de l’admission de ses titres aux négociations sur le marché Alternext d’Euronext à Paris.

La Société a pour objectif de se conformer à l’ensemble des recommandations du Code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites.

Pour autant, à la date d’enregistrement du présent document de base, la Société ne s’est pas conformée à l’ensemble des recommandations édictées par le Code de gouvernement d’entreprise.

La Société considère en particulier qu’elle ne se trouve pas en conformité avec les recommandations suivantes :

- Mise en place d’une évaluation des travaux du conseil

Le conseil d’administration de la Société n’a pas procédé à ce jour à l’évaluation de ses méthodes de travail et de son fonctionnement. Cette action sera inscrite dans le plan de travail du conseil au cours de l’année 2016 sous la forme d’une auto-évaluation. Les résultats feront l’objet d’un débat au sein du conseil et se traduiront par un plan d’actions.

16.6. Contrôle interne

La Société n’a pas (et n’aura pas à compter de la première cotation des actions de la Société sur Alternext d’Euronext à Paris) l’obligation d’établir un rapport sur son contrôle interne prévue à l’article L. 225-37 du code de commerce.

A la date du présent document de base, la Société dispose néanmoins de procédures de contrôle interne, en particulier dans les domaines scientifique, comptable et financier, en vue de l’accomplissement de ses orientations stratégiques.

Organisation du département comptable et financier

La fonction financière est gérée en interne par le directeur financier, le responsable comptable et une comptable. La Société est soucieuse de préserver une séparation entre ses activités de production et de supervision des états financiers et a recours à des experts indépendants pour l’évaluation de postes comptables complexes (engagements de retraites, évaluation des BSA / BSPCE) et/ou faisant appel à des hypothèses subjectives.

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La réalisation de la paie est sous-traitée à une société extérieure.

Processus budgétaire et « reporting mensuel »

Le système comptable mis en place par la Société repose sur les normes comptables françaises. La Société établi un budget annuel et un « reporting mensuel », incluant un compte d’exploitation, et des prévisions de trésorerie. Ces éléments sont présentés au Conseil d’administration, lors de chacune de ses réunions.

Délégation de pouvoirs et contrôle des paiements

Certains directeurs disposent d’une délégation pour élaborer et négocier des achats ou des prestations de service. Les achats doivent être approuvés par l’un de ces directeurs ou par le directeur général. Les commandes restent soumises à la validation de la direction financière. Les demandes d’achats/prestations sont ensuite rapprochées des factures, et des bons de livraison pour les marchandises, avant approbation pour paiement.

L’établissement des paiements fournisseurs et les règlements bancaires sont réalisées par des personnes différentes.

Sécurité et sauvegarde des données informatiques

Compte tenu de la criticité de certaines données scientifiques, la Société a mis en place un système de sauvegarde, administré par un prestataire informatique externe. Ce système consiste notamment à ce que les données soient sauvegardées quotidiennement sur des serveurs externes. »

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17. SALARIES

17.1. Nombre de salariés et répartition par fonction

Note * : Agissant en qualité de consultant pour Pharnext.

Les principaux managers de la Société bénéficient d’une grande expérience dans leurs domaines respectifs. Ces expériences sont résumées au paragraphe 6.9.2 du présent document de base.

A la date du document de base, la société emploie 35 collaborateurs et 2 consultants, dont plus de 50% possède un diplôme de doctorat. Les collaborateurs de Pharnext possèdent l’ensemble des compétences nécessaires pour donner à la société les moyens d’accomplir sa mission.

17.2. Participations et stocks options des membres de la direction

Il est renvoyé aux sections 15 « Rémunération et avantages » et 18 « Principaux actionnaires » du présent document de base.

17.3. Participation des salariés dans le capital de la Société

A la date d’enregistrement du présent document de base, aucun salarié de la Société n’est actionnaire de la Société. Certains salariés sont titulaires de BSPCE pouvant leur conférer une participation de 5,02% du capital en cas d’exercice intégral sur la base du capital pleinement dilué (cf. paragraphe 21.1.4.2 du présent document de base).

17.4. Contrats d’intéressement et de participation

Néant.

Directeur Scientifique

Niall MURPHY

VP Stratégie & Opérations

Catherine CHALANDON

Biologie Expérimentale (7)

Contrôle Financier (2)

Directeur Général

Daniel COHEN

JuridiqueDéveloppement

Préclinique et Pharmaceutique (2)

Assistante de Direction

Linda BELO

Stratégie (3)

Directeur Financier

Pierre SCHWICH

BioStatistiques (8)

PI (3)

Directeur de la Biologie des Systèmes

Serguei NABIROTCHKIN

Biologie des Systèmes (2)

Directeur Médical

Scott SPECTOR*

Opérations Cliniques (2)

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18. PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

18.1. Répartition du capital et des droits de vote

Le tableau détaillé de l’actionnariat ci-après présente la répartition du capital social et des droits de vote de la Société à la date du présent document de base en tenant compte de la division par 100 de la valeur nominale des actions décidée par l’assemblée générale du 19 avril 2016.

* A la date d’enregistrement du document de base, le pourcentage des droits de vote est identique au pourcentage du capital détenu. Aux termes des résolutions adoptées par l’assemblée générale mixte des actionnaires de la Société du 19 avril 2016, un droit de vote double sera attribué à toutes les actions entièrement libérées pour lesquelles il sera justifié d’une inscription nominative depuis deux ans au moins au nom du même actionnaire à compter de la première cotation des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris. Se référer au paragraphe 21.2.3.2 « Droits de vote (extrait de l’article 9 des statuts) » du document de base.

** L’hypothèse retenue est celle où tous les BSPCE et BSA attribués seraient exercés.

Il n’est toutefois pas tenu compte :

(i) des OC2014 dans la mesure où la quantité d’actions à émettre sur conversion des OC2014 est fonction du prix par action retenu dans le cadre de l’Introduction et que celui-ci n’est pas déterminable à la date du présent document de base. Se référer au paragraphe 21.1.4.4 « Obligations convertibles en actions » du document de base, et

(ii) des BSA Dividendes Cumulés et des BSA2015-KREOS dans la mesure où la quantité d’actions à émettre sur exercice des BSA Dividendes Cumulés et des BSA2015-KREOS est fonction du prix par action retenu dans le cadre de l’Introduction et où celui-ci n’est pas déterminable à la date du présent document de base. Se référer au paragraphe 21.1.4.1 « Plan de bons de souscription d’actions » du document de base.

Note 1: Truffle Capital est une société de gestion agréée par l’AMF qui gère plusieurs fonds (et notamment les fonds suivants actionnaires de la Société : FCPI Europe Innovation 2004, FCPI Europe Innovation 2006, FCPI UFF Innovation 5, FCPI UFF Innovation 7, FCPI UFF Innovation 8, FCPI UFF Innovation 10, FCPR Truffle Capital II, FCPI Fortune, FCPI Fortune II et FCPI Innovation Pluriel) dédiés à stratégies d’investissement dans secteurs des sciences de la vie. Zaka est le family office de Monsieur Pierre Bastid. CD Private Equity est le fonds de Monsieur Claude Darmon. Ipsen Pharma est un laboratoire pharmaceutique coté contrôle par la famille Beaufour. Parinvest est filiale à 100% du groupe coté Rallye qui est contrôlé par Monsieur Jean-Charles Naouri. Aurinvest est un fonds de capital risque, animé et majoritairement financé par des entrepreneurs et des chefs d’entreprises (plus de cinquante) aux côtés d’investisseurs institutionnels. Gravitation est détenu majoritairement par Monsieur Charles Beigbeder. Financière Gaspard est détenu par Monsieur Georges Sampeur. Simperi 2010 est détenu par Monsieur Jean-Philippe Gallant. Antinea Investissement est détenu par Monsieur Louis Duquesne.

Nombre d'actions% du capital et des

droits de vote *Exercice des BSPCE

Nombre d'actions

post exercice des

BSPCE

% du capital et des

droits de vote post

exercice des BSPCE *

Exercice des BSA

Nombre d'actions

post exercice des

BSPCE et des BSA

% du capital et des

droits de vote post

exercice des BSPCE et

des BSA *

Daniel COHEN 774 000 12,04% 774 000 11,23% 774 000 10,73%

Ilya CHUMAKOV 414 000 6,44% 414 000 6,01% 414 000 5,74%

Sergueï NABIROTCHKIN 189 000 2,94% 189 000 2,74% 189 000 2,62%

Bounmy RATTANAVAN 144 000 2,24% 144 000 2,09% 144 000 2,00%

Oxana GUERASSIMENKO 135 900 2,11% 135 900 1,97% 135 900 1,88%

Loïc HEIDSIECK 107 100 1,67% 24 000 131 100 1,90% 131 100 1,82%

David PICARD 36 000 0,56% 36 000 0,52% 36 000 0,50%

Total fondateurs 1 800 000 28,01% 24 000 1 824 000 26,47% - 1 824 000 25,29%

Fonds gérés par TRUFFLE CAPITAL 2 499 600 38,89% 2 499 600 36,27% 2 499 600 34,66%

ZAKA 725 600 11,29% 725 600 10,53% 725 600 10,06%

Florent BATTISTELLA 583 400 9,08% 583 400 8,47% 583 400 8,09%

Total investisseurs historiques 3 808 600 59,26% 3 808 600 55,26% 3 808 600 52,82%

CD PRIVATE EQUITY S.à.r.l. 165 000 2,57% 165 000 2,39% 165 000 2,29%

IPSEN PHARMA 162 600 2,53% 162 600 2,36% 162 600 2,25%

PARINVEST 161 200 2,51% 161 200 2,34% 161 200 2,24%

AURINVEST CAPITAL 2 100 000 1,56% 100 000 1,45% 100 000 1,39%

EOLE Luxembourg S.à.r.l. 62 400 0,97% 62 400 0,91% 62 400 0,87%

GRAVITATION 28 700 0,45% 28 700 0,42% 16 000 44 700 0,62%

FINANCIERE GASPARD 37 400 0,58% 37 400 0,54% 37 400 0,52%

Monique SOUCHAIRE 37 400 0,58% 37 400 0,54% 37 400 0,52%

SIMPERI 2010 25 000 0,39% 25 000 0,36% 25 000 0,35%

Lyse SANTORO 19 500 0,30% 19 500 0,28% 19 500 0,27%

Lamia BOUDIAF 12 000 0,19% 12 000 0,17% 12 000 0,17%

ANTINEA INVESTISSEMENTS 7 100 0,11% 7 100 0,10% 7 100 0,10%

Total autres investisseurs 818 300 12,73% 818 300 11,87% 16 000 834 300 11,57%

Total salariés/membres de comités/consultants 440 800 440 800 6,40% 303 500 744 300 10,32%

TOTAL 6 426 900 100,00% 464 800 6 891 700 100,00% 319 500 7 211 200 100,00%

Noms des actionnaires ou porteurs de valeurs

mobilières donnant accès au capital

Situation à la date d'enregistrement du

document de référence sur une base non

diluée

Situation à la date d’enregistrement du document de référence sur une base pleinement diluée **

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Note 2 : la convention de regroupement retenue dans la présentation du tableau ci-dessus ne préjuge pas d’actions de concert. A la date d’enregistrement du présent document de base, aucun actionnaire ne détient le contrôle de la Société au sens de l’article L. 233-3 du code de commerce (cf. paragraphe 18.4 du présent document de base).

18.2. Actionnaires significatifs non représentés au conseil d’administration

A la date d’enregistrement du présent document de base, Monsieur Ilya Chumakov et la société Zaka détiennent chacun plus de 5% du capital de la Société et ne sont pas représentés au conseil d’administration.

18.3. Droits de vote des principaux actionnaires

L’assemblée générale des actionnaires de la Société du 19 avril 2016 a décidé d’instituer un droit de vote double à toutes les actions entièrement libérées pour lesquelles il sera justifié d'une inscription nominative, depuis deux ans au moins, au nom du même actionnaire.

18.4. Contrôle de la Société

A la date d’enregistrement du document de base, aucun actionnaire ne détient le contrôle de la Société au sens de l’article L. 233-3 du code de commerce dans la mesure où aucun d’entre eux ne détient directement ou indirectement une fraction des droits de vote supérieure à 40 % des droits de vote. En conséquence, la Société n’a pas mis en place de mesures en vue de s’assurer que son éventuel contrôle ne soit pas exercé de manière abusive. Le pacte d’actionnaires de la Société conclu le 20 mai 2010 sera résilié à la date de réalisation de l’introduction en bourse de la Société. Par exception, il pourrait continuer de s’appliquer à l’égard exclusivement d’un actionnaire détenant 0,30% du capital de la Société qui n’a pas encore signé l’avenant correspondant. Le maintien éventuel de ce pacte à l’égard de cet actionnaire ne constitue pas un obstacle à l’introduction en bourse de la Société et n’emporterait pas de conséquences significatives sur la Société ou ses actionnaires. En particulier, le droit de sortie conjointe qu’il comporte ne procure pas plus de droit à cet actionnaire que le droit des offres publiques.

18.5. Accords pouvant entrainer un changement de contrôle

A la connaissance de la Société, il n’existe aucun accord dont la mise en œuvre pourrait entraîner un changement de contrôle de la Société.

18.6. Etat des nantissements d’actions de la Société

Néant.

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19. OPERATIONS AVEC DES PARTIES LIEES

19.1. Opérations intra-groupe

La Société dispose d'une filiale à la date du présent document de base. Les opérations intra-groupe sont décrites au paragraphe 7.3 du présent document de base.

19.2. Conventions significatives conclues avec des parties liées au cours des exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015

Néant.

19.3. Rapports spéciaux des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées

19.3.1. Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées établi au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2015

Pharnext S.A.S.

Rapport spécial des commissaires

aux comptes sur les conventions réglementées

Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015

Pharnext S.A.S.

11, rue des peupliers - 92130 Issy les Moulineaux

Ce rapport contient 3 pages

Référence : xxx-xxx

Pharnext S.A.S.

Siège social : 11, rue des peupliers - 92130 Issy les Moulineaux

Capital social : €.64 269

Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées

Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2015

Aux associés,

En notre qualité de commissaires aux comptes de votre société, nous vous présentons notre rapport sur

les conventions réglementées.

Il nous appartient de vous communiquer, sur la base des informations qui nous ont été données, les

caractéristiques et les modalités essentielles ainsi que les motifs justifiant de l’intérêt pour la société

des conventions dont nous avons été avisés ou que nous aurions découvertes à l’occasion de notre

Page 163 sur 296

mission, sans avoir à nous prononcer sur leur utilité et leur bien-fondé ni à rechercher l'existence

d’autres conventions. Il vous appartient d'apprécier l'intérêt qui s'attachait à la conclusion de ces

conventions en vue de leur approbation.

Nous avons mis en œuvre les diligences que nous avons estimé nécessaires au regard de la doctrine

professionnelle de la Compagnie nationale des commissaires aux comptes relative à cette mission.

Ces diligences ont consisté à vérifier la concordance des informations qui nous ont été données avec

les documents de base dont elles sont issues.

CONVENTIONS SOUMISES A L’APPROBATION DE L’ASSEMBLEE GENERALE

Nous vous informons qu’il ne nous a été donné avis d’aucune convention intervenue au cours de

l’exercice écoulé à soumettre à l’approbation de l’assemblée générale en application des dispositions

de l’article L. 227-10 du Code de commerce.

CONVENTIONS DEJA APPROUVEES PAR L’ASSEMBLEE GENERALE

Conformément aux dispositions statutaires de votre société, nous avons été informés que l’exécution

de la convention suivante, déjà approuvée par l’assemblée générale au cours d’exercices antérieurs,

s’est poursuivie au cours de l’exercice écoulé.

Avance en compte-courant au profit de la filiale MEDIKHMER

- Personne concernée :

Monsieur Daniel Cohen, Président de Pharnext S.A.S. et Président de Médikhmer

- Nature et modalités :

Votre société a consenti une avance de trésorerie de 327 107 euros au cours de l'exercice au

profit de MEDIKHMER, société de droit cambodgien. La créance envers la filiale, ainsi portée à

un montant total de 1 247 041 euros, est dépréciée à hauteur de 1 247 041 euros au 31 décembre

2015. Cette avance de trésorerie ne porte pas intérêt.

Les Commissaires au comptes

Paris La Défense et Paris, le 12 avril 2016

KPMG Audit Lison Chouraki Audit

Département de KPMG S.A.

Catherine Porta Lison Chouraki

Associée

Page 164 sur 296

19.3.2. Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées établi au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2014

Pharnext S.A.S.

Rapport spécial des commissaires

aux comptes sur les conventions réglementées

Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2014

Pharnext S.A.S.

11, rue des peupliers - 92130 Issy les Moulineaux

Ce rapport contient 3 pages

Référence : BP-152-2

Pharnext S.A.S.

Siège social : 11, rue des peupliers - 92130 Issy les Moulineaux

Capital social : €.64 269

Rapport spécial des commissaires aux comptes sur les conventions réglementées

Assemblée générale d'approbation des comptes de l'exercice clos le 31 décembre 2014

Aux associés,

En notre qualité de commissaires aux comptes de votre société, nous vous présentons notre rapport

sur les conventions réglementées.

Il nous appartient de vous communiquer, sur la base des informations qui nous ont été données, les

caractéristiques et les modalités essentielles des conventions dont nous avons été avisés ou que nous

aurions découvertes à l’occasion de notre mission, sans avoir à nous prononcer sur leur utilité et leur

bien-fondé ni à rechercher l'existence d’autres conventions. Il vous appartient d'apprécier l'intérêt qui

s'attachait à la conclusion de ces conventions en vue de leur approbation.

Nous avons mis en œuvre les diligences que nous avons estimé nécessaires au regard de la doctrine

professionnelle de la Compagnie nationale des commissaires aux comptes relative à cette mission.

CONVENTIONS SOUMISES A L’APPROBATION DE L’ASSEMBLEE GENERALE

Nous vous informons qu’il ne nous a été donné avis d’aucune convention intervenue au cours de

l’exercice écoulé à soumettre à l’approbation de l’assemblée générale, en application des dispositions

de l’article L. 227-10 du Code de commerce.

Page 165 sur 296

CONVENTIONS DEJA APPROUVEES PAR L’ASSEMBLEE GENERALE

Nous avons été informés que l’exécution de la convention suivante, déjà approuvée par l’assemblée

générale au cours d’exercices antérieurs, s’est poursuivie au cours de l’exercice écoulé.

Avance en compte-courant au profit de la filiale MEDIKHMER

- Personne concernée :

Monsieur Daniel Cohen, Président de Pharnext S.A.S. et Président de Médikhmer

- Nature et modalités :

Votre société a consenti une avance de trésorerie de 132 937 euros dans l'exercice au profit de

MEDIKHMER, société de droit cambodgien. La créance envers la filiale, ainsi portée à un

montant total de 919 934 euros, est dépréciée à hauteur de 919 536 euros au 31 décembre 2014.

Paris et Paris La Défense, le 14 avril 2015

KPMG Audit Lison Chouraki Audit

Département de KPMG S.A.

Catherine Porta Bertrand Pruvost Lison Chouraki

Associée Associé

19.3.3. Rapport spécial du commissaire aux comptes sur les conventions réglementées établi au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2013

RAPPORT SPECIAL DU COMMISSAIRE AUX COMPTES

SUR LES CONVENTIONS REGLEMENTEES

Assemblée générale d’approbation des comptes de l’exercice clos

le 31 décembre 2013

Aux associés,

PHARNEXT SAS 11, rue des Peupliers

92130 Issy les Moulineaux

Mesdames, Messieurs,

Page 166 sur 296

En notre qualité de commissaire aux comptes de votre société, nous vous présentons notre rapport sur

les conventions réglementées.

Il nous appartient de vous communiquer, sur la base des informations qui nous ont été données, les

caractéristiques et les modalités essentielles des conventions dont nous avons été avisés ou que nous

aurions découvertes à l’occasion de notre mission, sans avoir à nous prononcer sur leur utilité et leur

bien-fondé ni à rechercher l'existence d’autres conventions. Il vous appartient d'apprécier l'intérêt qui

s'attachait à la conclusion de ces conventions en vue de leur approbation.

Nous avons mis en œuvre les diligences que nous avons estimé nécessaires au regard de la doctrine

professionnelle de la Compagnie nationale des commissaires aux comptes relative à cette mission.

Ces diligences ont consisté à vérifier la concordance des informations qui nous ont été données avec

les documents de base dont elles sont issues.

CONVENTIONS SOUMISES A L’APPROBATION DE L’ASSEMBLEE GENERALE

Conventions intervenues au cours de l’exercice écoulé

Nous avons été avisés des conventions suivantes mentionnées à l’article L. 227-10 du code de

commerce qui sont intervenues au cours de l’exercice écoulé.

Convention de mécénat avec le fonds de dotation La Fabrique Opéra

Aux termes d’une convention de mécénat conclue entre votre société et le fonds de dotation

La Fabrique Opéra à effet du 1er mars 2013, votre société a apporté une subvention totale

d’un montant de 8 500 euros au fonds de dotation.

Monsieur Daniel Cohen est Président du fonds de dotation La Fabrique Opéra.

CONVENTIONS DEJA APPROUVEES PAR L’ASSEMBLEE GENERALE

Nous avons été informés que l’exécution de la convention suivante, déjà approuvée par l’assemblée

générale au cours d’exercices antérieurs, s’est poursuivie au cours de l’exercice écoulé.

Avance en compte-courant au profit de la filiale MEDIKHMER

Votre société a consenti une avance de trésorerie de 365 000 euros dans l'exercice au profit de

MEDIKHMER, société de droit cambodgien. La créance envers la filiale, ainsi portée à un

montant total de 790 497 euros, est dépréciée à hauteur de 654 037 euros au 31 décembre

2013.

Monsieur Daniel Cohen est Président de la société MEDIKHMER.

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Paris, le 28 mars 2014

Le commissaire aux comptes

LISON CHOURAKI AUDIT

Lison CHOURAKI

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20. INFORMATIONS FINANCIERES CONCERNANT LE PATRIMOINE, LA SITUATION FINANCIERE ET LES RESULTATS DE LA SOCIETE

La Société Pharnext a fait le choix d’établir des états financiers individuels en normes IFRS compte tenu de son projet d’introduction en bourse. Ces comptes ne sont pas des comptes légaux et seuls les comptes sociaux figurant au chapitre 26 du présent document de base et établis conformément aux règles et méthodes comptables françaises ont une valeur légale.

20.1. Comptes établis en normes IFRS pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015

31-déc 31-déc 31-déc 01-janv

2015 2014 2013 2013

Actifs

Immobilisations incorporelles 12 57 576 34 747 1 071 13 399

Immobilisations corporelles 13 34 093 50 052 25 736 132 514

Autres débiteurs 10 51 289 206 313 339 906 219 719

Autres actifs financiers 14 0 3 500 3 500 168 000

Actifs non courants 142 958 294 612 370 213 533 632

Autres débiteurs 10 2 987 591 2 611 604 2 897 898 3 554 333

Avances et acomptes 15 931 1 800 41 929 16 507

Autres actifs financiers 14 0 0 65 000 0

Trésorerie et équivalents de trésorerie 11 3 088 720 7 237 015 5 151 459 12 128 828

Actifs courants 6 092 241 9 850 419 8 156 285 15 699 667

Total des actifs 6 235 199 10 145 031 8 526 498 16 233 299

Capitaux propres

Capital social 15 64 269 64 269 62 643 62 643

Primes d’émission 15 34 433 066 34 394 762 32 002 077 31 938 237

Report à nouveau et autres réserves 15 -47 201 271 -36 624 980 -27 364 666 -17 699 757

Résultat de l 'exercice 15 -10 994 453 -10 731 187 -9 321 731 -9 821 643

Total des capitaux propres -23 698 389 -12 897 136 -4 621 677 4 479 480

Passifs

Emprunts et dettes financières 16 10 121 271 6 764 971 6 653 387 7 170 389

Avantages du personnel 7 287 075 272 106 214 002 198 170

Provisions 19 180 000 429 810 270 000 270 000

Passifs non courants 10 588 347 7 466 887 7 137 389 7 638 560

Emprunts et dettes financières 16 13 480 640 10 437 635 2 392 955 454 915

Autres passifs financiers 16 2 988 301 2 135 885

Dettes fournisseurs et autres créditeurs 17 2 876 301 3 001 759 3 617 831 3 660 344

Passifs courants 19 345 242 15 575 280 6 010 786 4 115 259

Total des passifs 29 933 588 23 042 167 13 148 175 11 753 819

Total des capitaux propres et passifs 6 235 199 10 145 031 8 526 498 16 233 299

N o teEn Euros

État de la situation financière

Pour l 'exercice clos le 31 décembre

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Autres produits 5 2 631 382 2 757 180 2 634 454

Charges adminis tratives 5 -3 613 373 -3 860 401 -2 704 896

Fra is de recherche et développement 5 -7 648 561 -6 717 330 -8 743 346

Résultat opérationnel -8 630 552 -7 820 551 -8 813 789

Produits financiers 6 64 286 87 356 190 432

Charges financières 6 -2 428 188 -2 997 992 -698 374

Résultat financier net -2 363 902 -2 910 636 -507 942

Résultat avant impôt -10 994 453 -10 731 187 -9 321 731

Charge d'impôt sur le résultat 0 0 0

Résultat net -10 994 453 -10 731 187 -9 321 731

Autres éléments du résultat global

Réévaluation du passif net au titre des régimes à prestations définies 7 47 275 -63 565 -1 049

Résultat global de la période -10 947 178 -10 794 752 -9 322 779

Résultat par action

Résultat de base par action (en euros) 15 -171 -169 -149

Résultat di lué par action (en euros) 15 -171 -169 -149

2013

État du résultat net et des autres éléments du résultat globalPour l 'exercice clos le 31 décembre

Éléments qui ne seront pas reclassés ultérieurement en résultat

En Euros N o te 2015 2014

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En Euros

Report à

nouveau

Autres

réserves

64 269 34 394 762 -36 553 021 -71 960 -10 731 187 -12 897 136

Affectation du résultat N-1 -10 731 187 10 731 187 0

Résultat net -10 994 453 -10 994 453

Autres éléments du résultat global 7 47 275 47 275

0 0 0 47 275 -10 994 453 -10 947 178

Contributions et distributions

Émiss ion d’actions ordinaires 15 38 304 38 304

Paiements fondés sur des actions 8 107 622 107 622

Total des transactions de la période avec

les propriétaires de la société0 38 304 107 622 0 0 145 926

Solde au 31 décembre 2015 64 269 34 433 066 -47 176 586 -24 685 -10 994 453 -23 698 389

Note

État de variation des capitaux propresPour l’exercice clos le 31 décembre 2015

Capital

social

Primes liées

au capital

Total

Capitaux

propres

Réserves

Résultat global de la période

Solde au 31 décembre 2014

Résultat

de l'exercice

Report à

nouveau

Autres

réserves

62 643 32 002 077 -27 356 271 -8 395 -9 321 731 -4 621 677

Affectation du résultat N-1 -9 321 731 9 321 731 0

Résultat net -10 731 187 -10 731 187

Autres éléments du résultat global 7 -63 565 -63 565

Résultat global de la période 0 0 0 -63 565 -10 731 187 -10 794 752

Contributions et distributions

Émiss ion d’actions ordinaires 15 1 626 2 392 685 2 394 311

Paiements fondés sur des actions 8 124 981 124 981

Total des transactions de la période avec

les propriétaires de la société1 626 2 392 685 124 981 0 0 2 519 292

Solde au 31 décembre 2014 64 269 34 394 762 -36 553 021 -71 960 -10 731 187 -12 897 136

En Euros

Solde au 31 décembre 2013

Réserves

État de variation des capitaux propresPour l’exercice clos le 31 décembre 2014

Total

Capitaux

propres

Résultat

de l'exercice

Primes liées

au capital

Capital

socialNote

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Report à

nouveau

Autres

réserves

Solde au 1er janvier 2013 62 643 31 938 237 -17 692 411 -7 346 -9 821 643 4 479 480

Affectation du résultat N-1 -9 821 643 9 821 643 0

Résultat net de la période -9 321 731 -9 321 731

Autres éléments du résultat global 7 -1 049 -1 049

Résultat global de la période 0 0 0 -1 049 -9 321 731 -9 322 779

Contributions et distributions

Emiss ions d'actions ordinaires 15 63 840 63 840

Paiements fondés sur des actions 8 157 783 157 783

Total des transactions de la période avec

les propriétaires de la société0 63 840 157 783 0 0 221 623

Solde au 31 décembre 2013 62 643 32 002 077 -27 356 271 -8 395 -9 321 731 -4 621 677

Capital

social

État de variation des capitaux propres (suite)

En Euros Résultat

de l'exercice

Réserves

Pour l’exercice clos le 31 décembre 2013

Note

Total

Capitaux

propres

Primes liées

au capital

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Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles

Résultat net -10 994 453 -10 731 187 -9 321 731

Ajustements pour :

– Amortissement des immobi l i sations incorporel les et corporel les 12 - 13 53 467 39 694 164 314

– Provis ion pour ri sque 18 -249 810 159 810 0

– Provis ion IDR prises en résultat 7 62 244 -5 461 14 783

– Résultat financier net 6 2 363 902 2 910 636 507 942

– Résultat de cess ion d’immobi l i sations corporel les 0 0 -3 250

– Coût des pa iements fondés sur des actions (pris en fra is de

personnel ou en autres charges)8 107 622 124 981 157 783

– Reprise Subvention OSEO 5 -465 679 -465 679 -319 865

Flux de trésorerie liés à l'exploitation courante -9 122 708 -7 967 206 -8 800 024

Variations des  :

– autres débiteurs -375 987 286 294 656 435

– avances et acomptes -14 131 40 129 -25 422

– dettes fournisseurs et autres créditeurs 340 220 -665 673 -106 823

Flux de trésorerie liés aux besoins en fond de roulement -49 897 -339 250 524 190

Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles -9 172 605 -8 306 456 -8 275 834

Trésorerie nette liée aux activités opérationnelles -9 172 605 -8 306 456 -8 275 834

Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement

Produits de cess ion d’immobi l i sations corporel les 0 0 3 250

Produits de cess ion d’acti fs financiers 10 156 244 87 356 190 432

Acquis i tion d’immobi l i sations incorporel les et corporel les 12 - 13 -60 337 -97 686 -45 209

Acquis i tion d’autres acti fs financiers 10 -328 724 -131 908 -387 566

Trésorerie nette utilisée par les activités d’investissement -232 817 -142 238 -239 094

Produits de l ’émiss ion d’obl igations convertibles 16 50 000 10 535 000 0

Produits i s sus de l ’exercice d’options sur actions 15 38 304 0 63 840

Produits i s sus de nouveaux emprunts / avances remboursables 16 5 756 265 -750 1 473 719

Remboursements d'emprunts 16 -276 756 0 0

Intérêts et fra is d'emprunts payés 16 -310 686 0 0

Trésorerie nette liée aux (utilisée par les) activités de financement 5 257 127 10 534 250 1 537 559

Variation nette de trésorerie et équivalents de trésorerie -4 148 296 2 085 556 -6 977 369

Trésorerie et équiva lents de trésorerie au 1er janvier 11 7 237 015 5 151 459 12 128 828

Effet de la variation des taux de change sur la trésorerie détenue 0 0 0

Trésorerie et équivalents de trésorerie au 31 décembre 3 088 720 7 237 015 5 151 459

Tableau des flux de trésoreriePour l 'exercice clos le 31 décembre

2013En Euros Note 2015 2014

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NOTES

1. ENTITE PRESENTANT LES ETATS FINANCIERS 8

2. BASE DE PREPARATION ET REFERENTIEL IFRS 8

3. MONNAIE FONCTIONNELLE ET DE PRESENTATION 9

4. REGLES ET METHODES COMPTABLES 9

5. PRODUITS ET CHARGES OPERATIONNELS 15

6. RESULTAT FINANCIER NET 16

7. REMUNERATION ET AVANTAGES DU PERSONNEL 17

8. PAIEMENTS FONDES SUR DES ACTIONS 19

9. IMPOTS SUR LE RESULTAT 21

10. AUTRES DEBITEURS 22

11. TRESORERIE ET EQUIVALENTS DE TRESORERIE 23

12. IMMOBILISATIONS INCORPORELLES 24

13. IMMOBILISATIONS CORPORELLES 25

14. AUTRES ACTIFS FINANCIERS COURANTS ET NON COURANTS 26

15. CAPITAL ET RESERVES 26

16. EMPRUNTS, DETTES FINANCIERES ET AUTRES PASSIFS FINANCIERS 27

17. DETTES FOURNISSEURS ET AUTRES CREDITEURS 30

18. ECHEANCIER DES PASSIFS FINANCIERS 30

19. PROVISIONS 31

20. INSTRUMENTS FINANCIERS – JUSTES VALEURS ET GESTION DES RISQUES 31

21. TABLEAUX DE TRANSITION AUX IFRS 35

22. ENGAGEMENTS 37

23. PARTIES LIEES 38

24. EVENEMENTS POST CLOTURE 38

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NOTES AUX ETATS FINANCIERS IFRS

1. ENTITE PRESENTANT LES ETATS FINANCIERS

La société Pharnext, société par actions simplifiée (SAS), est domiciliée en France. Son siège social est sis 11 rue des

Peupliers à 92130 Issy-les-Moulineaux.

Pharnext est une société biopharmaceutique basée en France. Elle a été créée en 2007 par d’éminents

scientifiques et entrepreneurs, dont le Professeur Daniel Cohen, un des pionniers de la génomique moderne et

co-fondateur de Millennium Pharmaceuticals. Pharnext développe de nouveaux traitements ciblant des maladies

neurologiques sévères – rares ou communes – actuellement sans solution thérapeutique satisfaisante. Ces

traitements, appelés pléomédicaments, sont des combinaisons synergiques de médicaments déjà approuvés,

mais pour d’autres maladies. Ils sont développés à de nouvelles doses optimales plus faibles et sous une nouvelle

formulation galénique.

Les avantages des pléomédicaments sont importants :

action simultanée sur plusieurs cibles thérapeutiques,

très bon profil de tolérance adapté à l’usage, en prévention des maladies,

propriété intellectuelle forte et robuste.

Cette nouvelle approche thérapeutique repose sur une plateforme technologique propriétaire s’appuyant sur la

pharmacologie des réseaux biologiques. Elle utilise un grand nombre de données génomiques complexes afin

d’identifier les milliers de molécules potentiellement impliquées dans une maladie. A partir de ces réseaux

biologiques, elle permet de systématiser l’identification de nouvelles utilisations de médicaments et d’en déduire

des combinaisons synergiques.

Les deux premiers pléomédicaments issus de cette plateforme technologique sont à un stade avancé de

développement :

PXT3003 pour le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A, est entré en Phase 3 en

décembre 2015,

PXT864 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer a terminé une Phase 2a, dont les résultats reçus en

janvier 2016 sont en cours d’analyse.

2. BASE DE PREPARATION ET REFERENTIEL IFRS

Les états financiers présentés sont ceux de la société PHARNEXT SAS (« la Société »).

Pharnext SAS détient 90 % d’une petite société au Cambodge, Medikhmer, qui présente un intérêt négligeable par

rapport à l’objectif de comptes donnant une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de

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l’ensemble constitué de la société Pharnext et de sa filiale. Par conséquent, Pharnext entend bénéficier de

l’exemption d’établir et de publier des comptes consolidés, prévue à l’article L.233-17-1 du code de commerce. Ces

états financiers sont donc des états financiers individuels. Les titres de participation de Medikhmer sont

comptabilisés dans le poste des actifs financiers non courants.

Ces états financiers ont été préparés conformément au référentiel IFRS, tel que publié par l’IASB, pour anticiper de futurs recours aux marchés financiers et présenter des données comptables qui soient comparables avec la majeure partie des sociétés de son secteur d'activité, et notamment les sociétés cotées. S’agissant des premiers états financiers de la Société établis conformément aux IFRS, la norme IFRS 1 « Première

adoption des normes internationales d’information financière » a été appliquée.

Les règles et méthodes comptables énoncées à la note 4 ont été appliquées aux fins de l’établissement des états

financiers de l’exercice clos le 31 décembre 2015, le 31 décembre 2014 et le 31 décembre 2013 et d’un état de la

situation financière d’ouverture en IFRS au 1er janvier 2013, cette date étant retenue comme date de transition aux

IFRS.

Aux fins de l’établissement de son état de la situation financière d’ouverture en IFRS, la Société a ajusté les montants

présentés antérieurement dans les états financiers établis conformément aux règles françaises. La note 21 explique

dans quelle mesure la transition des règles françaises aux IFRS a eu une incidence sur la situation financière, la

performance financière et les flux de trésorerie du Groupe.

La Société n’a utilisé aucune des exemptions facultatives prévues par IFRS 1.

Ces états financiers IFRS, couvrant les trois exercices clos au 31 décembre 2015, 2014 et 2013, ont été établis le 3

mai 2016, sous la responsabilité du directeur général de la Société, sur une base volontaire. Ils ne constituent pas les

comptes légaux de la Société et ne sont pas destinés à être approuvés par l’assemblée des actionnaires.

Les comptes sont préparés sur la base du coût historique, à l'exception de certaines catégories d'actifs et de passifs qui sont évaluées à la juste valeur, conformément aux normes IFRS. Il s’agit essentiellement des instruments financiers dérivés, comptabilisés à la juste valeur par le biais du compte de résultat.

3. MONNAIE FONCTIONNELLE ET DE PRESENTATION

Les états financiers sont présentés en Euros qui est la monnaie fonctionnelle de la Société. Les montants sont arrondis à l’euro le plus proche, sauf indication contraire.

4. REGLES ET METHODES COMPTABLES

La Société a appliqué de façon constante, sur toutes les périodes présentées dans ces états financiers, les méthodes comptables suivantes correspondant aux textes en vigueur au 31 décembre 2015. L’hypothèse de continuité d’exploitation a été retenue par la Direction de la Société, compte tenu des éléments suivants : En l’absence de levée de fonds au cours de l’exercice, les capitaux propres de Pharnext sont restés négatifs pour le troisième exercice consécutif, et la perte de 2015 a aggravé cette situation, les capitaux propres ressortant désormais négatifs à 18,8 millions d’Euros. La Société prévoit de rétablir une situation nette positive en 2016 par une augmentation de capital auprès de ses actionnaires actuels et/ou de nouveaux actionnaires. De manière complémentaire ou alternative, la Société envisage

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également de signer un partenariat industriel susceptible de donner lieu au paiement d’un « Upfront » significatif d’ici la fin de l’exercice. En fonction de la réalisation de certains « milestones », définis dans le contrat d’emprunt Kreos Capital, Pharnext pourrait tirer deux tranches supplémentaires de 2,5 millions d’Euros chacune, qui ne suffiraient pas cependant, à elles seules, à assurer le financement des activités de la Société sur l’ensemble de l’exercice 2016. Un apport de fonds externes nouveau et/ou un financement complémentaire de la part des actionnaires historiques sera donc nécessaire à la poursuite de l’activité en 2016. La continuité d'exploitation est de ce fait conditionnée à la réalisation d’une augmentation de capital ou de l'une ou plusieurs des opérations décrites ci-avant. Si aucune de ces opérations n'intervenait la Société ne disposerait pas de la trésorerie suffisante pour couvrir ses engagements au-delà du mois de mai 2016.

Normes IFRS publiées, mais non encore applicables :

IFRS 15, «Produits des activités ordinaires tirés des contrats conclus avec des clients » applicable à compter du 1er janvier 2018, sous réserve de l’approbation par l’Union Européenne ;

IFRS 9, « Instruments financiers » applicable à compter du 1er janvier 2018, sous réserve de l’approbation par l’Union Européenne.

L’impact de ces nouvelles normes est en cours d’évaluation.

4.1 Immobilisations incorporelles

En application des dispositions de la norme IAS 38, les immobilisations incorporelles acquises sont comptabilisées à l’actif du bilan à leur coût d’acquisition.

Frais de recherche et développement

Les frais de recherche sont systématiquement comptabilisés en charges.

Selon l’IAS 38, les frais de développement sont comptabilisés en immobilisations incorporelles, uniquement si

l’ensemble des critères suivants est satisfait :

(a) faisabilité technique nécessaire à l’achèvement du projet de développement,

(b) intention de la Société d’achever le projet et de le mettre en service,

(c) capacité à mettre en service l’immobilisation incorporelle,

(d) démonstration de la probabilité d’avantages économiques futurs attachés à l’actif,

(e) disponibilité de ressources techniques, financières et autres, afin d’achever le projet,

(f) évaluation fiable des dépenses de développement.

En raison des risques et incertitudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de recherche et de développement, la Société considère que les six critères édictés par la norme IAS 38 ne sont pas remplis à fin 2015.

Logiciels

Les coûts liés à l’acquisition des licences de logiciels sont inscrits à l’actif sur la base des coûts encourus pour acquérir et pour mettre en service les logiciels concernés. Ils sont amortis linéairement sur une période allant de 1 à 2 ans, en fonction de la durée prévue d’utilisation.

4.2 Immobilisations corporelles

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Les immobilisations corporelles sont enregistrées à leur coût d’acquisition ou, le cas échéant, à leur coût de production. Les immobilisations corporelles sont amorties selon la méthode linéaire sur la durée d’utilisation estimée des biens. Les agencements de biens loués sont amortis sur la durée la plus courte de leur durée d’utilisation propre ou de la durée du contrat de location. Les durées d’amortissement retenues sont les suivantes :

Mobilier/ Agencements / Autres équipements Linéaire 2 ou 3 ans Matériel informatique Linéaire 1 ou 2 ans.

4.3 Actifs financiers

L’évaluation et la comptabilisation des actifs et passifs financiers sont définies par la norme IAS 39 « Instruments financiers : comptabilisation et évaluation ».

Prêts et créances

Cette catégorie inclut les dépôts et cautionnements et les créances vis-à-vis de participations présentées au bilan en «Autres actifs financiers non courants». Ces instruments sont initialement comptabilisés à la juste valeur (augmentée des coûts de transaction directement attribuables, le cas échéant), puis au coût amorti calculé à l’aide du TIE. Les créances à court terme, sans taux d’intérêt déclaré, sont évaluées au montant de la facture d’origine, à moins que l’application d’un taux d’intérêt implicite n’ait un effet significatif. Les prêts et créances font l’objet d’un suivi d’indication objective de dépréciation. Un actif financier est déprécié si sa valeur comptable est supérieure à sa valeur recouvrable estimée lors des tests de dépréciation. La perte de valeur est enregistrée en compte de résultat.

Actifs disponibles à la vente Les actifs disponibles à la vente comprennent les titres de participation détenus dans la société Medikhmer. Ils sont comptabilisés initialement à la juste valeur, augmentée des coûts de transaction directement attribuables. Dans la mesure où il n’est pas jugé possible d’évaluer leur juste valeur de manière fiable, ils sont, par la suite, comptabilisés au coût diminué des éventuelles pertes de valeur. Dans le cas de la filiale Medikhmer, les titres de participation et les avances en compte-courant ont été dépréciés à 100 %.

Trésorerie et équivalents de trésorerie Les équivalents de trésorerie sont détenus dans le but de faire face aux engagements de trésorerie à court terme

plutôt que dans un objectif de placement ou pour d’autres finalités. Ils sont facilement convertibles, en un montant

de trésorerie connu et soumis à un risque négligeable de changement de valeur. La trésorerie et équivalents de

trésorerie sont constitués par des liquidités immédiatement disponibles, des placements à terme (immédiatement

mobilisables et sans pénalité) et des valeurs mobilières de placement.

Les équivalents de trésorerie incluent des comptes à terme qui restent disponibles sans pénalité et sont soumis à un

risque négligeable de changement de valeur.

Elles sont évaluées selon les catégories IAS 39 auxquelles ils appartiennent

4.4 Valeur recouvrable des actifs incorporels et corporels non courants

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Les actifs corporels et incorporels ayant une durée de vie déterminée sont soumis à un test de dépréciation lorsque la recouvrabilité de leur valeur comptable est mise en doute par l’existence d’indices de perte de valeur. Une perte de valeur est comptabilisée à concurrence de l’excédent de la valeur comptable sur la valeur recouvrable de l’actif. La valeur recouvrable d’un actif correspond à sa juste valeur diminuée des coûts de sortie ou sa valeur d’utilité, si celle‐ci est supérieure. Aucun indice de perte de valeur n’a été identifié au cours des exercices 2013, 2014 et 2015 et donc aucun test de dépréciation n’a été réalisé.

4.5 Capital

Les actions ordinaires sont classées dans les capitaux propres. Les coûts des opérations en capital, directement attribuables à l’émission d’actions ou d’options nouvelles, sont comptabilisés dans les capitaux propres en déduction des produits de l’émission, net d’impôt.

4.6 Paiements en actions et résultat par action

Paiement en actions

Depuis sa création, la Société a mis en place plusieurs plans de rémunération dénoués en instruments de capitaux propres sous la forme de « Bons de souscription de parts de Créateur d’Entreprise », BCE, attribués à des salariés et/ou dirigeants, et sous la forme de « Bons de Souscription d’Actions », BSA, attribués à des membres du Conseil d’administration non‐salariés et des consultants scientifiques, ou à certains prêteurs. Ces options sont dans le champ d’application de la norme IFRS 2 –Rémunérations à base d’actions à l’exception des BSA accordés à Kreos Capital qui correspondent à des instruments dérivés (cf note 16). En application de la norme IFRS 2, le coût des transactions réglées en instruments de capitaux propres est comptabilisé en charge, en contrepartie d’une augmentation des capitaux propres sur la période au cours de laquelle les droits à bénéficier des instruments de capitaux propres sont acquis. La Société a appliqué la norme IFRS 2 à l’ensemble des instruments de capitaux propres octroyé depuis sa création en 2007 à des employés, membres du Conseil d’administration, des personnes physiques ou à des entreprises. Les options ne sont soumises à aucune condition de marché. Les caractéristiques des options sont présentées en note 8.

Résultat par action

Le résultat de base par action est calculé sur la base du nombre moyen pondéré d’actions en circulation au cours de l’exercice. Le nombre moyen pondéré d’actions en circulation est calculé sur la base des différentes évolutions du capital social, corrigées, le cas échéant, des détentions par la Société de ses propres actions. Le résultat dilué par action est calculé à partir du résultat net attribuable aux propriétaires de la Société et du nombre moyen pondéré d’actions ordinaires en circulation, ajusté des effets de toutes les actions ordinaires potentiellement dilutives (BSA, BCE et obligations convertibles).

4.7 Passifs financiers

Passifs financiers au coût amorti

Les passifs financiers au coût amorti incluent les emprunts et dettes financières (incluant les composantes dettes des

obligations convertibles, les autres emprunts obligataires et les avances remboursables) ainsi que les dettes

fournisseurs et autres créditeurs.

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Les emprunts et autres passifs financiers sont évalués initialement à la juste valeur, puis au coût amorti, calculé à

l’aide du taux d’intérêt effectif (« TIE »).

Les frais de transaction, qui sont directement attribuables à l’acquisition ou à l’émission d’un passif financier,

viennent initialement en diminution de ce passif financier. Ces frais sont, ensuite, amortis actuariellement sur la

durée de vie du passif sur la base du TIE.

Le TIE est le taux qui égalise le flux attendu des sorties de trésorerie futures à la valeur nette comptable actuelle du passif financier, afin d’en déduire son coût amorti.

Obligations convertibles Les obligations convertibles émises en 2009 et 2014 correspondent à des instruments financiers hybrides présentées sous deux composantes séparées :

Une option de conversion en action comptabilisée en tant que dérivé au bilan à sa juste valeur (hiérarchisée en niveau 3) intégrant les probabilités de conversion et la valorisation de la Société à l’échéance de conversion. Les variations de juste valeur sont ensuite comptabilisées en compte de résultat ;

Un instrument de dette comptabilisé initialement au bilan à hauteur de la juste valeur des obligations convertibles moins les coûts de transaction associés et après déduction de la juste valeur de l’option. Cet instrument est par la suite comptabilisé au coût amorti.

Bons de Souscription d’actions (BSA) accordés à Kreos Capital Les bons de souscription d’actions (BSA) accordés à Kreos Capital correspondent à des instruments dérivés comptabilisés à la juste valeur par le biais du résultat.

4.8 Subventions et avances conditionnées

La Société bénéficie d’un certain nombre d’aides, sous forme de subventions ou d’avances conditionnées. Le détail de ces aides est fourni en note 16. Les subventions sont comptabilisées lorsqu’il existe une assurance raisonnable que :

la Société se conformera aux conditions attachées aux subventions;

les subventions seront reçues. Une subvention publique à recevoir, soit en compensation de charges ou de pertes déjà encourues, soit à titre de soutien financier immédiat à la Société sans coût futur lié, est comptabilisée en produits de l’exercice au cours duquel la créance devient acquise. Ces subventions sont présentées en « Autres Produits » dans l’Etat du résultat net et des autres éléments de résultat global.

Avances remboursables OSEO Les avances remboursables correspondent à des passifs financiers selon IAS 39. Lors de sa comptabilisation initiale, le passif est comptabilisé à sa juste valeur, et la différence entre la valeur actualisée de l’avance au taux de marché et le montant de trésorerie reçu est comptabilisé comme une subvention publique, en produits constatés d’avance comptabilisés dans la rubrique « Dettes Fournisseurs et autres créditeurs ». Par la suite, le passif est comptabilisé au coût amorti, et les produits constatés d’avance sont repris en compte de résultat au fur et à mesure de la comptabilisation des dépenses financées par ces avances. Pour les deux projets concernés par ces avances, CMT et ALZHEIMER/DIPPAL, il a été considéré que le taux du marché à retenir pour ces avances était de 5% l’an. Ce taux de 5% a été retenu en référence au taux de marché des

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emprunts de plus de deux ans (source Banque de France) et au taux de rendement des obligations privées (source Trésor), en ajoutant une prime de risque de 2%. L’effet de cette « désactualisation » figure en frais financiers. En cas de modification de l’échéancier des flux de remboursement prévus des avances remboursables, la Société effectue un nouveau calcul de la valeur comptable nette de la dette résultant de l’actualisation des nouveaux flux futurs de trésorerie attendus. L’ajustement en résultant est comptabilisé au compte de résultat de l’exercice au cours duquel la modification est constatée. Le contrat OSEO Dippal prévoit sous réserve du remboursement préalable des sommes dues (yc l’intérêt capitalisé de 2,24%) un taux de royalties de 4% du chiffre d’affaires au-delà d’un chiffre d’affaires de 150m€ dans la limite de 14m€.

4.9 Provisions

Les provisions correspondent aux engagements résultant de litiges et risques divers, dont l’échéance ou le montant sont incertains. Une provision est comptabilisée lorsque la Société a une obligation juridique ou implicite envers un tiers résultant d’un évènement passé dont il est probable qu’une sortie de ressources représentative d’avantages économiques sera nécessaire pour éteindre l’obligation, et lorsque le montant de l’obligation peut être estimé de manière fiable. Le montant comptabilisé en provision est la meilleure estimation de la dépense nécessaire à l’extinction de l’obligation.

4.10 Engagement de retraite

Les salariés de la Société bénéficient des prestations de retraite prévues par la loi en France :

Obtention d’une indemnité de départ à la retraite, versée par la Société, lors de leur départ à la retraite (régime à prestations définies) ;

Versement de pensions de retraite par les organismes sociaux, lesquels sont financés par les cotisations des entreprises et des salariés (régime d’Etat à cotisations définies).

Pour les régimes à prestations définies, les coûts des prestations de retraite sont estimés en utilisant la méthode des unités de crédit projetées. Selon cette méthode, le coût des retraites est constaté dans le résultat, de manière à le répartir uniformément sur la durée de services des employés. Les engagements de retraite sont évalués à la valeur actuelle des paiements futurs estimés, en retenant, pour l’actualisation, le taux de marché fondé sur les obligations à long terme des entreprises de première catégorie avec une durée correspondant à celle estimée pour le versement des prestations. La Société fait appel à des actuaires externes pour réaliser une revue annuelle de la valorisation de ces plans. Le montant de cette provision est présenté au passif sur la ligne « Avantage du personnel ». Les réévaluations du passif (écarts actuariels) sont comptabilisées en autres éléments du résultat global.

Les autres charges au titre des régimes à prestations définies (coût des services et charge d’intérêts) sont comptabilisées en charges de personnel. Les paiements de la Société pour les régimes à cotisations définies sont constatés en charges du compte de résultat de la période à laquelle ils sont liés.

4.11 Traitement des Crédits d’Impôt

Crédit d’Impôt Recherche (CIR)

Le Crédit d’Impôt Recherche (CIR) est octroyé aux entreprises par l’administration fiscale afin de les inciter à réaliser des recherches d’ordres technique et scientifique. Les entreprises qui justifient des dépenses remplissant les critères requis (dépenses de recherche localisées en France ou, depuis le 1er janvier 2005, au sein de l’Union Européenne ou dans un autre état partie à l’accord sur l’Espace Economique Européen et ayant conclu avec la France une convention fiscale contenant une clause d’assistance administrative) bénéficient d’un crédit d’impôt qui peut être utilisé pour le paiement de l’impôt sur les sociétés dû au titre de l’exercice de réalisation des dépenses et des trois

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exercices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire. Les dépenses prises en compte pour le calcul du Crédit d’Impôt Recherche concernent uniquement les dépenses de recherche. La Société bénéficie du Crédit d’Impôt Recherche depuis sa création. Le CIR est comptabilisé comme une subvention selon IAS 20 et est présenté en « Autres produits ». La Société a eu recours en 2015 à un préfinancement de la créance de Crédit d’Impôt Recherche au titre de l’exercice 2015 auprès d’un établissement financier. Conformément à l’arbre de décision d’IAS 39 sur la décomptabilisation des actifs financiers, il a été conclu que la société n’avait pas transféré la quasi-totalité des risques et avantages inhérents à la créance de CIR. Ainsi, la créance de CIR cédée, n’a pas été « décomptabilisée » et les fonds reçus de la mobilisation de la créance sont comptabilisés en emprunts et dettes financières courants.

Crédit d’Impôt Compétitivité et Emploi (CICE)

Le CICE est un crédit d’impôt, instauré par l’article 66 de la 3ème loi de finances rectificative pour 2012, qui s’adresse à toutes les entreprises imposées d’après leur bénéfice réel. Il se calcule par année civile sur la base des rémunérations brutes (soumises à cotisations sociales) inférieures ou égales à un certain seuil et versées à compter du 1er janvier 2013. La créance de CICE s’impute sur l’impôt dû; à défaut, elle est remboursable au terme d’un délai de trois ans. Le CICE est comptabilisé comme une subvention selon IAS 20 et est présenté en « Autres produits ».

4.12 Monnaie étrangère

Conversion des créances, dettes, transactions et flux libellés en monnaies étrangères Les créances et dettes libellées en devises sont, dans un premier temps, converties sur la base des taux de change effectifs au moment des transactions. Elles sont ensuite réévaluées en fonction des taux en vigueur à la date de clôture. Les différences de change résultant de cette réévaluation sont constatées au compte de résultat.

4.13 Information sectorielle

Pharnext opère sur un seul segment opérationnel : la conduite de recherche et développement sur de nouvelles thérapies pharmaceutiques s’appuyant sur la Pléothérapie.

4.14 Estimations et jugements comptables déterminants

En préparant ces états financiers, la Direction a exercé des jugements, effectué des estimations et fait des hypothèses ayant un impact sur l’application des méthodes comptables de la Société et sur les montants des actifs et des passifs, des produits et des charges. Les valeurs réelles peuvent être différentes des valeurs estimées. Les estimations et les hypothèses sous-jacentes sont réexaminées de façon continue. L’impact des changements d’estimation est comptabilisé de manière prospective. Les informations relatives aux jugements exercés pour appliquer les méthodes comptables ayant l'impact le plus significatif sur les montants comptabilisés dans les états financiers sont incluses dans les notes suivantes :

Note 4.6 sur la détermination du traitement comptable des BCE et BSA selon IFRS 2, Note 4.7 sur la détermination du traitement comptable des obligations convertibles et des BSA accordés

à Kreos Capital selon IAS 39, Notes 4.8 et 4.11 sur la détermination du traitement comptable des avances remboursables ainsi que du

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CIR et du CICE. Les informations sur les hypothèses et les incertitudes liées aux estimations qui comportent un risque significatif

d’ajustement matériel sont données dans les notes suivantes :

Notes 4.10 et 7.1 sur l’évaluation des provisions pour régimes à prestations définies, Notes 4.6 et 8 sur l’évaluation de la juste valeur des BCE et BSA, hors BSA accordés à Kreos Notes 4.7 et 16 sur l’évaluation de la juste valeur des dérivés incorporés au sein des obligations

convertibles et de l’emprunt Kreos.

Évaluation des justes valeurs

Certaines méthodes comptables de la Société, de même que certaines informations à fournir, impliquent d'évaluer la juste valeur d’actifs et de passifs financiers et non financiers. La Société a mis en place un dispositif pour contrôler les évaluations de juste valeur. Dans la mesure du possible, lors de l'évaluation de la juste valeur d'un actif ou d'un passif, la Société s'appuie sur des données de marché observables. Les évaluations de juste valeur sont classées en trois niveaux, en termes de hiérarchie, en fonction des données utilisées dans la technique d'évaluation :

Niveau 1 : juste valeur évaluée sur la base de cours (non ajustés) observés sur des marchés actifs pour des actifs ou passifs identiques.

Niveau 2 : juste valeur évaluée à l’aide de données, autres que les prix cotés inclus dans le Niveau 1, qui sont observables pour l’actif ou le passif, soit directement (sous forme de prix) ou indirectement (déterminées à partir de prix).

Niveau 3 : juste valeur pour l'actif ou le passif évaluée à l’aide de données qui ne sont pas fondées sur des données de marché observables (données non observables).

5. PRODUITS ET CHARGES OPERATIONNELS

Sur les exercices présentés, la Société a uniquement une activité de recherche et développement qui ne génère pas de chiffre d’affaires actuellement. La Société a retenu une présentation fonctionnelle de ses produits et charges. Cette présentation permet de distinguer le total des charges de recherche et développement des frais généraux dans la génération du résultat opérationnel. Le tableau, ci-dessous, détaille les composantes du résultat opérationnel figurant dans l’état du résultat net et des autres éléments du résultat global. Les produits d’exploitation comprennent les crédits d’impôts et les subventions selon le détail ci-dessous : La Société bénéficie, pour ses activités en France, du Crédit d’Impôt Compétitivité et Emploi (CICE). Les montants comptabilisés au titre du CICE de 9.971 Euros en 2013, 15.626 Euros en 2014 et 12.732 Euros en 2015 sont comptabilisés sur la ligne « Autres produits » de l’Etat du résultat net. La Société bénéficie, pour ses activités en France, du Crédit d’Impôt Recherche (CIR). Les montants comptabilisés au titre du CIR de chaque année, soit 2.311.308 Euros en 2013, 2.194.894 Euros en 2014 et 2.127.944 Euros en 2015, sont comptabilisés sur la ligne « Autres produits » de l’Etat du résultat net. Ces montants, en attente de remboursement à la clôture de chacun des exercices, sont inscrits dans le poste « Autres débiteurs » à l’actif courant de la situation financière. Outre le CIR et le CICE, les produits d’exploitation comprennent l’étalement de la subvention liée aux avances remboursables (voir note 16), soit respectivement 319. 865 Euros en 2013, 465.679 Euros en 2014, 465.679 Euros en 2015.

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Les charges d’exploitation (frais de recherche et développement et frais administratifs et généraux), comprennent le coût lié à l’acquisition des BSA et des BCE, à l’exception de ceux attribués à Kreos Capital du fait de leur intégration dans le TIE de l’emprunt obligataire souscrit auprès de ce prêteur, comptabilisé en résultat financier (voir notes 8 et 16).

6. RESULTAT FINANCIER NET

Les produits d’intérêt des trois exercices présentés correspondent aux revenus des placements de trésorerie. Les charges financières respectives des exercices 2015, 2014 et 2013, sont liées aux charges d’intérêts (d’avance remboursable OSEO/DIPPAL et des emprunts obligataires, convertibles et non convertibles pour 1.116.723 Euros, 1.295.712 Euros, et 91.971 Euros), à l’actualisation des flux financiers liés aux avances remboursables pour 314.375 Euros , 299.405 Euros et 239.522 Euros, à la dépréciation des titres de participation et des créances rattachées pour 331.004 Euros, 265.500 Euros et 263.880 Euros. Les autres charges financières correspondent, en 2015 et en 2014, aux intérêts et frais bancaires (30.150 Euros en 2015) ainsi qu’au coût des dérivés de l’OC2014 (635.936 Euros en 2015, 1.072.374 Euros en 2014). En 2014 et 2013, ce poste inclut également le coût du dérivé de l’emprunt obligataire 2009 pour 65.000 Euros et 103.000 Euros.

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Recherche et développement

Achats R&D -729 721 -332 985 -375 855

Services extérieur -3 907 206 -3 435 210 -5 137 912

Fra is de personnel -2 873 534 -2 887 857 -3 020 827

Autres charges -38 840 -42 613 -62 462

Engagement retra i te -52 379 2 255 -33 097

Dotations aux amortissements et provis ions -46 881 -20 919 -113 192

Total des charges R&D -7 648 561 -6 717 330 -8 743 346

Frais Administratifs et GénérauxAchats fra is adminis trati fs -755 386 -661 666 -530 400

Services extérieur -1 269 372 -1 336 473 -695 375

Impôts & taxes -9 926 -10 041 -24 956

Fra is de personnel -1 242 418 -1 344 996 -1 251 913

Autres charges -319 819 -331 847 -169 445

Engagement retra i te -9 865 3 207 18 314

Dotations aux amortissements et provis ions -6 586 -178 585 -51 122

Total des charges administratifs et généraux -3 613 373 -3 860 401 -2 704 896

Total CHARGES -11 261 934 -10 577 731 -11 448 242

Produits d'exploitationProduits cess ion éléments acti fs 0 0 3 250

Subvention et crédits d'impôts 2 631 382 2 696 261 2 631 173

Autres produits 0 60 919 30

Total Produits d'exploitation 2 631 382 2 757 180 2 634 454

Total PRODUITS 2 631 382 2 757 180 2 634 454

Résultat opérationnel -8 630 552 -7 820 551 -8 813 789

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7. REMUNERATION ET AVANTAGES DU PERSONNEL

7.1 Engagements de retraite

La Société procède chaque année à une évaluation externe de ses engagements de retraite consistant en indemnités lors du départ en retraite. Le tableau, ci-dessous, donne les hypothèses retenues :

Hypothèses

Hypothèse de « turn-over » (taux moyen 7% sur l'ensemble de la population - réel 11.96% sur les trois dernières

années)

2015 2014 2013

Frais financiers

Charges d'intérêts -1 116 723 -1 295 712 -91 971

Actual isation des flux financiers -314 375 -299 405 -239 522

Dépréciation financière ( ti tres et compte courant) -331 004 -265 500 -263 880

Autres charges financières -666 086 -1 137 374 -103 000

Total des charges financières -2 428 188 -2 997 992 -698 374

Produits financiersProduits d'intérêts 64 286 87 356 190 360

Autres produits financiers 0 0

Gain de change 0 0 72

Total Produits financiers 64 286 87 356 190 432

Résultat financier net -2 363 902 -2 910 636 -507 942

Paramètres Valeur 31/12/2015 Valeur 31/12/2014 Valeur 31/12/2013 Valeur 01/01/2013

Age de départ à la retraite 65 ans 65 ans 65 ans 65 ans

Charges sociales 49,0% 45,0% 45,0% 45,0%

Taux de revalorisation des salaires 2,0% 2,0% 2,0% 2,0%

Table de turn-over Voir ci -dessous Voir ci -dessous Voir ci -dessous Voir ci -dessous

Taux d'actualisation 2,0% 1,5% 3,2% 2,7%

Proportion de départ volontaire 100% 100% 100% 100%

Table de survie TGH/TGF 05 TGH/TGF 05 TGH/TGF 05 TGH/TGF 05

Age (années) Taux de turn-over

≤29 ans 12,55%

[ 30 - 34 ] 10,98%

[ 35 - 39 ] 9,41%

[ 40 - 44 ] 6,27%

[ 45 - 49 ] 3,14%

[ 50 - 54 ] 1,25%

[ 55 - 59 ] 0,63%

≥ 60 ans 0,00%

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Barème des industries pharmaceutiques (IDCC 176, Brochure n° 3104)

Base de calcul des indemnités : rémunération totale mensuelle du mois précédant le préavis, ou moyenne des 12

mois précédant le préavis, à l'exclusion des gratifications exceptionnelles, des remboursements de frais, des

remboursements des frais de transport, des primes d'insalubrité ou de travaux salissants, de danger, de froid ou de

pénibilité, de l'intéressement, de la participation, de l'épargne salariale et des sommes versées au titre de la

monétisation des droits issus du CET (Art. 33-2 modifié en dernier lieu par accord du 8-7-2009 étendu).

Le tableau, ci-dessous, présente le détail du calcul de l’obligation qui a été comptabilisée, soit à fin 2013 pour

214.001 Euros, à fin 2014 pour 272.106 Euros et à fin 2015 pour 287.075 Euros.

A la date de clôture, des modifications raisonnablement possibles de l’une des hypothèses actuarielles pertinentes

Ancienneté Barème

< 3 ans 0,0%

>= 3 ans

3/10 de mois de sa la i re

par année d'ancienneté

à compter de la date

d'entrée plafonné à 9

mois de sa la i re

31-déc 31-déc 31-déc

2015 2014 2013

Charge de l'exercice

Coût des services rendus 58 190 46 678 50 772

Coût financier 4 054 6 410 5 331

Charge de l'exercice 62 244 53 088 56 103

Variation de l'engagement

Valeur actual isée de l 'obl igation en début de

période272 106 214 002 198 170

Coût des services rendus 58 190 46 678 50 772

Coût financier 4 054 6 410 5 331

Prestations de la période 0 -58 549 -41 320

Réevaluation du pass i f (ga ins )/pertes -47 275 63 565 1 049

Valeur actualisée de l'obligation en fin de période 287 075 272 106 214 002

Réevaluation du passif par autres élements du

résultat global

Ecart généré par l 'évolution démographique -35 411 8 107 -30 588

Ecart généré par le changement de charges

socia les8 188

Ecart généré par la di fference entre les

prestations espérées et les prestations réel les0 4 120 41 320

Ecart généré par le changement du taux

d'actual isation-20 051 51 339 -9 683

Réevaluation du passif (gains)/pertes -47 275 63 565 1 049

Réconciliation des provisions de début et fin de

période

Montant net reconnu en début de période -272 106 -214 002 -198 170

Charge de l 'exercice -62 244 -53 088 -56 103

Prestations en diminution de l 'engagement 58 549 41 320

Réevaluation du pass i f ga ins/(pertes) 47 275 -63 565 -1 049

Montant net reconnu en fin de période -287 075 -272 106 -214 002

Durée résiduelle d'activité en fin de période 10,31 10,48 9,61

En Euros

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auraient affecté l’obligation au titre des indemnités de départ à la retraite des montants suivants (autres hypothèses constantes) :

7.2 Paiements fondés sur des actions au profit du personnel

L’ensemble du personnel dispose de Bons de Souscription de Parts de Créateurs d’Entreprise (désignés par le sigle BCE) attribués par la Société lors de l’entrée en fonction des personnes. La présentation de ces instruments est faite dans la note suivante.

8. PAIEMENTS FONDES SUR DES ACTIONS

Depuis sa création en 2007, La Société a octroyé différents plans (Bons de Souscription de Parts de Créateurs d’Entreprise – « BCE », Bons de Souscription d’Actions – « BSA ») à des employés, membres du Conseil d’administration, des personnes physiques ou à des entreprises. Ces plans, entrant dans le champ de la norme IFRS2, sont toujours en cours d’acquisition au 31 décembre 2015 pour les plus récents. Les options ne sont soumises à aucune condition de marché. Les caractéristiques des options sont présentées en note 8.1 et 8.2, la charge comptable annuelle liée à l’ensemble des paiements fondés sur des actions s’analyse comme suit :

8.1 Bons de Souscription de Parts de Créateurs d’Entreprise (désignés par le sigle BCE)

Le nombre de BCE accordés aux membres du personnel, leur prix d’exercice et leurs conditions d’attributions varient selon la date du plan de BCE validé lors des assemblées générales et conseils d’administration.

Les caractéristiques des divers plans de BCE sont les suivantes :

Dette actuariel le au 31/12/2015 à 1.78% 296 157

Dette actuariel le au 31/12/2015 à 2.03% 287 075

Dette actuariel le au 31/12/2015 à 2.28% 278 461

Sensibilité au taux d'actualisation (2.03% +/- 0.25%)

Dette actuariel le au 31/12/2014 à 1.24% 281 682

Dette actuariel le au 31/12/2014 à 1.49% 272 106

Dette actuariel le au 31/12/2014 à 1.74% 263 037

Sensibilité au taux d'actualisation (1.49% +/- 0.25%)

Dette actuariel le au 31/12/2013 à 2.92% 219 117

Dette actuariel le au 31/12/2013 à 3.17% 214 002

Dette actuariel le au 31/12/2013 à 3.42% 209 132

Sensibilité au taux d'actualisation (3.17% +/- 0.25%)

En Euros Exercice 2013 Exercice 2014 Exercice 2015

Plans BCE 64 494 44 036 36 272

Plan BSA 93 289 80 946 71 350

157 783 124 981 107 622Total

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La juste valeur de chaque plan a été estimée à la date d’attribution par un expert en évaluation. L’estimation de la juste valeur des BCE est basée sur la méthode d’évaluation dite de « Monte Carlo ». Le coût lié à l’attribution des BCE est pris en charge sur chaque exercice, sur la base des justes valeurs à la date d’attribution et en fonction des pourcentages acquis effectivement. Ce coût figure sur la ligne « Frais de personnel » de l’Etat du résultat net et autres éléments de résultat global.

Est indiqué, ci-dessous, le tableau de réconciliation par période :

8.2 Bons de Souscription d’Actions (BSA)

Les caractéristiques des divers plans de BSA sont les suivantes :

2007 2008 2009 2011-1 2012-1 2012-2 2013-1 2013-2 2014-1 2015-1 2015-2 2015-3

Règlement de planAG du

08/12/2007

AG du

20/05/2008

AG du

25/02/2009

AG du

15/12/2011

AG du

05/04/2012

AG du

30/11/2012

AG du

30/11/2012

AG du

20/06/2013

AG du

11/12/2014

AG du

11/12/2014

AG du

30/10/2015

AG du

30/10/2015

Durée d'acquisition

Date de caducité

Nombre de BCE attribués 250 240 450 864 200 380 80 125 65 90 300 300

Prix d'exercice 117 117 159 1 337 1 337 1 337 1 337 1 472 1 472 1 472 1 472 1 472

Méthode de valorisation

Prix de l'action 117 117 159 1 337 1 337 1 337 1 337 1 472 1 472 1 472 1 472 1 472

Volatilité attendue 45,00% 45,00% 60,00% 55,00% 50,00% 50,00% 53,00% 53,00% 50,10% 50,10% 50,10% 50,10%

Durée de vie attendue 6,5 6,5 5,4 4,2 3,4 3,4 3,0 3,0 2,7 1,5 1,5 1,5

Taux d'intérêt sans risque 4,10% 4,10% 2,60% 1,74% 0,24% 0,24% 0,48% 0,48% 0,29% 0,24% 0,24% 0,24%

Condition de performance

Juste valeur unitaire 554,9 554,9 520,5 129,2 129,7 107,9 150,6 150,6 165,5 124,4 124,4 124,4

PLANS BCE

Monte carlo

10 ans

48 mois

Non

2013 2014 2015

1 935 2 120 2 169

-20 -16 -86

0 0 0

205 65 690

2 120 2 169 2 773

1 445 1 775 2 055Exercables à fin de période

En ci rculation au 1er janvier

Déchus pendant la période

Exercés pendant la période

Attribués pendant la période

En circulation au 31 décembre

Page 188 sur 296

Est indiqué, ci-dessous, le tableau de réconciliation par période :

La juste valeur de chaque plan a été estimée à la date d’attribution par un expert en évaluation. L’estimation de la juste valeur des BSA est basée sur la méthode d’évaluation dite de « Monte Carlo ». Le coût lié à l’acquisition des BSA est pris en charge sur chaque exercice, sur la base des justes valeurs à la date d’attribution et en fonction des pourcentages acquis effectivement. Ce coût figure sur la ligne « Autres Charges » de l’Etat du résultat net et autres éléments de résultat global.

8.3 Impact des paiements fondés sur des actions

Le montant global de chaque année apparait sur la ligne « Paiements fondés sur des actions » dans les capitaux propres.

BSA1 BSA2 2009 2010-1 2011-4 2012-1 2012-2 2013-1 2014-1 2015-1

Règlement de planAG du

08/12/2007

AG du

08/12/2007

AG du

25/02/2009

AG du

20/05/2010

AG du

15/12/2011

AG du

29/05/2012

AG du

30/11/2012

AG du

22/02/2013

AG du

11/12/2014

AG du

11/12/2014

Durée d'acquisition

Date de caducité

Nombre de BSA attribués 1 200 200 240 360 440 895 200 200 200 40

Prix d'exercice 117 117 159 1 000 1 337 1 337 1 472 1 472 1 472 1 472

Droit de souscription 11,5 11,5 16,3 100,0 159,6 159,6 159,6 159,6 159,6 159,6

Méthode de valorisation

Prix de l'action 117 117 159 1 000 1 337 1 337 1 472 1 472 1 472 1 472

Volatilité attendue 45,0% 45,0% 60,0% 55,0% 55,0% 50,0% 50,0% 53,0% 50,1% 50,1%

Durée de vie attendue 6,5 6,5 5,4 4,8 4,2 3,4 3,4 3,0 2,7 1,5

Taux d'intérêt sans risque 4,10% 4,10% 2,60% 1,66% 1,74% 0,24% 0,24% 0,48% 0,29% 0,24%

Condition de performance

Juste valeur unitaire 554,9 554,9 520,5 94,5 129,2 129,7 107,9 150,6 165,5 124,4

PLANS BSA

48 mois

10 ans

Monte carlo

Non

2013 2014 2015

2 755 2 955 3 155

0

0 0 0

200 200 40

2 955 3 155 3 195

1 605 2 145 2 654Exercables à fin de période

En ci rculation au 1er janvier

Déchus pendant la période

Exercés pendant la période

Attribués pendant la période

En circulation au 31 décembre

En Euros Exercice 2013 Exercice 2014 Exercice 2015

Acquisition de BCE au cours de l'exercice 349 330 280

Acquisition de BSA au cours de l'exercice 529 540 509

Juste valeur des BCE au cours de l'exercice 64 494 44 036 36 272

Juste valeur des BSA au cours de l'exercice 93 289 80 946 71 350

157 783 124 981 107 622Total Impact global annuel

Page 189 sur 296

9. IMPOTS SUR LE RESULTAT

Compte tenu de sa situation actuelle centrée sur des activités de R&D, Pharnext a accumulé des reports fiscaux déficitaires, soit 46.139.647 Euros à fin 2013, 57.558.128 Euros à fin 2014 et 70.384.247 Euros à fin 2015. Ces reports déficitaires ne sont pas limités dans le temps. Toutefois, eu égard aux incertitudes sur les possibilités effectives de récupération de ces déficits, la Société n’a pas reconnu d’impôts différés actifs.

10. AUTRES DEBITEURS

10.1 Autres débiteurs - non courant

La ligne « Dépôt et cautionnement » correspond au dépôt de garantie versé au bailleur pour les locaux de la Société. Les «Créances rattachées à des participations» ont été accordées à la société Medikhmer au Cambodge dont les titres détenus par la Société sont comptabilisés dans le poste « Autres actifs financiers non courants ». Ces avances ne comportent pas d’échéance et ne portent pas intérêt. Ces avances sont totalement dépréciées compte tenu de leur faible probabilité de recouvrement.

Le tableau, ci-après, présente l’évolution de la partie non courante des autres actifs financiers et autres débiteurs.

En Euros 31-déc 31-déc 31-déc 01-janv

2015 2014 2013 2013

Autres débiteurs

Dépôt et cautionnement 51 289 205 916 206 946 199 163

Créances rattachées à des participations 0 397 132 960 20 556

Total autres débiteurs non courant 51 289 206 313 339 906 219 719

En Euros

C réances

rattachées

part icipat io ns

D épô t

et C autio n.N antissement T o tal

Coût

Solde au 1er janvier 2015 919 934 49 672 156 244 1 125 850

Acquisitions 327 107 1 617 328 724

Cessions/Diminution -156 244 -156 244

Solde au 31 décembre 2015 1 247 041 51 289 0 1 298 330

Dépréciations

Solde au 1er janvier 2015 919 537 0 0 919 537

Augmentation 327 504 327 504

Cessions/Diminution 0 0 0 0

Solde au 31 décembre 2015 1 247 041 0 0 1 247 041

Immobilisations nettes au 31 décembre 2015 0 51 289 0 51 289

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10.2 Autres débiteurs – Courant

Il s’agit essentiellement de créances sur l’Etat, crédits d’impôts (CIR et CICE) et TVA déductible ou crédit de TVA en attente de remboursement, ainsi que des charges constatées d’avance.

En Euros

C réances

rattachées

part icipat io ns

D épô t

et C autio n.N antissement T o tal

Coût

Solde au 1er janvier 2014 786 997 50 701 156 244 993 942

Acquisitions 129 437 0 129 437

Cessions/Diminution 3 500 -1 029 2 471

Solde au 31 décembre 2014 919 934 49 672 156 244 1 125 850

Dépréciations

Solde au 1er janvier 2014 654 037 0 0 654 037

Augmentation 265 500 265 500

Cessions/Diminution 0 0 0 0

Solde au 31 décembre 2014 919 537 0 0 919 537

Immobilisations nettes au 31 décembre 2014 397 49 672 156 244 206 313

En Euros

C réances

rattachées

part icipat io ns

D épô t

et C autio n.N antissement T o tal

Coût

Solde au 1er janvier 2013 407 213 42 918 156 244 606 376

Acquisitions 379 784 7 783 387 566

Cessions/Diminution 0

Solde au 31 décembre 2013 786 997 50 701 156 244 993 942

Dépréciations

Solde au 1er janvier 2013 390 157 0 0 390 157

Augmentation 263 880 263 880

Cessions/Diminution 0 0 0 0

Solde au 31 décembre 2013 654 037 0 0 654 037

Immobilisations nettes au 31 décembre 2013 132 960 50 701 156 244 339 906

31-déc 31-déc 31-déc 01-janv

2015 2014 2013 2013

Autres débiteurs courant

Taxe sur la va leur a joutée 299 497 298 588 507 624 774 001

Crédit impôt recherche 2 127 944 2 194 894 2 311 308 2 603 491

Autres crédits d'impôts 12 732 15 626 9 971 0

Autres produits à recevoir 51 926 37 751 1 710 7 037

Charges constatées d'avances 495 492 64 745 67 285 169 803

Total autres débiteurs courant 2 987 591 2 611 604 2 897 898 3 554 333

En Euros

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11. TRESORERIE ET EQUIVALENTS DE TRESORERIE

Les comptes à terme (DAT) restent disponibles sans pénalités. Cette disponibilité conduit à maintenir la totalité de ces dépôts en trésorerie.

12. IMMOBILISATIONS INCORPORELLES

31-déc 31-déc 31-déc 01-janv

2015 2014 2013 2013

Compte dépôt à terme 2 617 884 6 871 788 5 086 000 12 060 000

Valeurs mobilières de placement 0 0 0 0

Dépôts à vue et caisse 470 835 365 227 65 459 68 828

Trésorerie et équivalents de trésorerie dans l'état de la situation financière 3 088 720 7 237 015 5 151 459 12 128 828

Concours bancaires util isés pour les besoins de la gestion de la trésorerie 0 0 0

Trésorerie et équivalents de trésorerie du tableau des flux de trésorerie 3 088 720 7 237 015 5 151 459 12 128 828

En euros

Coût

Solde au 1er janvier 2015 103 803

Acquis i tions 25 730

Cess ions/Diminution

Solde au 31 décembre 2015 129 533

Amortissement

Solde au 1er janvier 2015 69 056

Augmentation 2 901

Cess ions/Diminution

Solde au 31 décembre 2015 71 957

Immobilisations incorporelles nettes au 31 décembre 2015 57 576

En Euros Logiciels

Coût

Solde au 1er janvier 2014 67 489

Acquis i tions 36 314

Cess ions/Diminution

Solde au 31 décembre 2014 103 803

Amortissement

Solde au 1er janvier 2014 66 418

Augmentation 2 639

Cess ions/Diminution

Solde au 31 décembre 2014 69 056

Immobilisations incorporelles nettes au 31 décembre 2014 34 747

LogicielsEn Euros

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13. IMMOBILISATIONS CORPORELLES

Coût

Solde au 1er janvier 2013 68 786

Acquis i tions 5 210

Cess ions/Diminution -6 507

Solde au 31 décembre 2013 67 489

Amortissement

Solde au 1er janvier 2013 55 387

Augmentation 17 538

Cess ions/Diminution -6 507

Solde au 31 décembre 2013 66 418

Immobilisations incorporelles nettes au 31 décembre 2013 1 071

En Euros Logiciels

En Euros

Coût

Solde au 1er janvier 2015 135 018 405 830 92 038 632 886

Acquisitions 5 569 29 038 34 607

Cessions/Diminution 0

Solde au 31 décembre 2015 140 587 434 868 92 038 667 493

Amortissements

Solde au 1er janvier 2014 132 586 358 966 91 282 582 834

Augmentation 4 876 45 212 478 50 566

Cessions/Diminution

Solde au 31 décembre 2015 137 462 404 178 91 760 633 400

Immobilisations corporelles nettes au 31 décembre 2015 3 125 30 690 278 34 093

AgencementsMatériel &

EquipementsMobilier Total

En Euros

Coût

Solde au 1er janvier 2014 135 018 345 215 91 282 571 515

Acquisitions 60 615 756 61 371

Cessions/Diminution

Solde au 31 décembre 2014 135 018 405 830 92 038 632 886

Amortissements

Solde au 1er janvier 2014 127 257 329 696 88 825 545 779

Augmentation 5 329 29 270 2 457 37 056

Cessions/Diminution

Solde au 31 décembre 2014 132 586 358 966 91 282 582 834

Immobilisations corporelles nettes au 31 décembre 2014 2 432 46 864 756 50 052

TotalAgencementsMatériel &

EquipementsMobilier

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14. AUTRES ACTIFS FINANCIERS COURANTS ET NON COURANTS

Les autres actifs financiers non courants sont composés comme suit :

Sur l’ensemble des périodes, le poste inclut les titres de participation détenus dans la société Medikhmer au Cambodge de 3.500 Euros dépréciés en 2015,

Au 1er janvier 2013, le poste inclut la juste valeur du dérivé actif incorporé lié à l’emprunt obligataire convertible souscrit en 2009 de 168.000 Euros au 1er janvier 2013 qui est ensuite classé dans les autres actifs financiers courants au 31 décembre 2013,

Les autres actifs financiers courants sont composés comme suit :

Au 31 décembre 2013, le poste inclut la juste valeur du dérivé actif incorporé lié à l’emprunt obligataire convertible souscrit en 2009 de 65.000 Euros (voir note 16). Ce dérivé a été décomptabilisé en 2014 suite à la conversion des obligations convertibles,

15. CAPITAL ET RESERVES

Actions

En Euros

Coût

Solde au 1er janvier 2013 129 868 329 836 90 733 550 437

Acquisitions 5 150 34 300 549 39 999

Cessions/Diminution -18 921 -18 921

Solde au 31 décembre 2013 135 018 345 215 91 282 571 515

Amortissements

Solde au 1er janvier 2013 92 113 241 652 84 158 417 923

Augmentation 35 145 106 964 4 667 146 776

Cessions/Diminution 0 -18 921 0 -18 921

Solde au 31 décembre 2013 127 257 329 696 88 825 545 779

Immobilisations Corporelles Nettes au 31 décembre 2013 7 761 15 519 2 457 25 736

AgencementsMatériel &

EquipementsMobilier Total

01-janv

2013

64 269 62 643 62 643 52 867

0 1 626 0 9 776

64 269 63 684 62 643 62 643

2015 2014 2013

Nombre Actions Ordinaires au 1er janvier

Convers ion des obl igations convertibles

Nombre moyen pondéré d'actions en circulation

au cours de l'exercice

En nombre d'actions ordinaires

(valeur nominale 1€)

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Après la conversion des OC 2009 en 2014, le capital au 31/12/2015 est de 64.269 Euros, soit 64.269 actions ordinaires à 1 Euro. Les primes liées au capital sont constituées de primes d’émission lors d’augmentations de capital en numéraire ou lors de la souscription de BSA (soit à fin 2015, 34.100.143 Euros pour les émission d’actions et 332.923 Euros pour les BSA et de primes résultant de la valorisation en IFRS des BSA et BCE (2.797.196 Euros fin 2015).

Données pour le calcul du Résultat de base par action

Le résultat de base par action est calculé sur la base du nombre moyen pondéré d’actions en circulation dans le courant de l'exercice". L'évolution du nombre moyen pondéré d'actions en circulation sur les exercices présentés est détaillée ci-dessous.

16. EMPRUNTS, DETTES FINANCIERES ET AUTRES PASSIFS FINANCIERS

31-déc 31-déc 31-déc 01-janv

2015 2014 2013 2013

Capitaux propres

Capita l socia l 64 269 64 269 62 643 62 643

Primes d’émiss ion 34 433 066 34 394 762 32 002 077 31 938 237

Report à nouveau -47 176 586 -36 553 021 -27 356 271 -17 692 411

Réévaluation du pass i f -24 685 -71 960 -8 395 -7 346

Résultat de l 'exercice -10 994 453 -10 731 187 -9 321 731 -9 821 643

Total des capitaux propres -23 698 389 -12 897 136 -4 621 677 4 479 480

En Euros

- 10 994 453 - 10 731 187 - 9 321 731

64 269 63 684 62 643

Résultat de base par action -171 -169 -149

2015 2014 2013En Euros

Nombre moyen pondéré d'actions en circulation

au cours de l'exercice

Résultat net de la période

31-déc 31-déc 31-déc 01-janv

2015 2014 2013 2013

Obligations convertibles 2 299 284

Avances remboursables - Dettes financières 7 211 808 6 764 971 6 653 387 4 871 106

Autres emprunts obligataires 2 909 463

Passifs non courants 10 121 271 6 764 971 6 653 387 7 170 389

Obligations convertibles 11 314 152 10 436 685 2 391 255

Avances remboursables - Dettes financières 453 515

Autres emprunts obligataires 1 409 273

Autres passifs financiers 2 988 301 2 135 885

Autres dettes financières 757 215 950 1 700 1 400

Passifs courants 16 468 941 12 573 520 2 392 955 454 915

Total des emprunts et avances remboursables 26 590 212 19 338 492 9 046 342 7 625 304

En Euros

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Obligations convertibles 2009

Le 13 juin 2009, Pharnext a conclu avec la société Ipsen un accord comportant une option d’achat de licence sur des droits et licences relatifs aux brevets et au savoir-faire développés par Pharnext sur les composants ciblant une pathologie particulière. Le même accord a prévu l’émission d’obligations convertibles au profit de la société Ipsen, à hauteur de 2.000.000 Euros avec une échéance de 4 ans et 210 jours, soit le 10 janvier 2014. La conversion est soumise à l’exercice ou non de l’option d’achat de la licence évoquée ci-dessus, les options étant, en définitive, à la main de Pharnext dans les divers cas prévus au contrat. Les intérêts au taux de 4% sont capitalisés. L’option d’achat de la licence n’a pas été exercée et est devenue caduque. L’obligation convertible correspond à un instrument hybride composé de deux composantes comptabilisées séparément, une composante dette et un dérivé incorporé correspondant à l’option de conversion (donnant lieu à la livraison d’un nombre variable d’actions) qui est comptabilisé séparément et évalué à sa juste valeur par le biais du compte de résultat. Fin 2012, la juste valeur du dérivé actif était de 168.000 Euros, figurant en « Autres débiteurs non courants ». Fin 2013, la juste valeur est ramenée à 65.000 Euros en actif courant, la réduction de 106.000 Euros est passée en résultat financier 2013. En 2014, ces obligations ont été converties, cette conversion se traduisant par une augmentation de capital de 1.626

Euros et une prime d’émission de 2.392.685 Euros. La variation de la juste valeur du dérivé jusqu’à la date de

conversion a été comptabilisée en charge financière en 2014, soit 65.000 Euros.

Obligations convertibles 2014

Le 7 mai 2014, Pharnext SAS a lancé une émission d’obligations convertibles pouvant aller jusqu’à 50 millions d’Euros, et à réaliser en plusieurs souscriptions. Ces obligations sont rémunérées au taux annuel de 8% et les intérêts sont capitalisés. Ces obligations seront toutes converties en actions sur la base du montant incluant les intérêts capitalisés, sauf si la Société émettait des obligations de même type avec des conditions plus favorables ; dans ce cas les porteurs pourraient demander le remboursement de leurs obligations y compris les intérêts capitalisés. La conversion en actions pourra intervenir à des dates différentes (avec toutefois une date limite, qui était initialement le 31 octobre 2015 et qui a été reportée au 31 octobre 2016 par accord des porteurs d’obligations lors d’une assemblée de ces derniers en date du 5 octobre 2015) et des conditions de conversion différentes en fonction de certains événements relatifs au capital de la Société :

Appel public au marché sur une place financière reconnue internationalement. Dans ce cas le nombre d’actions attribuées à chaque porteur d’obligation sera calculé sur la base du montant souscrit à l’émission des obligations, augmenté des intérêts capitalisés, divisé par le prix de souscription des actions lors de l’appel au marché, ce prix étant enfin affecté d’un pourcentage de 90 %, 85% ou 80% en fonction de la date de l’opération par rapport à la date de souscription (<6 mois, entre 6 et 12 mois, >12 mois). Par ailleurs, tout souscripteur d’un montant supérieur à 4 m€ bénéficiera d’une décote supplémentaire de 5% et tout souscripteur d’un montant supérieur à 8 m€ bénéficiera d’une décote additionnelle de 5%.

Changement de contrôle intervenant avant la date limite. Dans ce cas le nombre d’actions attribuées à chaque porteur d’obligation sera calculé sur la base du montant souscrit à l’émission des obligations, augmenté des intérêts capitalisés, divisé par le prix payé par action par les acteurs de la prise de contrôle, ce prix étant enfin affecté d’un pourcentage de 80 %, 75% ou 70% en fonction de la date de l’opération par rapport à la date de souscription (<6 mois, entre 6 et 12 mois, >12 mois). Par ailleurs, tout souscripteur d’un montant supérieur à 4 m€ bénéficiera d’une décote supplémentaire de 5% et tout souscripteur d’un montant supérieur à 8 m€ bénéficiera d’une décote additionnelle de 5%.

Placement privé. Dans ce cas le nombre d’actions attribuées à chaque porteur d’obligations sera calculé sur la base du montant souscrit à l’émission des obligations, augmenté des intérêts capitalisés, divisé par le prix payé par action par les souscripteurs du placement privée, ce prix étant enfin affecté enfin d’un

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pourcentage de 90 %. ). Par ailleurs, tout souscripteur d’un montant supérieur à 4 m€ bénéficiera d’une décote supplémentaire de 5% et tout souscripteur d’un montant supérieur à 8 m€ bénéficiera d’une décote additionnelle de 5%.

Si à la date de maturité aucun des événements ci-dessus ne s’est réalisé, les obligations seront converties sur la base d’un prix par action de 1.337 Euros et sans application de pourcentage. La souscription totale représente 10.585.000 Euros à fin 2015.

L’autorisation d’émission donnée par l’Assemblée Générale au Président était à l’origine de 50 millions d’Euros, seuls 10,585 millions d’Euros ont fait l’objet d’une utilisation par le président. Le solde restant n’est plus disponible, l’autorisation de l’assemblée étant caduque depuis le 31 mars 2016.

L’obligation convertible correspond à un instrument hybride composé de deux composantes comptabilisées séparément : - une composante dette comptabilisée en passif financier courant (11.314.152 Euros au 31/12/2015 et 10.436.685 Euros au 31/12/2014) - et un dérivé incorporé correspondant à l’option de conversion (donnant lieu à livraison d’un nombre variable d’actions) qui est comptabilisé séparément en « Autres passifs financiers » et évalué à sa juste valeur par le biais du compte de résultat, soit 2.781.446 Euros à fin 2015 et 2.135.885 Euros fin 2014.

Compte tenu de la complexité de la valorisation reposant sur des paramètres non observables, la juste valeur du dérivé incorporé est présentée en niveau 3.

Les principales hypothèses retenues pour déterminer la valeur du dérivé à l’origine de l’instrument et pour les périodes concernées (2014 et 2015) sont les suivantes :

Probabilité de succès de l’IPO : 25%, 50% et 60%

Taux d’actualisation : 19%

Les probabilités de succès de l’IPO ont été évaluées à chaque période en prenant en considération les facteurs qualitatifs suivants :

Le profil de la société au regard de l’avancée des principaux projets de R&D

L’intérêt d’investisseurs potentiels

Les conditions de marché

Le taux d’actualisation a été déterminé selon le profil de risque de la société et est confirmé par les dernières conditions contractuelles obtenus lors de la mise en œuvre des obligations KREOS.

Compte tenu de la complexité de la valorisation, la valeur temps a été estimée de la façon suivante :

Probabilité d’exercice de l’option correspondant à la probabilité de réalisation des scénarios appliquée à la

valeur intrinsèque à maturité,

Actualisation de la valeur intrinsèque probabilisée.

La valeur d’entreprise est également une des hypothèses de calcul, sans toutefois avoir un d’impact significatif sur la valeur du dérivé. En effet, elle n’a pas d’incidence sur la valeur du dérivé dans le cas d’une hypothèse de succès mais seulement dans l’hypothèse d’échec de l’IPO. Cette dernière hypothèse ne pesant que moins de la moitié dans l’évaluation aux 31 décembre 2014 et 2016. La valeur des capitaux propres retenus est de 94 m€.

Les variations de juste valeur du dérivé incorporé sur les exercices 2014 et 2015 sont respectivement de -1 072 k€ et -636 k€. Ces variations de valeur sont inscrites en autres charges financières.

La sensibilité de la valeur du dérivé est la suivante :

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Une variation de +/- 10% de la probabilité d’IPO induit une variation de +/- 10,5% sur la valeur à l’origine et de +/- 8,5% sur la valeur pour les exercices clos aux 31 décembre 2014 et 2015

Une variation de +/-1 pt du taux d’actualisation induit en moyenne une variation de -/+ 1% de la valeur du dérivé sur les différentes périodes (entre 1,2% à l’origine et 0,7% pour les clôtures 2014 et 2015)

Obligations 2015

Le 30 octobre 2015, la Société a émis un emprunt obligataire d’un total de 15.000.000 Euros. Cet emprunt a été souscrit par Kreos Capital. Cet emprunt est réparti en trois tranches de 5.000.000 Euros chacune. La première tranche a été souscrite lors de l’émission, les deux autres tranches de l’emprunt sont disponibles sous les conditions suivantes :

la deuxième tranche (Tranche B) à souscrire entre le 1er janvier 2016 et le 31 juillet 2016, subdivisée en deux sous-tranches B1 et B2 de 2,5 M€ chacune, « tirables» sous réserve respectivement :

d’un premier recrutement d’au moins 5 patients pour l’étude de la Phase III du PXT3003 (tranche B1), et

de la réception par la Société d’un term sheet portant sur la licence de tout actif, une cession totale ou partielle de titres ou d’actifs, une fusion, ou un investissement d’investisseurs existants ou nouveaux, supposant la réalisation de due diligences avancés et traitant de manière définitive les principaux sujets techniques, juridiques et commerciaux de ladite licence, et prévoyant un paiement initial minimum de 20.000.000 Euros (tranche B2);

la troisième tranche (Tranche C), d’un montant de 5.000.000 Euros, à souscrire entre le 1er avril 2016 et le 31 juillet 2016, « tirable » sous réserve :

de la signature par la Société, d’un term sheet engageant, portant sur la licence de tout actif, une cession totale ou partielle de titres ou d’actifs, une fusion, ou un investissement d’investisseurs existants ou nouveaux, prévoyant un paiement initial minimum de 20.000.000 Euros, ainsi qu’une pénalité de dédit d’un montant de 5.000.000 Euros garantie par le dépôt en séquestre de 5.000.000 Euros par le cocontractant de la Société, que Kreos Capital pourra appréhender en cas de non réalisation de l’opération dans un délai de 2 mois à compter de la signature dudit term sheet au titre du remboursement anticipé

Pharnext a consenti des garanties pour cet emprunt sous forme de nantissements d’éléments de propriété industrielle (voir note 22). Pour cet emprunt, Pharnext a supporté des frais de transaction et a simultanément émis 1274 BSA au profit du prêteur (décision de l’AGE du 30 octobre 2015), l’attribution de ces BSA restant soumise au tirage effectif des tranches. Lors du tirage de la première tranche le 30 octobre 2015 et de la deuxième tranche le 1er avril 2016, 988 BSA immédiatement exerçables et sans droit de souscription ont été attribués à Kreos Capital. La juste valeur des 892 BSA de 206.855 Euros (au titre du tirage de la première tranche le 30 octobre 2015)a été intégrée avec les frais de transactions, dans le calcul du TIE qui ressort à 22,7 % en taux annuel. En parallèle, un dérivé Passif de 206.855 Euros a été comptabilisé et figure au Passif de l’Etat de la situation financière dans le poste « Autres passifs financiers » au 31 décembre 2015.

La première tranche de l’emprunt obligataire Kreos Capital représente à fin 2015 une dette de 4.318.736 euros dont 2.909.463 comptabilisés en passif non courant et 1.409.273 comptabilisés en passif courant.

Avances remboursables OSEO

Projet CMT

Dans le cadre du projet CMT1A, Pharnext a reçu entre 2008 et 2010 une avance remboursable d’OSEO pour un montant total de 3.400.000 Euros. La convention initiale prévoyait des remboursements à partir de 2009 jusqu’en 2015. Par avenant, les remboursements ont été limités à 500.000 Euros en 2012 et 500.000 Euros en 2013, le solde de 2.400.000 Euros étant reporté par moitié en 2019 et 2020. Les avances ne portent pas d’intérêt.

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En 2009, pour ce même projet CMT1A, l’AFM, association pour la recherche, a versé une avance de 150.000 Euros. Dans ce cas également, l’avance ne porte pas d’intérêt.

Projet ALZHEIMER / DIPPAL

OSEO a validé en juin 2010 le projet présenté par Pharnext sur la maladie d’Alzheimer. Le projet est divisé en quatre étapes sur 6 ans. OSEO s’engage à financer Pharnext dans le cadre du projet avec une subvention de 705.000 Euros correspondant à des dépenses de recherche industrielle et 6.500.000 Euros correspondant à la partie développement préclinique et clinique. Suite au versement de quatre premières avances, Pharnext a perçu depuis 2012 un total d’avances de 5.586.016 Euros et une subvention de 599.508 Euros. Pharnext a engagé la somme de 6.623.762 Euros, soit 438.238 Euros de plus que les avances et subventions reçues. La convention initiale qui prévoyait des remboursements dès les premières années, a été amendée par avenants et, désormais, l’ensemble des sommes perçues devra être remboursé en 2023. Les avances portent intérêt à un taux de 2,24%, le calcul des intérêts étant plafonné sur un montant de 7.950.000 Euros. La convention prévoit sous réserve du remboursement préalable des sommes dues (yc l’intérêt capitalisé de 2,24%) le versement pendant 4 ans de royalties à hauteur de 4% du chiffre d’affaires au-delà d’un chiffre d’affaires de 150.000.000 Euros dans la limite de 14.000.000 Euros. Pour les deux projets, CMT et ALZHEIMER/DIPPAL il a été considéré que le taux du marché à retenir pour des avances de cette durée était de 5% l’an. Ce taux de 5% a été retenu en référence aux taux de marché des emprunts de plus de deux ans (source Banque de France) et au taux de rendement des obligations privées (source Trésor, à ces taux une prime de risque de 2% a été intégrée en référence avec la situation de la Société en termes de structure de financement. Les remboursements de fin de période (ainsi que les intérêts s’il y a lieu) ont donc été actualisés à ce taux et figurent sur la ligne « Avances remboursables - dettes financières » et la différence avec la somme perçue initialement qui constitue la part « subvention » figure dans la ligne « Dettes Fournisseurs et autres créditeurs ». Le total des avances remboursables à fin 2015 est de 8.172.546 Euros (7.211.808 Euros en « Avances remboursables Dettes financières - non courants » et 960.738 Euros en « Dettes fournisseurs et autres créditeurs »).

Autres dettes financières

Ce poste est constitué de frais bancaires à payer au 31 décembre 2015 et de la dette de préfinancement du CIR 2015

de 755.842 Euros.

17. DETTES FOURNISSEURS ET AUTRES CREDITEURS

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La ligne « Autres créditeurs » concerne des dettes vis-à-vis du personnel, des organismes sociaux et des impôts. La ligne « Avances remboursables-Subvention à étaler » correspond au montant des parts «Subvention » des avances OSEO non encore amorties (note 16). Le quatrième versement de l’avance Dippal, encaissé au deuxième trimestre 2013, a fait l’objet d’une affectation en produit constaté d’avance au début de l’exercice 2014.

18. ECHEANCIER DES PASSIFS FINANCIERS

31-déc 31-déc 31-déc 01-janv

2015 2014 2013 2013

Autres dettes fournisseurs 848 867 631 679 1 128 331 1 126 751

Charges à payer 359 213 259 276 489 910 632 634

Dettes fournisseurs 1 208 080 890 955 1 618 241 1 759 385

Avances remboursables - Subvention à éta ler 960 738 1 426 417 1 376 815 1 312 506

Autres créditeurs 707 483 684 388 622 775 588 454

Total autres créditeurs 1 668 221 2 110 804 1 999 590 1 900 959

dont non courant

dont courant 2 876 301 3 001 759 3 617 831 3 660 344

Total Dettes et autres créditeurs 2 876 301 3 001 759 3 617 831 3 660 344

En Euros

Valeur

Comptable

Total des flux

contractuels

non actualisés

2016 2017 2018 2019 2020Au-delà

de 5 ans

Emprunts obligataires 2014 11 314 152 11 314 152 11 314 152

Avances conditionnées 8 595 938 8 595 938 1 200 000 1 200 000 6 195 938

Emprunt obligataire KREOS 5 000 000 5 000 000 1 577 956 2 519 140 902 904

Dettes Fournisseurs 1 208 080 1 208 080 1 208 080

Autres dettes 757 215 757 215 757 215

Dettes financières brutes 26 875 385 26 875 385 14 857 403 2 519 140 902 904 1 200 000 1 200 000 6 195 938

Impact des dérivés de couverture de la dette 0 0

Dettes financières brutes hors coût amorti et

effet des dérivés de couverture26 875 385 26 875 385 14 857 403 2 519 140 902 904 1 200 000 1 200 000 6 195 938

Trésorerie et équivalent de trésorerie -3 088 720 -3 088 720 -3 088 720

Endettement financier net 23 786 665 23 786 665 11 768 683 2 519 140 902 904 1 200 000 1 200 000 6 195 938

Flux contractuels d'intérêts non actualisés

sur l'en-cours de la dette2 695 527 1 383 737 392 116 162 359 144 744 144 885 467 686

au 31 décembre 2015 Echéanciers des flux contractuels non actualisés

En Euros

Total des flux

contractuels

non actualisés

< 3 mois > 3 mois > 6 mois > 9 mois

Emprunts obl igata ires 2014 11 314 152 11 314 152

Emprunt obl igata ire KREOS 1 577 956 44 802 516 413 536 750 479 992

Dettes Fournisseurs 1 208 080 1 208 080

Autres dettes 757 215 757 215

Dettes financières brutes 14 857 403 1 252 881 516 413 1 293 965 11 794 144

En Euros

Echéanciers des flux contractuels non actualisés 2016

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19. PROVISIONS

Dans les provisions pour risque figure un litige prud’homal débuté en 2012 et toujours en cours à ce jour. Cette provision inscrite pour 270.000 Euros de fin 2012 à fin 2014, a fait l’objet en 2015 d’une reprise de 90.000 Euros pour s’établir à 180.000 Euros fin 2015, à la suite d’un règlement partiel. En outre figurait au 31/12/2014 une provision pour risque fiscal pour 159.810 Euros. Cette provision a été reprise en 2015 en totalité suite au paiement des montants redressés et liquidés relatifs à la taxe sur les salaires des exercices 2011 à 2013.

20. INSTRUMENTS FINANCIERS – JUSTES VALEURS ET GESTION DES RISQUES

Évaluation des justes valeurs

a) Compte tenu de leur nature à court terme, la valeur comptable des dettes fournisseurs et autres créditeurs ainsi que les équivalents de trésorerie correspond à une approximation raisonnable de la juste valeur associée.

b) Concernant les titres de participation détenus, l’estimation de leur juste valeur n’est pas jugée fiable. Les créances rattachées ont été totalement dépréciées.

c) Concernant les dépôts et cautionnements, la différence entre leur valeur nette comptable et leur juste valeur n’est pas jugée matérielle.

Les instruments dérivés actif correspondent aux dérivés incorporés de l’emprunt convertible 2009 au 31 décembre 2013 et de l’emprunt convertible 2014 au 31 décembre 2014 et 2015. La juste valeur de ces dérivés, de niveau 3, est évaluée à partir d’un calcul intégrant les probabilités de conversion et la valorisation de la Société à l’échéance de conversion. Dans le cas du dérivé lié à l’emprunt convertible 2014 le calcul de juste valeur a intégré les probabilités de conversion (respectivement 50 % et 60% pour 2014 et 2015) et une valorisation cible de la Société à l’échéance de conversion. Les instruments dérivés passif au 31 décembre 2015 correspondent à l’attribution gratuite de 892 BSA accompagnant la souscription de l’emprunt obligataire auprès de Kreos Capital fin 2015. La juste valeur de ces dérivés, de niveau 3, est évaluée à sur la base de la juste valeur des BSA attribués à Kreos Capital lors de l’émission l’emprunt obligataire, soit un montant de 206.855 Euros. Au niveau de l’emprunt obligataire convertible de 2014, la juste valeur a été calculée en actualisant les flux prévisionnels de remboursement du capital et des intérêts capitalisés au TIE de l’emprunt Kreos Capital, ce taux TIE reflétant les conditions réelles d’accès de Pharnext aux marchés de la dette à fin 2015.

Les tableaux ci-après présentent les justes valeurs associées aux actifs et passifs financiers.

Année 2015

Page 201 sur 296

Instruments financiers au 31 décembre 2015

Rubriques au bilan et classes d'instruments

Instruments

financiers à

la juste

valeur par

résultat

Actifs

financiers

disponibles à

la vente

Prêts et

créances

Passifs

financiers au

coût amorti

Niveau 1 :

cours cotés et

disponibilités

Niveau 2 :

modèle

interne avec

paramètres

observables

Niveau 3 :

modèle

interne avec

des

paramètres

non

observables

Titres de participation cotés

Titres de participation non cotés

Prêts et créances financières 51 289 51 289 51 289 51 289

Actifs financiers non courants 51 289 51 289 51 289 51 289

Instruments dérivés actifs

Equivalents de trésorerie 2 617 884 2 617 884 2 617 884 2 617 884

Disponibilités 470 835 470 835 470 835 470 835

Actifs financiers courants 3 088 720 3 088 720 470 835 2 617 884 0 3 088 720

Total actifs financiers 0 3 140 009 3 140 009 470 835 2 669 173 0 3 140 009

Emprunts obligataires convertibles

Autres emprunts obligataires -2 909 463 -2 909 463 -2 909 463 -2 909 463

Autres dettes financières (avances remboursables) -7 211 808 -7 211 808 -7 211 808 -7 211 808

Emprunts l iés aux contrats de location-financement

Dettes financières à long terme -10 121 271 -10 121 271 -10 121 271 -10 121 271

Instruments dérivés passifs -2 988 301 -2 988 301 -2 988 301 -2 988 301

Emprunts obligataires convertibles -11 314 152 -11 314 152 -10 297 294 -10 297 294

Autres emprunts obligataires -1 409 273 -1 409 273 -1 409 273 -1 409 273

Comptes courants financiers passifs

Concours bancaires -757 215 -757 215 -757 215 -757 215

Passifs financiers courants -2 988 301 -13 480 640 -16 468 941 -12 463 782 -2 988 301 -15 452 083

Total passif financier -2 988 301 -23 601 911 -26 590 212 -22 585 054 -2 988 301 -25 573 354

TOTAL -2 988 301 3 140 009 -23 601 911 -23 450 204 470 835 -19 915 880 -2 988 301 -22 433 346

Catégories comptables Juste valeur

Total de la

valeur nette

comptable au

bilan de la

classe

Juste valeur de

la classe

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Année 2014

Instruments financiers au 31 décembre 2014

Rubriques au bilan et classes d'instruments

Instruments

financiers à

la juste

valeur par

résultat

Actifs

financiers

disponibles à

la vente

Prêts et

créances

Passifs

financiers au

coût amorti

Niveau 1 :

cours cotés et

disponibilités

Niveau 2 :

modèle

interne avec

paramètres

observables

Niveau 3 :

modèle

interne avec

des

paramètres

non

observables

Titres de participation cotés

Titres de participation non cotés 3 500 3 500 3 500 3 500

Prêts et créances financières 206 313 206 313 206 313 206 313

Actifs financiers non courants 3 500 206 313 209 813 209 813 209 813

Instruments dérivés actifs

Equivalents de trésorerie 6 871 788 6 871 788 6 871 788 6 871 788

Disponibilités 365 227 365 227 365 227 365 227

Actifs financiers courants 0 0 7 237 015 7 237 015 365 227 6 871 788 0 7 237 015

Total actifs financiers 0 3 500 7 443 328 7 446 828 365 227 7 081 601 0 7 446 828

Emprunts obligataires convertibles

Autres emprunts obligataires

Autres dettes financières (avances remboursables) -6 764 971 -6 764 971 -6 764 971 -6 764 971

Emprunts l iés aux contrats de location-financement

Dettes financières à long terme -6 764 971 -6 764 971 -6 764 971 -6 764 971

Instruments dérivés passifs -2 135 885 -2 135 885 -2 135 885 -2 135 885

Emprunts obligataires convertibles -10 436 685 -10 436 685 -10 436 685 -10 436 685

Autres emprunts obligataires

Cconcours bancaires -950 -950 -950 -950

Passifs financiers courants -2 135 885 -10 437 635 -12 573 520 -10 437 635 -12 573 520

Total passif financier -2 135 885 -17 202 607 -19 338 492 -17 202 607 -19 338 492

TOTAL -2 135 885 3 500 7 443 328 -17 202 607 -11 891 663 365 227 -10 121 006 0 -11 891 663

Catégories comptables Juste valeur

Total de la

valeur nette

comptable au

bilan de la

classe

Juste valeur de

la classe

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Année 2013

Risques

La Société a procédé à l’évaluation des risques financiers :

Risque de change : Pharnext n’ayant pratiquement aucune transaction hors de la zone Euro et sa trésorerie

étant investi dans des produits de placement en Euros, le risque de change est considéré comme non

significatif.

Risque de taux : Pharnext n’a pas d’exposition aux risque de taux d’intérêt en ce qui concerne les postes

d’actif, et en ce qui concerne ses dettes financières au passif, aucune dette à taux variable n’a été

souscrite, elle n’a pas non plus souscrit d’instruments financiers à des fins spéculatives. En conséquence la

Société considère ne pas être exposée à un risque significatif de variation de taux d’intérêts.

Risque de crédit : Pharnext exerce une gestion prudente de sa trésorerie disponible, dans l’objectif de la

conserver jusqu’au moment d’être utilisée dans le cadre, principalement des dépenses de recherche. La

trésorerie et équivalents comprennent les disponibilités et les instruments financiers courants détenus par

la Société (essentiellement des valeurs mobilières de placement).

La Société fait appel pour ses placements de trésorerie à des institutions financières de premier plan et estime ne pas supporter de risque de crédit significatif sur sa trésorerie

Risque de liquidité : Pharnext pourrait avoir besoin de renforcer ses fonds propres ou de recourir à des

financements complémentaires afin d’assurer son développement.

Depuis sa création, la Société n'a pas généré de chiffre d'affaires et a dû financer sa croissance par un renforcement ou une reconstitution de ses fonds propres par voie d’augmentations successives de capital, par l’émission d’obligations convertibles en actions, par le recours à l’emprunt (venture loan), par

Instruments financiers au 31 décembre 2013

Rubriques au bilan et classes d'instruments

Instruments

financiers à

la juste

valeur par

résultat

Actifs

financiers

disponibles à

la vente

Prêts et

créances

Passifs

financiers au

coût amorti

Niveau 1 :

cours cotés et

disponibilités

Niveau 2 :

modèle

interne avec

paramètres

observables

Niveau 3 :

modèle

interne avec

des

paramètres

non

observables

Titres de participation cotés

Titres de participation non cotés 3 500 3 500 3 500 3 500

Prêts et créances financières 339 906 339 906 339 906 339 906

Actifs financiers non courants 3 500 339 906 343 406 343 406 343 406

Instruments dérivés actifs 65 000 65 000 65 000 65 000

Equivalents de trésorerie 12 060 000

Disponibilités 68 828

Actifs financiers courants 0 0 12 128 828 0 0 0 0

Total actifs financiers 65 000 3 500 12 468 733 0 408 406 0 408 406 65 000 408 406

Emprunts obligataires convertibles

Autres emprunts obligataires

Autres dettes financières (avances remboursables) -6 653 387 -6 653 387 -6 653 387 -6 653 387

Emprunts l iés aux contrats de location-financement

Dettes financières à long terme -6 653 387 -6 653 387 -6 653 387 -6 653 387

Instruments dérivés passifs

Emprunts obligataires convertibles -2 391 255 -2 391 255 -2 391 255 -2 391 255

Autres emprunts obligataires

Cconcours bancaires -1 700 -1 700 -1 700 -1 700

Passifs financiers courants -2 392 955 -2 392 955 -1 700 -2 391 255 -2 392 955

Total passif financier -9 046 342 -9 046 342 -1 700 -9 044 642 -9 046 342

TOTAL 65 000 3 500 12 468 733 -9 046 342 -8 637 936 -1 700 -8 636 236 65 000 -8 637 936

Catégories comptables Juste valeur

Total de la

valeur nette

comptable au

bilan de la

classe

Juste valeur de

la classe

Page 204 sur 296

l’obtention d’avances remboursables et subventions et par le remboursement de créances de Crédit Impôt Recherche (CIR). Pour renforcer sa structure financière, la Société a émis, par décisions du président en dates du 29 avril 2014, 7 mai 2014, 27 octobre 2014 et 7 janvier 2015, des obligations convertibles en actions (OC2014-1) représentant un montant principal total égal à 10.585.000 Euros. La Société a souscrit le 30 octobre 2015 auprès de Kreos Capital une facilité de crédit de type «venture loan» en plusieurs tranches d’un montant maximum de 15 millions d’Euros. Selon les critères de tirage des différentes tranches, liés à l’avancée de certaines tranches, la Société a déjà utilisé cette facilité à hauteur de 5 millions d’Euros et est actuellement en mesure de tirer 2,5 millions d’Euros supplémentaires. Ces éléments devraient permettre à la Société de couvrir ses besoins jusqu’au mois de mai 2016. Comme décrit dans la note 2.1, l’hypothèse de la continuité de l'exploitation a été retenue par l’Assemblée générale des associés en date du 19 avril 2016. Afin de couvrir les besoins postérieurs, la Société a l’intention de prendre les mesures suivantes pour assurer le financement nécessaire au-delà de mai 2016 :

projet d’introduction en bourse des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à

Paris,

poursuite d’une recherche d’investisseurs dans le cadre d’un placement privé pour le cas où

les conditions de marché ne permettraient pas de réaliser l’introduction en bourse envisagée,

poursuite d'une recherche en vue de conclure des accords de partenariats relatifs à l'utilisation

des technologies développées par la Société.

21. TABLEAUX DE TRANSITION AUX IFRS

Les points marquants du passage aux IFRS à la date de transition du 1er janvier 2013 sont les suivants, ligne par ligne :

Trésorerie et équivalents de trésorerie : la baisse de 156.244 Euros correspond à un reclassement de titres de placement bloqués au profit du bailleur des locaux.

Autres débiteurs : les 168.000 Euros sont la juste valeur du dérivé incorporé au sein de l’emprunt sous

Au 1er janvier 2013

En EurosNormes

Françaises

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux d'intérêt

Effectif

Reclassements IFRS

Immobilisations incorporelles 13 399 13 399

Immobilisations corporelles 132 514 132 514

Autres débiteurs 3 570 839 168 000 3 738 839

Trésorerie et équivalents de trésorerie 12 285 072 -156 244 12 128 828

Autres 63 475 156 244 219 719

Total des actifs 16 065 299 0 0 168 000 0 0 16 233 299

Emprunts et dettes financières 8 963 281 -25 471 -1 312 506 7 625 304

Provisions et Avantages du Personnel 0 198 170 270 000 468 170

Dettes fournisseurs et autres créditeurs ( courants) 2 617 839 1 042 506 3 660 345

Total des passifs 11 581 119 198 170 -25 471 0 0 0 11 753 819

Capitaux propres 4 484 180 -198 170 25 471 168 000 4 479 480

Total des capitaux propres et passifs 16 065 299 0 0 168 000 0 0 16 233 299

État de la situation financière

Impact des changements de méthodes comptables

Page 205 sur 296

forme d’obligations convertibles auprès de la société IPSEN (note 16) comptabilisé au bilan en IFRS alors qu’en règles françaises il s’agit d’engagements hors bilan.

Emprunts et dettes financières : les modifications sont toutes liées au traitement des deux avances remboursables reçues de OSEO qui en règles françaises sont comptabilisées au nominal. En IFRS, le traitement décrit en note 16 conduit à constater une subvention liée à l’absence de taux ou à un taux hors marché. La partie subvention non amortie au 1° janvier 2013, soit 1.312.506 Euros a été reclassée sur la ligne « Dettes fournisseurs et autres créditeurs courants ». Les 25.471 Euros qui viennent corriger également cette ligne correspondent à l’effet résultat de 2012 du traitement des avances et que l’on retrouve en correction sur la ligne « capitaux propres ». Ces 25.471 Euros représentent le solde en résultat de deux parties du retraitement OSEO : d’une part l’amortissement 2012 de la partie subvention de ces avances, soit 230.681 Euros, et d’autre part pour 205.210 Euros, la charge financière 2012 de désactualisation de ces avances qui en IFRS ont été calculées au coût amorti avec un taux de marché de 5 %.

Provisions et avantages du personnel : sur cette ligne on trouve : o Le traitement des Indemnités de retraite, soit 198.170 Euros : ces éléments, qui figurent en

engagements hors bilan dans les comptes sociaux établis selon le référentiel français (2014-03 de l’ANC) sont comptabilisés dans le référentiel IFRS. Le chiffrage a été réalisé par un spécialiste en évaluation (note 7),

o Le reclassement d’un montant de 270.000 Euros correspondant à un risque prud’homal comptabilisé en comptes sociaux français en autres créditeurs.

Les points marquants en termes de résultat net et autres éléments du résultat global de la transition aux IFRS pour l’exercice 2013 sont les suivants, ligne par ligne :

Produits opérationnels : sur cette ligne figurent le reclassement du CIR soit 2.311.308 Euros qui figurait en

crédit sur la ligne Charge d’impôts dans les comptes sociaux , et le retraitement IFRS des avances

remboursables OSEO qui met en évidence un composant « subvention » à reprendre linéairement sur la

durée du contrat soit 319.865 Euros pour 2013.

Charges de R&D et charges administratives : les charges de ces groupes sont augmentées principalement

par deux facteurs , d’une part, la charge liée à l’application de IFRS 2 qui conduit à prendre en charge le

coût annuel de l’acquisition effective de droits à souscrire des actions, soit au titre de BCE, soit au titre de

BSA (notes 7 et 8) et d’autre part les charges liées aux indemnités de départ en retraite (note 7).

En outre le CICE soit 9.971 Euros qui figurait au crédit de la ligne « charges d’impôts » dans les comptes

Pour l’exercice clos le 31 décembre 2013

En EurosNormes

Françaises

Paiement

sur

base

d'actions

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux d'intérêt

Effectif

Reclassements IFRS

Produits opérationnels 3 280 319 865 2 311 308 2 634 454

Charges de R&D -8 597 405 -112 843 -33 097 -8 743 346

Charges administratives -2 685 756 -44 939 18 314 7 485 -2 704 896

Produits financiers 188 432 2 000 190 432

Charges financières -358 338 -239 522 -103 000 2 486 -698 374

Autres produits et Charges 2 000 -2 000 0

Charge d'impôt sur le résultat 2 321 279 -2 321 279 0

Résultat net -9 126 508 -157 783 -14 783 80 343 -103 000 0 0 -9 321 731

Réévaluations des régimes à prestations définies -1 049 -1 049

Autres éléments du résultat global, nets d'impôt 0 0 -1 049 0 0 0 0 -1 049

Résultat global -9 126 508 -157 783 -15 832 80 343 -103 000 0 0 -9 322 779

État du résultat net et des autres éléments du résultat global

Page 206 sur 296

sociaux a été reclassé dans ce groupe et il en est de même pour 2.486 Euros de charges financières ainsi

que 2.000 Euros d’Autres produits et charges.

Charges financières : celles-ci sont augmentées suite à deux traitements IFRS , d’une part la

désactualisation de la dette financière des avances OSEO, soit 239.522 Euros et la diminution de la juste

valeur du dérivé incorporé au sein des obligations convertibles souscrites par la société IPSEN, soit 103.000

Euros.

Les points marquants du passage aux IFRS à la date de transition du 31 décembre 2013 sont les suivants, ligne par ligne :

Trésorerie et équivalents de trésorerie : la baisse de 156.244 Euros correspond à un reclassement de titres

de placement bloqués au profit du bailleur des locaux.

Instruments dérivés : les 65.000 Euros sont la juste valeur du dérivé incorporé au sein de l’emprunt sous

forme d’obligations convertibles auprès de la société IPSEN (note 16) comptabilisé au bilan en IFRS alors

qu’en règles françaises il s’agit d’engagements hors bilan. Cette valeur a baissé passant de 168.000 Euros à

65.000 Euros.

Emprunts et dettes financières : les modifications sont toutes liées au traitement des deux avances

remboursables reçues de OSEO qui en règles françaises sont comptabilisée au nominal. En IFRS, le

traitement décrit en note 16 conduit à constater une subvention liée à l’absence de taux ou à un taux hors

marché. La partie subvention non amortie au 31 décembre 2013, soit 1.376.815 Euros a été reclassée sur la

ligne « Dettes fournisseurs et autres créditeurs courants ». Les 105.814 Euros qui viennent corriger

également cette ligne correspondent au solde à fin 2013 du traitement des avances OSEO après prise en

compte de l’impact en résultat (80.343 Euros) qui correspond : d’une part à l’amortissement 2013 de la

partie subvention de ces avances, soit 319.865 Euros, et d’autre part la charge financière 2013 de

désactualisation de ces avances qui en IFRS ont été calculées au coût amorti avec un taux de marché de 5

%, soit 239.522 Euros.

Provisions et avantages du personnel : sur cette ligne on trouve le traitement des Indemnités de retraite

soit 214.002 Euros , ces éléments qui figurent en engagements hors bilan dans les comptes sociaux établis

selon le référentiel français (2014-03 de l’ANC) sont comptabilisés dans le référentiel IFRS. Le chiffrage a

été réalisé par un spécialiste en évaluation (note 7).

Au 31 décembre 2013

En EurosNormes

Françaises

Provisions

indemnités

départ en

retraite

Retraitement

Avances Oseo

Instruments

dérivés

Emprunts au

Taux d'intérêt

Effectif

Reclassements IFRS

Immobilisations incorporelles 1 071 1 071

Immobilisations corporelles 25 736 25 736

Autres débiteurs 2 939 827 65 000 3 004 827

Trésorerie et équivalents de trésorerie 5 307 703 -156 244 5 151 459

Autres 187 161 156 244 343 406

Total des actifs 8 461 498 0 0 65 000 0 0 8 526 498

Emprunts et dettes financières 10 528 971 -105 814 -1 376 815 9 046 342

Provisions et Avantages du Personnel 270 000 214 002 484 002

Dettes fournisseurs et autres créditeurs ( courants) 2 241 016 1 376 815 3 617 831

Total des passifs 13 039 987 214 002 -105 814 0 0 0 13 148 175

Capitaux propres -4 578 489 -214 002 105 814 65 000 -4 621 677

Total des capitaux propres et passifs 8 461 498 0 0 65 000 0 0 8 526 498

État de la situation financière

Impact des changements de méthodes comptables

Page 207 sur 296

22. ENGAGEMENTS

La Société, dans le cadre de ses activités de recherche, a mis en place différents accords de partenariats/collaborations auprès d’organismes publics ou privés. Les montants concernés ne sont pas significatifs. Lors de sa souscription à l’emprunt obligataire de 2015, la Société a consenti à Kreos Capital des garanties sous les deux formes suivantes :

Nantissement de premier rang sur un ensemble de brevets détenus par Pharnext dans plusieurs pays (USA, Royaume Uni, RFA, France et Japon), pour sureté du remboursement de l’emprunt effectivement tiré et non remboursé,

Nantissement du compte de dépôt dans les livres du teneur de compte ouvert au nom de Pharnext. En cas de survenance d’un cas de défaut non remédié selon le contrat d’émission, ce nantissement permettra à Kreos Capital d’affecter le solde créditeur du compte, au paiement des sommes non payées.

23. PARTIES LIEES

Rémunération versée aux mandataires sociaux

Monsieur Daniel Cohen a perçu en 2015, comme en 2013 et 2014, la somme de 70.212 Euros au titre de sa rémunération brute, en qualité de mandataire social.

Jetons de Présence versés aux administrateurs

La somme de 16.250 Euros au titre des jetons de présence au Conseil d’administration au profit de Messieurs PIERRET (12.500 Euros) et SAKKAB (3.750 Euros) a été comptabilisée au titre de l’exercice 2013. La somme de 18.750 Euros au titre des jetons de présence au Conseil d’administration au profit de Messieurs PIERRET (12.500 Euros) et SAKKAB (6.250 Euros) a été comptabilisée au titre de l’exercice 2014. La somme de 18.750 Euros au titre des jetons de présence au Conseil d’administration au profit de Messieurs PIERRET (13.750 Euros) et SAKKAB (5.000 Euros) a été comptabilisée au titre de l’exercice 2015.

24. EVENEMENTS POST CLOTURE

Le 1er avril 2016, la société a procédé à un tirage de 2.500.000 Euros au titre de la ligne B1 de l’emprunt Kreos

Capital. Le produit net s’élève à 2.361.622 Euros après retenue d’un dépôt de garantie de 115.461 Euros et de la

première mensualité d’intérêt de 22.917 Euros. Le tirage de cette tranche B1 rend exerçable par Kreos Capital, 96

BSA supplémentaires par rapport aux 892 dont il bénéficiait déjà dans le cadre de la mise en place de la tranche A.

* * * * * * * * * * *

20.2. Vérification des informations financières historiques annuelles

Rapport d’audit des Commissaires aux comptes sur les comptes établis en normes IFRS telles qu’adoptées dans l’Union Européenne pour les exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015

Page 208 sur 296

Pharnext S.A.

Rapport d’audit des commissaires

aux comptes sur les comptes

individuels annuels établis selon les

normes IFRS telles qu’adoptées dans

l’Union européenne

Exercices clos les 31 décembre 2015, 2014 et 2013

Pharnext S.A.

11, rue des peupliers - 92130 Issy les Moulineaux Ce rapport contient 41 pages

Référence : CP-162-75

Pharnext S.A.

Siège social : 11, rue des peupliers - 92130 Issy les Moulineaux

Capital social : €.64 269

Rapport d’audit des commissaires aux comptes sur les comptes individuels annuels établis

selon les normes IFRS telles qu’adoptées dans l’Union européenne

Exercices clos les 31 décembre 2015, 2014 et 2013

Au Directeur Général,

En notre qualité de commissaires aux comptes de la société Pharnext S.A. et en application du

règlement (CE) n°809/2004 dans le cadre du projet d’offre au public et d’admission des actions de la

société sur le marché Alternext Paris, nous avons effectué un audit des comptes individuels annuels de

la société Pharnext S.A.S. relatifs aux exercices clos les 31 décembre 2015, 2014 et 2013, établis pour

les besoins du document de base et présentés conformément au référentiel IFRS tel qu’adopté dans

l’Union européenne, tels qu’ils sont joints au présent rapport.

Ces comptes individuels annuels ont été établis sous la responsabilité du Directeur Général. Il nous

appartient, sur la base de notre audit, d’exprimer une opinion sur ces comptes.

Nous avons effectué notre audit selon les normes d’exercice professionnel applicables en France ; ces

normes requièrent la mise en œuvre de diligences permettant d’obtenir l’assurance raisonnable que les

comptes ne comportent pas d’anomalies significatives. Un audit consiste à vérifier, par sondages ou

au moyen d’autres méthodes de sélection, les éléments justifiant des montants et informations figurant

dans ces comptes. Il consiste également à apprécier les principes comptables suivis, les estimations

significatives retenues et la présentation d’ensemble des comptes. Nous estimons que les éléments que

nous avons collectés sont suffisants et appropriés pour fonder notre opinion.

A notre avis, les comptes établis pour les besoins du document de base, présentent sincèrement, dans

tous leurs aspects significatifs et au regard du référentiel IFRS tel qu’adopté dans l’Union européenne,

le patrimoine et la situation financière aux 31 décembre 2015, 2014 et 2013 ainsi que le résultat des

opérations pour chacun des exercices clos à ces dates.

Page 209 sur 296

Sans remettre en cause l’opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur l'incertitude

relative à la continuité de l'exploitation exposée dans la note « 4. Règles et méthodes comptables » de

l’annexe.

Paris La Défense, le 4 mai 2016 Paris, le 4 mai 2016

KPMG Audit Lison Chouraki Audit

Département de KPMG S.A

Catherine Porta Lison Chouraki

Associée

20.3. Date des dernières informations financières

La date des dernières informations financières est le 31 décembre 2015.

20.4. Politique de distribution des dividendes

20.4.1. Dividendes et réserves distribuées par la Société au cours des trois derniers exercices

Néant.

20.4.2. Politique de distribution

Il n ‘est pas prévu de d’initier une politique de versement de dividende à court terme eu égard au stade de développement de la Société.

20.5. Procédures judiciaires et d'arbitrage

La Société est actuellement en litige aux prud’hommes avec un de ses anciens salariés. Ce dernier a saisi le Conseil de Prud’hommes en 2012. Une première décision a été rendue par le Conseil de Prud’hommes en 2014, condamnant Pharnext à verser 90 milliers d’euros de dommages et intérêts pour licenciement sans cause réelle et sérieuse, et 1,5 millier d’euros au titre des frais irrépétibles. Pharnext a réglé la totalité de la condamnation en 2015. Le salarié ayant fait appel de cette décision, un montant de 180 milliers d’euros reste provisionné dans les comptes clos au 31 décembre 2015 au titre de ce litige. L’audience de la cour d’appel de Paris a été fixée en décembre 2017.

Il n’existe pas, à la date d’enregistrement du présent document de base, d’autres procédures gouvernementales, judiciaires ou arbitrales, y compris toute procédure dont la Société et sa filiale Medikhmer ont connaissance, en suspens ou dont elle ou sa filiale est menacée, susceptibles d’avoir ou ayant eu au cours des douze derniers mois des effets significatifs sur la situation financière ou la rentabilité de la Société ou de sa filiale.

Page 210 sur 296

20.6. Changement significatif de la situation financière ou commerciale

Néant.

Page 211 sur 296

21. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES

21.1. Capital social

21.1.1. Montant du capital social

À la date d’enregistrement du présent document de base, le capital social de la Société s’élève à 64.269 euros, divisé en 6.426.900 actions ordinaires, d’un centime de valeur nominale chacune (compte tenu de la division par 100 de la valeur nominale des actions décidée par l’assemblée générale du 19 avril 2016), intégralement libérées et toutes de même catégorie.

21.1.2. Titres non représentatifs du capital

Néant.

21.1.3. Acquisition par la Société de ses propres actions - Nombre, valeur comptable et valeur nominale des actions détenues par la Société ou pour son compte, ou par sa filiale

A la date d’enregistrement du présent document de base, la Société ne détient aucune de ses actions et aucune action de la Société n’est détenue par un tiers pour son compte.

L’assemblée générale à caractère mixte des associés de la Société du 19 avril 2016 a autorisé le conseil d’administration à mettre en œuvre, pour une durée de dix-huit (18) mois à compter de l’assemblée, un programme de rachat des actions de la Société dans le cadre des dispositions des articles L. 225-209 et suivants du code de commerce et des pratiques de marché admises par l’Autorité des marchés financiers sous la condition suspensive de la première cotation des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris.

Les principaux termes de cette autorisation sont les suivants :

- nombre maximum d’actions pouvant être achetées : 10% du nombre total d’actions, étant précisé que (i) lorsque les actions seront acquises dans le but de favoriser la liquidité des actions de la Société, le nombre d’actions pris en compte pour le calcul de cette limite correspondra au nombre d’actions achetées déduction faite du nombre d’actions revendues pendant la durée de l’autorisation et (ii) lorsqu’elles le seront en vue de leur conservation et de leur remise ultérieure en paiement ou en échange dans le cadre d’une opération de fusion, de scission ou d’apport, le nombre d’actions acquises ne pourra excéder 5% du nombre total d’actions ;

- objectifs des rachats d’actions :

- assurer la liquidité des actions de la Société dans le cadre d’un contrat de liquidité à conclure avec un prestataire de services d’investissement, conforme à la charte de déontologie reconnue par l’Autorité des marchés financiers ;

- honorer des obligations liées à des programmes d’options d’acquisition d’actions, d’attributions gratuites d’actions, d’épargne salariale ou autres allocations d’actions aux salariés et dirigeants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ;

- remettre des actions à l’occasion de l’exercice de droits attachés à des valeurs mobilières donnant accès au capital ;

Page 212 sur 296

- acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l’échange ou en paiement dans le cadre d’opérations éventuelles de croissance externe ; ou

- annuler tout ou partie des actions ainsi rachetées ;

- prix d’achat maximum (hors frais et commission) : à 400 % du prix par action retenu dans le cadre de l’introduction en bourse de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris (tel que ce prix sera mentionné dans le communiqué de la Société relatif aux caractéristiques définitives de l’offre au public d’actions de la Société et de leur admission aux négociations sur le marché Alternext d’Euronext à Paris).

- Montant maximum des fonds pouvant être consacrés au rachat d’actions : 10.000.000 euros

Les actions ainsi rachetées pourront être annulées.

Il est rappelé qu’à compter de l’admission aux négociations des titres de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, cette dernière sera tenue aux obligations de communication suivantes en matière de rachat d’actions :

Préalablement à la mise en œuvre du programme de rachat autorisé par l’assemblée générale du 19 avril 2016.

Publication d’un descriptif du programme de rachat d’actions (mise en ligne sur le site Internet de la Société).

Pendant la réalisation du programme de rachat

Publication des transactions à J+7 par mise en ligne sur le site Internet de la Société (hors transactions réalisées dans le cadre d’un contrat de liquidité).

Déclarations mensuelles de la Société à l’AMF.

Chaque année

Présentation du bilan de la mise en œuvre du programme de rachat et de l’utilisation des actions acquises dans le rapport du conseil d’administration à l’assemblée générale.

21.1.4. Valeurs mobilières convertibles, échangeable ou assorties de bons de souscription

A la date d’enregistrement du présent document de base, les titres donnant accès au capital sont de trois natures différentes. Le nombre d’actions pouvant être souscrites sur exercice des BSA ou des BSPCE, dont le détail figure ci-dessous, tiennent compte de la division par 100 de la valeur nominale des actions décidée par l’assemblée générale du 19 avril 2016 :

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21.1.4.1. Plans de bons de souscription d’actions

Les principales caractéristiques des bons de souscription d’actions (les « BSA ») émis par la Société et en cours de validité figurent dans le tableau qui suit:

BSA1 BSA2 BSA2009 BSA

Dividendes Cumulés

BSA2010-1 BSA2011-4 BSA2012-1 BSA2012-2 BSA2013-1 BSA2014-1 BSA2015-1 BSA2015-Kreos

Date d’assemblée 8-déc-2007 8-déc-2007 25-fév-2009 20-mai-

2010 20-mai-

2010 15-déc-

2011 29-mai-

2012 30-nov-

2012 22-fév-2013

11-déc-2014

2-mars-2015

30-oct-2015

Date de décision du comité de direction/ conseil d’administration

20-mai-2008

19-déc-2008

8-déc-2007 24-juin-

2009 20-avr-2010

- 22-juin-

2010 12-mars-

2012 - 4-déc-2012

26-fév-2013

11-déc-2014

5-mars-2015

-

Nombre de BSA autorisés 1.400 1.400 720 4 360 440 895 200 200 400 300 1.274

Nombre de BSA émis 440 360 200 80 160 4 360 300 895 200 200 200 40 1.274

Nombre total d’actions pouvant être souscrites par les mandataires sociaux :

Mandataires sociaux concernés :

0

-

0

-

0

-

0

-

0

-

1

-

0

-

0

-

0

-

0

-

0

-

0

-

0

-

0

-

Nombre de bénéficiaires non mandataires sociaux

2 6 1 1 1 3 2 2 1 1 1 1 1 (6)

Date d’expiration des BSA 20-mai-

2018 19-déc-

2018 8-déc-2017

24-juin-2019

20-avr-2020

20-mai-2020

22-juin-2020

12-mars-2022

29-mai-2022

4-déc-2022 26-fév-2023

11-déc-2024

5-mars-2025

(6)

Prix d’émission du BSA 11,50 11,50 11,50 16,25 16,25 0 100 127,25 159,60 159,60 159,60 159,60 159,60 (6)

Prix d’exercice du BSA * 1,174 1,174 1,174 1,591 1,591 (5) 9 13,37 13,37 13,37 13,37 14,72 14,72 (6)

Modalités d’exercice (1) (1) (1) (1) (1) (5) (2) (3) (4) (4) (4) (4) (4) (6)

Nombre d’actions souscrites à la date du présent document de base

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Nombre cumulé de BSA caducs ou annulés à la date du présent document de base

120 120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

BSA restants à la date du présent document de base

320 240 200 80 160 4

360 300 895 200 200 200 40 1.274

Page 214 sur 296

BSA1 BSA2 BSA2009 BSA

Dividendes Cumulés

BSA2010-1 BSA2011-4 BSA2012-1 BSA2012-2 BSA2013-1 BSA2014-1 BSA2015-1 BSA2015-Kreos

Date d’assemblée 8-déc-2007 8-déc-2007 25-fév-2009 20-mai-

2010 20-mai-

2010 15-déc-

2011 29-mai-

2012 30-nov-

2012 22-fév-2013

11-déc-2014

2-mars-2015

30-oct-2015

Date de décision du comité de direction/ conseil d’administration

20-mai-2008

19-déc-2008

8-déc-2007 24-juin-

2009 20-avr-2010

- 22-juin-

2010 12-mars-

2012 - 4-déc-2012

26-fév-2013

11-déc-2014

5-mars-2015

-

Nombre total d’actions pouvant être souscrites à la date du présent document de base *

32.000 24.000 20.000 8.000 16.000 (5) 30.600 30.000 89.500 20.000 20.000 20.000 4.000 (6)

Nombre total d'actions résultant de l'exercice de BSA pris en compte pour les besoins du tableau figurant au paragraphe 18.1 : 319.500*

32.000 24.000 20.000 8.000 16.000 (5) 36.000 30.000 89.500 20.000 20.000 20.000 4.000 (6)

TOTAL 319.500

* Ces chiffres tiennent compte de la division par 100 de la valeur nominale des actions décidée par l’assemblée générale du 19 avril 2016 et tenant compte, pour certains, de la clause d’accélération permettant l’exercice de l’intégralité des BSA en cas d’introduction en bourse de la Société. (1) Les BSA sont tous exerçables à la date d’enregistrement du document de base. (2) Les BSA sont exerçables à hauteur d’un nombre X de BSA calculé selon la règle suivante et, pour la première fois, à l’issue d’une période de 12 + N mois à compter du 1er jour du mois suivant la nomination

du bénéficiaire en qualité de membre du comité de direction : X = (nombre total de BSA attribués au bénéficiaire multiplié par [nombre de mois écoulés à compter du 1er jour du mois suivant la nomination du bénéficiaire en qualité de membre du comité de direction]) / (48 + N)

Avec N correspondant au nombre de mois écoulés entre chaque séance du comité de direction à laquelle le bénéficiaire ne sera pas présent. (3) Les BSA sont exerçables à hauteur d’un nombre X de BSA calculé selon la règle suivante et, pour la première fois, à l’issue d’une période de 12 mois à compter du 1er jour du mois suivant l’attribution des

BSA : X = (nombre total de BSA attribués à chaque bénéficiaire) multiplié par (nombre de mois écoulés à compter de la date d’attribution des BSA / 48)

(4) Les BSA sont tous exerçables à la date d’enregistrement du document de base. _________________________________

(5) Par décision de l’assemblée générale du 20 mai 2010, la Société a décidé d’attribuer 4 BSA dits « BSA Dividendes Cumulés » au profit de 4 fonds gérés par la société Truffle Capital (les FCPI Europe Innovation 2004, Europe Innovation 2006, UFF Innovation 5 et de FCPR Truffle Capital II), chacun se voyant attribuer 1 BSA Dividendes Cumulés.

Chaque BSA Dividendes Cumulés donne le droit de souscrire à un nombre X d’actions de la Société à leur valeur nominale, entraînant une augmentation de capital d’un montant nominal de maximal pour l’ensemble des BSA Dividendes Cumulés de 749.000 euros.

Les bénéficiaires peuvent exercer leur BSA Dividendes Cumulés en cas, notamment, d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché réglementé européen (au sens de l’article L. 421-1 du code monétaire et financier) ou un système multilatéral de négociations de l’Union Européenne ou un « système multilatéral de négociation organisé » au sens de l’article 524-1 du règlement général de l’Autorité des marchés financiers. L’exercice de chaque BSA Dividendes Cumulés permettant de souscrire à un nombre N d’actions calculé selon la formule suivante :

Page 215 sur 296

N= (749.000 / V) x P

Avec

V correspondant au prix par action retenu à l’occasion de l’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché telle que défini ci-dessus,

P correspondant au prorata du prix payé par le bénéficiaire lors de la constitution de la Société et lors de la souscription à toute augmentation du capital de la Société décidée par l’assemblée générale des actionnaires de la Société jusqu’au 28 janvier 2008 inclus, par rapport au prix payé par les autres bénéficiaires. Les 4 fonds gérés par Truffle bénéficiant d’un BSA-Dividendes-Cumulés ont acquis des titres aux mêmes conditions de prix, la répartition des actions émises dans le cadre de l’exercice de ces bons se fera au prorata des actions émises entre la date de création et le 28 janvier 2008 qu’ils détiennent, soit P= 3300/22000 pour Europe Innovation 2004, P = 2200/22000 pour Europe Innovation 2006, P = 11622/22000 pour UFF innovation 5 et P = 4878/22000 pour Truffle Capital II.

Le prix par action retenu à l’occasion de l’Introduction en bourse n’étant pas déterminable à la date du présent document de base, le nombre d’actions pouvant être souscrites sur exercice des BSA Dividendes Cumulés n’est pas renseigné.

_________________________________

(6) Enfin, la Société a conclu en date du 30 octobre 2015 avec la société Kreos Capital IV (Expert Fund) Limited une convention dénommée Venture Loan Agreement (le « Contrat ») en vue de la mise en place d’un financement obligataire de la Société (le « Financement »). Dans le cadre de la mise en place de ce Financement, l’assemblée générale du 30 octobre 2015 a procédé à l’émission au profit de Kreos Capital IV (Expert Fund) Limited de 1.274 bons de souscription d’actions (BSA2015-Kreos) au prix forfaitaire de 1 euro pour l’ensemble des 1.274 BSA2015-Kreos.

L’intégralité des BSA2015‐Kreos a été émis à la somme forfaitaire de un (1) euro. Les BSA2015-Kreos donnent droit à la souscription d’actions ordinaires de la Société d’une valeur égale à 12,5 % du montant global du Financement qui s’élève à 15.000.000 d’euros, soit 1.875.000 euros.

Aux termes du Contrat, les BSA2015-Kreos sont exerçables à proportion des tirages effectués par le bénéficiaire dans le cadre du Financement dans les conditions suivantes :

o à concurrence de 70% du nombre total de BSA2015-Kreos soit un nombre que les parties ont convenu d’arrondir à 892 BSA2015-Kreos dès le tirage de la Tranche A (tel que ce terme est défini dans le Contrat),

o à concurrence de 7,5% du nombre total de BSA2015-Kreos soit un nombre que les parties ont convenu d’arrondir à 96 BSA2015-Kreos dès le tirage de la Tranche B1 (tel que ce terme est défini dans le Contrat),

o à concurrence de 7,5% du nombre total de BSA2015-Kreos soit un nombre que les parties ont convenu d’arrondir à 96 BSA2015-Kreos dès le tirage de la Tranche B2 (tel que ce terme est défini dans le Contrat), et

o à concurrence de 15% du nombre total de BSA2015-Kreos soit un nombre que les parties ont convenu d’arrondir à 190 BSA2015-Kreos dès le tirage de la Tranche C (tel que ce terme est défini dans le Contrat).

Chaque BSA2015-Kreos donne le droit de souscrire, en cas d’exercice par le bénéficiaire, à la souscription d’un nombre d’actions d’une valeur nominale égale au résultat d’une formule à la date d’exercice de tout BSA2015-

Kreos (et décrite ci-dessous).

Chaque BSA2015-Kreos donne droit à la souscription d’un nombre N d’actions en fonction de la formule suivante selon la date d’exercice de tout BSA2015-Kreos :

N = (1.875.000/PNR) / 1.274

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Où :

N signifie le nombre d’actions auquel chaque BSA2015-Kreos donne droit, et

PNR signifie 1.472, ou, s’il est inférieur(i) le montant du prix par action de même catégorie payé par des investisseurs financiers dans le cadre d’un éventuel tour de financement postérieur à l’émission des BSA2015-Kreos, ou (ii) en cas de première cotation de tout ou partie des actions de la Société sur (…) le marché Alternext d’Euronext à Paris, le montant du prix par action retenu dans le cadre de ladite cotation.

Etant toutefois précisé que quel que soit le résultat de la formule ci-dessus, N ne saurait être inférieur à 1 ni supérieur à 10.

Le prix d’exercice de chaque BSA2015-Kreos sera égal à 1.472 euros ou, s’il est inférieur (i) le montant du prix par action de même catégorie payé par des investisseurs financiers dans le cadre d’un éventuel tour de financement postérieur à l’émission de BSA2015-Kreos, ou (ii) en cas de première cotation de tout ou partie des actions de la Société sur (…) le marché Alternext d’Euronext à Paris, le montant du prix par action retenu dans le cadre de ladite cotation.

A la date du présent document de base, 988 BSA2015-Kreos sont exerçables. Le prix par action retenu à l’occasion de l’Introduction en bourse n’étant pas déterminable à la date du présent document de base, le nombre d’actions pouvant être souscrites sur exercice des BSA2015-Kreos n’est pas renseigné.

Les 988 BSA2015-Kreos viendront à expiration lors de la survenance du premier des trois évènements suivants :

(i) expiration d’un délai de 10 années à compter de leur émission,

(ii) la réalisation ou la cession de la totalité des actions comosant le capital social de la Société, ou

(iii) l’expiration d’un délai de 5 années à compter de la première cotation de tout ou partie des actions de la Société sur (…) le marché Alternext d’Euronext à Paris.

Page 217 sur 296

21.1.4.2. Plans de BSPCE

Les principales caractéristiques des bons de souscription de parts de créateur d’entreprise (les « BSPCE ») émis par la Société et en cours de validité figurent dans le tableau qui suit :

BSPCE2007 BSPCE2008 BSPCE2009 BSPCE2011-1

BSPCE2012

-1 BSPCE2012

-2 BSPCE2013

-1 BSPCE2013

-2 BSPCE2014

-1 BSPCE201

5-1 BSPCE201

5-2 BSPCE201

5-3 BSPCE2016

Date d’assemblée 8-déc-2007 20-mai-

2008 25-fév-2009 15-déc-2011

5-avr-2012

30-nov-2012

30-nov-2012

20-juin-2013

11-déc-2014

11-déc-2014

30-oct-2015 19-avr-2016

Date de décision du comité de direction/ conseil d’administration

8-déc-2007

20-mai-2008

20-mai-2008

25-fév-2009

24-juin-2009

20-avr-2010

- 12-mars-

2012

15-janv-2013

11-déc-

2014 5-mars-

2015 24-nov-2015 19-avr-2016

Nombre de BSPCE autorisés

800 800 240 2.120 1.100 440 200 400 400 1.000 411.500

Nombre total de BSPCE attribués

150 100 240 110 80 260 774 90 200 80 125 65 90 300 300 136.000 51.500

Nombre total d'actions pouvant être souscrites

150 100 240 110 80 260 574 90 200 380 80 125 65 90 300 300 136.000 51.500

dont le nombre total pouvant être souscrites par les

dirigeants mandataires

sociaux

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

110.000

(4)

0

Nombre de bénéficiaires non dirigeants mandataires sociaux

3 1 1 3 2 4 5 3 1 7 1 4 2 1 1 1 2 12

Point de départ d'exercice des BSPCE

1er-nov-2007

1er-nov-2007

1er-mai-2008

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter du 1er

jour du mois

suivant la signature

d’un contrat

de travail

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter du 1er

jour du mois

suivant la signature

d’un contrat

de travail

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter du 1er

jour du mois

suivant la signature

d’un contrat

de travail

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter du 1er

jour du mois

suivant la signature

d’un contrat

de travail

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter du 1er

jour du mois

suivant la signature

d’un contrat

de travail

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter du 1er

jour du mois

suivant la signature

d’un contrat

de travail

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter du 1er

jour du mois

suivant la signature

d’un contrat

de travail

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter de la date

d’entrée en

fonction du

bénéficiaire

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter de la date

d’entrée en

fonction du

bénéficiaire

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter de la date

d’entrée en

fonction du

bénéficiaire

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter de la date

d’entrée en

fonction du

bénéficiaire

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter de la date

d’entrée en

fonction du

bénéficiaire

A l’issue d’une

période de 12 mois à

compter de la date

d’entrée en

fonction du

bénéficiaire

19-avr-2017

19-avr-2017

Page 218 sur 296

BSPCE2007 BSPCE2008 BSPCE2009 BSPCE2011-1

BSPCE2012

-1 BSPCE2012

-2 BSPCE2013

-1 BSPCE2013

-2 BSPCE2014

-1 BSPCE201

5-1 BSPCE201

5-2 BSPCE201

5-3 BSPCE2016

Date d’assemblée 8-déc-2007 20-mai-

2008 25-fév-2009 15-déc-2011

5-avr-2012

30-nov-2012

30-nov-2012

20-juin-2013

11-déc-2014

11-déc-2014

30-oct-2015 19-avr-2016

Date de décision du comité de direction/ conseil d’administration

8-déc-2007

20-mai-2008

20-mai-2008

25-fév-2009

24-juin-2009

20-avr-2010

- 12-mars-

2012

15-janv-2013

11-déc-

2014 5-mars-

2015 24-nov-2015 19-avr-2016

Date d'expiration des BSPCE

8-déc-2017

20-mai-2018

20-mai-2018

25-fév-2019

24-juin-2019

20-avr-2020

15-déc-2021

12-mars-2022

5-avr-2022

30-nov-2022

15-janv-2023

20-juin-2023

11-déc-2024

5-mars-2025

24-nov-2025

24-nov-2025

19-avr-2027

Prix de souscription d’une action *

1,174 1,174 1,591 1,591 1,591 1,591 13,37 13,37 13,37 13,37 13,37 13,37 14,72 14,72 14,72 14,72 (5)

Modalités d’exercice

(1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (1) (2) (2) (2) (2) (2) (2) (3) (2) (6) (7)

Nombre d'actions souscrites à la date du présent document de base

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Nombre cumulé de BSPCE annulés ou caducs

10 0 0 30 0 44 304 24 0 121 22 16 0 0 0 0 0 0

BSPCE restants à la date du présent document de base

140 100 240 80 80 216 470 66 200 259 58 109 65 90 300 300 136.000 51.500

Nombre total d'actions pouvant être souscrites à la date du présent document de base *

14.000 10.000 24.000 8.000 8.000 21.600 47.000 6.600 20.000 25.300 5.800 9.300 3.900 4.500 0 0 0 1.300

Nombre total d'actions résultant de l'exercice de BSPCE pris en compte pour les besoins du tableau figurant au paragraphe 18.1 :

464.800 *

14.000 10.000 24.000 8.000 8.000 21.600 47.000 6.600 20.000 25.900 5.800 10.900 6.500 9.000 30.000 30.000 136.000 51.500

TOTAL 464.800

* Ces chiffres tiennent compte de la division par 100 de la valeur nominale des actions décidée par l’assemblée générale du 19 avril 2016 et tenant compte, pour certains, de la clause d’accélération permettant l’exercice de l’intégralité des BSPCE en cas d’introduction en bourse de la Société. (1) Les BSPCE sont tous exerçables à la date d’enregistrement du document de base.

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(2) Les BSPCE sont exerçables à hauteur d’un nombre X de BSPCE calculé selon la règle suivante et, pour la première fois, à l’issue d’une période de 12 mois à compter du 1er

jour du mois suivant la signature par le bénéficiaire du contrat de travail : X = (nombre total de BSPCE attribués au bénéficiaire) multiplié par (nombre de mois écoulés à compter du premier jour du mois suivant la signature par le bénéficiaire du contrat de travail / 48)

(3) Même calendrier que pour le (2) ci-dessus. Toutefois, en cas de réalisation d’une introduction en bourse de la Société dans un délai de 12 mois à compter de l’attribution des BSPCE2015-2, le bénéficiaire, quand bien même les délais ne seraient pas échus, pourra exercer 75 des BSPCE2015-2 qui lui ont été attribués.

(4) Le seul dirigeant mandataire social bénéficiaire de cette attribution est Michel de Rosen, président du conseil d’administration. (5) Chaque BSPCE2016 permettra la souscription d’une action d’une valeur nominale de 0,01 euro, soit au prix par action de la Société retenu dans le cadre de la première « Transaction »

qui serait réalisée à la suite de l’émission des BSPCE2016 (lequel sera constaté par le conseil d’administration, le cas échéant avec l’assistance d’un expert de son choix dans l’hypothèse de « Transaction » complexe n’extériorisant pas directement de prix par action), soit, à défaut de réalisation d’une telle « Transaction » au plus tard le 30 septembre 2016, au prix du dernier tour de financement de la Société, à savoir 14,72 euros par action (en tenant compte de la division du nominal par 100), étant précisé que le terme « Transaction » désigne une introduction en bourse, un placement privé et/ou une transaction stratégique.

(6) Un nombre X des BSPCE sera exerçable par chacun des bénéficiaires concernés à compter du 19 avril 2016, X étant calculé selon la formule suivante : X = (nombre total de BSPCE attribués et non exercés à chacun des bénéficiaires) multiplié par (nombre de mois calendaires complets écoulés à compter du 19 avril 2016 / 48), étant précisé (i) que les BSPCE pourront être exercés dans les dix (10) ans de leur émission, les BSPCE qui n’auraient pas encore été exercés à l’expiration de cette période de dix (10) années étant caducs de plein droit, (ii) que le nombre de BSPCE pouvant être exercés en vertu du calendrier d'exercice susvisé sera toujours arrondi au nombre entier inférieur et (iii) qu’en cas de réalisation de l’Introduction ou d’une Transaction (tels que ces termes sont définis dans le procès verbal d’attribution), le calendrier d’exercice des BSPCE sera accéléré de sorte que 50 % des BSPCE ainsi attribués à chacun des bénéficiaires concernés soient immédiatement exerçables, le solde des BSPCE étant exerçables à hauteur d’un nombre Y de BSPCE calculé selon la formule suivante : Y = (50% du nombre total de BSPCE attribués et non exercés à chacun des bénéficiaires) multiplié par (nombre de mois calendaires complets écoulés à compter de la date de l’Introduction ou de la Transaction / (48 – nombre de mois calendaires complets écoulés entre le 19 avril 2016 et la date de l’Introduction ou de la Transaction))

(7) Un nombre X des BSPCE sera exerçable par chacun des bénéficiaires concernés à compter, selon le bénéficiaire concerné, soit de la date de son embauche soit du 19 avril 2016, X étant calculé selon la formule suivante : X = (nombre total de BSPCE attribués et non exercés à chacun des bénéficiaires) multiplié par (nombre de mois calendaires complets écoulés à compter, selon le bénéficiaire concerné, soit de la date de son embauche soit du 19 avril 2016 / 48), étant précisé (i) que les BSPCE pourront être exercés dans les dix (10) ans de leur émission, les BSPCE qui n’auraient pas encore été exercés à l’expiration de cette période de dix (10) années étant caducs de plein droit, et (ii) que le nombre de BSPCE pouvant être exercés en vertu du calendrier d'exercice susvisé sera toujours arrondi au nombre entier inférieur.

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21.1.4.3. Obligations convertibles en actions

OC2014

Date d’assemblée 31-mars-2014

Dates de décision du président 29-avril-2014 / 7-mai-2014 / 27-octobre-2014 / 7-janvier-2015 / (1)

Montant nominal maximum des titres de créances et/ou valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société dont l’émission a été autorisée par l'assemblée générale

50.000.000 euros

Nombre d’OC2014 émises et attribuées par le président à la date d'enregistrement du document de base

10.585

Dont nombre pouvant être souscrites par des mandataires sociaux 3.500

Mandataires concernés Truffle Capital

Bénéficiaires non mandataires

Fourteen Spruce

Serendip

Eole Luxembourg Sàrl

CD Private Equity Sicar

6.000

1.000

35

50

Prix d’émission d’une OC2014 1.000 €

Taux d’intérêt annuel d’une OC2014 8%

Date d’échéance des OC2014 31 octobre 2016

Modalités de conversion Automatique en cas de réalisation de l’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché, réglementé ou non. Cf. (2) ci-dessous

Nombre total maximum d’actions pouvant être souscrites sur conversion des OC2014 émises à la date d’enregistrement du document de base

Cf. (3) ci-dessous

Nombre d’actions souscrites à la date d’enregistrement du document de base sur conversion d'OC2014

0

Nombre cumulé d’OC2014 caduques ou annulées à la date d’enregistrement du document de base

0

Solde d’OC2014 restant à émettre et pouvant être attribuées à la date d'enregistrement du document de base

0

Nombre total maximum d’actions pouvant être souscrites sur conversion des OC2014 non encore émises à la date d’enregistrement du document de base (*)

Cf. (2) ci-dessous

* OC2014 souscrites par les fonds sous gestion.

(1) Aux différentes dates susvisées, les montants ont été souscrits :

- 29 avril 2014 : émission de 1.000 OC2014 au prix unitaire de 1.000 euros, soit un montant total de souscription de 1.000.000 d’euros - 7 mai 2014 : émission de 9.500 OC2014 au prix unitaire de 1.000 euros, soit un montant total de souscription de 9.500.000 euros -27 octobre 2014 : émission de 35 OC2014 au prix unitaire de 1.000 euros, soit un montant total de souscription de 35.000 d’euros - 7 janvier 2015 : émission de 50 OC2014 au prix unitaire de 1.000 euros, soit un montant total de souscription de 50.000 euros

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(2) En cas de réalisation de l’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché, réglementé ou non, internationalement reconnu tel le Nasdaq, au moyen d’une cession des actions au public et/ou d’une augmentation de capital par voie d’offre au public (l’ « Introduction en bourse »), au plus tard le 31 octobre 2016, les OC2014 seront automatiquement converties et donneront ainsi droit à la souscription d’un nombre maximal de N actions ordinaires nouvelles de la société calculé selon la formule suivante :

N = (Créance obligataire ) / (IPO Discount * V)

Avec

« Créance obligataire » correspondant à la créance d’un bénéficiaire d’ OC2014 sur la Société telle qu’elle résulte de la souscription aux OC2014, montant en principal et intérêts cumulés compris,

« IPO Discount » correspondant à : en cas de réalisation de l’Introduction en bourse (i) dans un délai de 6 mois à compter de la date de souscription et de paiement des OC2014, (ii) dans un délai de 6 mois à 12 mois à compter de la date de souscription et de paiement des OC2014, ou (iii) après un délai de 12 mois à compter de la date de souscription et de paiement des OC2014 et jusqu’au 31 octobre 2016, le prix des actions émises sur conversion des OC2014 sera égal, respectivement, à 90%, 85% ou 80% du prix par action retenu au titre de l’augmentation de capital réalisée dans le cadre de l’Introduction en bourse. Ces pourcentages pourront être réduit à (a) 85%, 80% et 75% pour une souscription d’OC2014 supérieur à 4.000.000 d’euros par souscripteurs et (b) 80%, 75% et 70% pour une souscription d’OC2014 supérieur à 8.000.000 d’euros par souscripteurs. « V » correspondant au prix par action, nominal et prime d’émission compris, retenu à l’occasion de l’Introduction en bourse. (3) Le prix par action retenu à l’occasion de l’Introduction en bourse n’étant pas déterminable à la date du présent document de base, le nombre d’actions pouvant être souscrites sur conversion des OC2014 n’est pas renseigné.

21.1.4.4. Synthèse des instruments dilutifs

Ainsi, le nombre total d’actions ordinaires susceptibles d’être créées par exercice des valeurs mobilières donnant accès au capital à la date d’enregistrement du document de base, hors instruments donnant accès au capital dont les conditions d’exercice sont fonction du prix par action retenu à l’occasion de l’introduction en bourse, résulterait en l’émission de 784.300 actions, soit une dilution maximale de 12,20 % sur la base du capital existant à ce jour et 10,88 % sur la base du capital dilué.

Le prix par action qui sera retenu à l’occasion de l’introduction en bourse n’étant pas déterminable à la date du présent document de base, cette synthèse des instruments dilutifs ne tient pas compte :

- de la dilution qui résultera, en cas d’introduction en bourse, de la conversion des 10.585 OC2014 émises par la Société à la date du présent document de base (voir le paragraphe 21.1.4.3 ci-dessus). En cas d’introduction en bourse, ces obligations convertibles seraient automatiquement converties en actions ;

- de la dilution qui résulterait de l’exercice des BSA Dividendes Cumulés dans la mesure où la quantité d’actions à émettre sur exercice des BSA Dividendes Cumulés est fonction du prix par action retenu dans le cadre de l’Introduction (voir le paragraphe 21.1.4.1 ci-dessus).

- de la dilution qui résulterait de l’exercice des BSA2015-KREOS dans la mesure où la quantité d’actions à émettre sur exercice des BSA2015-KREOS est fonction du prix par action retenu dans le cadre de l’Introduction (voir le paragraphe 21.1.4.1 ci-dessus).

21.1.5. Capital autorisé

Le tableau ci-après synthétise les différentes délégations financières qui ont été consenties au conseil d’administration par l’assemblée générale des actionnaires de la Société en date du 19 avril 2016.

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Durée de validité/

Expiration

Plafond (valeur nominale)

Modalités de détermination du

prix

Délégation de compétence consentie au conseil en vue d’augmenter le capital par émission d’actions ordinaires ou et/ou de valeurs mobilières qui sont des titres de capital donnant accès à d’autres titres de capital ou donnant droit à l’attribution de titres de créance, et/ou des valeurs mobilières donnant accès à des titres de capital à émettre avec maintien du droit préférentiel de souscription*

26 mois 83.550 euros (1)

Délégation de compétence consentie au conseil en vue d’augmenter le capital immédiatement ou à terme par émission d’actions ordinaires ou de toutes valeurs mobilières qui sont des titres de capital donnant accès à d’autres titres de capital ou donnant droit à l’attribution de titres de créance, et/ou des valeurs mobilières donnant accès à des titres de capital à émettre, avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires et offre au public

26 mois 83.550 euros (1) Se référer au (2)

Délégation de compétence consentie au conseil en vue d’augmenter le capital par émission d’actions ordinaires et/ou de valeurs mobilières qui sont des titres de capital donnant accès à d’autres titres de capital ou donnant droit à l’attribution de titres de créance, et/ou des valeurs mobilières donnant accès à des titres de capital à émettre dans le cadre d’une offre au profit d’investisseurs qualifiés ou d’un cercle restreint d’investisseurs visée au II de l’article L. 411-2 du code monétaire et financier*

26 mois

83.550 euros (1) dans la limite de 20 % du capital

social par période de 12 mois

Se référer au (3)

Délégation de compétence consentie au conseil en vue d’augmenter le capital par émission d’actions ordinaires ou de toutes valeurs mobilières donnant accès au capital avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires au profit d’une catégorie de personnes assurant la prise ferme des titres de capital de la Société susceptibles d’en résulter dans le cadre d’une ligne de financement en fonds propres*

18 mois 83.550 euros (1) Se référer au (4)

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Durée de validité/

Expiration

Plafond (valeur nominale)

Modalités de détermination du

prix

Délégation de compétence consentie au conseil en vue d’augmenter le capital par émission d’actions ordinaires ou de toutes valeurs mobilières donnant accès au capital avec suppression du droit préférentiel de souscription des actionnaires au profit d’une catégorie de personnes répondant à des caractéristiques déterminées, à savoir :

- sociétés et fonds d’investissement investissant à titre habituel dans des sociétés de croissance dites « small caps » (c'est-à-dire dont la capitalisation lorsqu’elles sont cotées n’excède pas 1.000.000.000 d’euros) (en ce compris, sans limitation, tout FPCI, FCPI ou FIP) dans le secteur de la santé ou des biotechnologies participant à l’augmentation de capital pour un montant unitaire d’investissement supérieur à 100.000 euros (prime d’émission incluse), dans la limite d’un maximum de 25 souscripteurs,

- sociétés industrielles actives dans le secteur de la santé ou des biotechnologies prenant une participation dans le capital de la Société à l’occasion de la conclusion d’un accord commercial ou d’un partenariat avec la Société, pour un montant unitaire d’investissement supérieur à 100.000 euros (prime d’émission incluse) et dans la limite d’un maximum de 5 souscripteurs

18 mois 83.550 euros (1) Se référer au (4)

Délégation de compétence consentie au conseil en vue d’augmenter le nombre de titres à émettre en cas d’augmentation de capital, avec ou sans droit préférentiel de souscription, qui serait décidée en vertu des précédentes délégations

26 mois

dans la limite de 15 % de

l’émission initiale (1) (5)

Même prix que l’émission initiale

Délégation de compétence consentie au conseil en vue d’augmenter le capital par incorporation de prime, réserves, bénéfices ou autres, par émission et attribution d’actions gratuites ou par élévation de la valeur nominale des actions existantes ou par emploi conjoint de ces deux procédés*

26 mois 10.000 euros

Délégation de compétence à consentir au conseil à l’effet d’émettre et attribuer à titre gratuit des bons de souscription de parts de créateur d’entreprise au profit des salariés et dirigeants de la Société et des sociétés dont la Société détient au moins 75 % du capital ou des droits de vote

18 mois 411.500 actions

(6) Se référer au (7)

Autorisation consentie au conseil en vue de consentir des options de souscription ou d’achat d’actions de la Société

38 mois 411.500 actions

(6) Se référer au (8)

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Durée de validité/

Expiration

Plafond (valeur nominale)

Modalités de détermination du

prix

Autorisation consentie au conseil en vue de procéder à l’attribution gratuite d’actions existantes ou à émettre

38 mois

411.500 actions et dans la limite

de 10 % du capital social (6)

Délégation de compétence à consentir au conseil d’administration à l’effet d’émettre et attribuer des bons de souscription d’actions au profit (i) de membres et censeurs du conseil d’administration de la Société en fonction à la date d’attribution des bons n’ayant pas la qualité de salariés ou dirigeants de la Société ou de l’une de ses filiales ou (ii) de personnes liées par un contrat de services ou de consultant à la Société ou à l’une de ses filiales ou (iii) de membres de tout comité mis en place par le conseil d’administration ou que le conseil d’administration viendrait à mettre en place n’ayant pas la qualité de salariés ou dirigeants de la Société ou de l’une de ses filiales

18 mois 411.500 actions

(6) Se référer au (9)

* Sous la condition suspensive non-rétroactive de la réalisation de l’introduction en bourse envisagée.

(1) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le plafond cumulé maximum autorisé par l’assemblée générale, des augmentations de capital en valeur nominale est fixé à 83.550 euros. Le montant nominal global des émissions de valeurs mobilières représentatives de créances sur la Société donnant accès au capital de la Société ne pourra pour sa part, excéder 50.00.000 euros, ce plafond ne s’applique pas aux titres de créance dont l’émission serait décidée ou autorisée par le conseil conformément à l’article L. 228-40 du code de commerce.

(2) Le prix d’émission sera déterminé comme suit :

- au titre de l’augmentation de capital à réaliser à l’occasion de l’admission aux négociations et de la première cotation des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, le prix de souscription d’une action nouvelle résultera de la confrontation de l’offre des actions et des demandes de souscription émises par les investisseurs dans le cadre de la technique dite de « construction du livre d’ordres »,

- postérieurement à l’admission aux négociations et la première cotation des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, le prix d’émission des actions sera au moins égal à la moyenne pondérée des cours des trois dernières séances de bourse précédant sa fixation, telle que le cas échéant diminuée d’une décote maximale de 30 % (étant toutefois précisé que si, lors de l’utilisation de la présente délégation, les actions de la Société étaient admises aux négociations sur un marché réglementé, le prix serait fixé conformément aux dispositions de l’article L. 225-136-1° du code de commerce), et corrigée en cas de différence de date de jouissance, étant précisé que le prix d’émission des valeurs mobilières donnant accès au capital sera tel que la somme perçue immédiatement par la Société, majorée, le cas échéant, de celle susceptible d’être perçue ultérieurement par elle, soit, pour chaque action émise en conséquence de l’émission de ces valeurs mobilières, au moins égale au prix d’émission défini ci-dessus.

(3) Le prix d’émission des actions sera au moins égal à la moyenne pondérée des cours des trois dernières séances de bourse précédant sa fixation, telle que le cas échéant diminuée d’une décote maximale de 30 % (étant toutefois précisé que si, lors de l’utilisation de la présente délégation, les actions de la Société étaient admises aux négociations sur un marché réglementé, le prix serait fixé conformément aux dispositions de l’article L. 225-136-1° du code de commerce), corrigée, le cas échéant, en cas de différence de date de jouissance, étant précisé que le prix d’émission des valeurs mobilières donnant accès au capital sera tel que la somme perçue immédiatement par la Société, majorée, le cas échéant, de celle susceptible d’être perçue ultérieurement par elle, soit, pour chaque action émise en conséquence de l’émission de ces valeurs mobilières, au moins égale au prix d’émission défini ci-dessus ;

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(4) Le prix d’émission des actions sera au moins égal à la moyenne pondérée des cours des trois dernières séances de bourse précédant sa fixation, telle que le cas échéant diminuée d’une décote maximale de 30 %, en tenant compte s’il y a lieu de leur date de jouissance ; étant précisé que (i) dans l’hypothèse de l’émission de valeurs mobilières donnant accès au capital, le prix d’émission des actions susceptibles de résulter de leur exercice, de leur conversion ou de leur échange pourra le cas échéant être fixé, à la discrétion du conseil d’administration, par référence à une formule de calcul définie par celui-ci et applicable postérieurement à l’émission desdites valeurs mobilières (par exemple lors de leur exercice, conversion ou échange) auquel cas la décote maximale susvisée pourra être appréciée, si le conseil d’administration le juge opportun, à la date d’application de ladite formule (et non à la date de l’émission de la valeur mobilière), et (ii) le prix d’émission des valeurs mobilières donnant accès au capital le cas échéant émises en vertu de la présente résolution sera tel que la somme le cas échéant perçue immédiatement par la Société, majorée de celle susceptible d’être perçue par elle lors de l’exercice ou de la conversion desdites valeurs mobilières, soit, pour chaque action émise en conséquence de l’émission de ces valeurs mobilières, au moins égale au montant minimum susvisé.

(5) 15 % ou toute autre fraction qui aurait été déterminée par la réglementation en vigueur ;

(6) Ces montants ne sont pas cumulatifs ; le nombre cumulé maximum autorisé par l’assemblée générale d’actions susceptibles de résulter de l’exercice des BSPCE, des options de souscription d’actions, des attributions gratuites d’actions et de l’exercice des BSA est de 411.500 actions ;

(7) Le prix d’exercice des BSPCE sera fixé par le conseil à la date d’attribution des BSPCE selon les modalités suivantes :

(i) aussi longtemps que les actions de la Société ne seront pas admises sur un quelconque marché ou bourse de valeurs, chaque BSPCE permettra la souscription d’une action ordinaire d’une valeur nominale de 0,01 euro à un prix d’exercice déterminé par le conseil d’administration à la date d’attribution des BSPCE ainsi qu’il suit :

o si une augmentation de capital était réalisée, pendant la période de validité de la présente autorisation,

par émission d’actions ordinaires, le prix d’exercice sera, pendant une durée de six mois à compter de la date de réalisation de la dite augmentation de capital, au moins égal au prix de souscription d’une action ordinaire de la Société dans le cadre de la dite augmentation de capital ;

o en l’absence d’émission d’actions ordinaires dans les six mois précédant l’attribution des BSPCE mais

pour le cas où une augmentation de capital serait réalisée moins de six mois avant l’attribution des BSPCE par voie d’émission d’actions de préférence ou de valeurs mobilières donnant droit à terme à une quotité du capital, le conseil d’administration établira et arrêtera le prix d’exercice en tenant compte des droits conférés par les titres de capital ou valeurs mobilières ainsi émis comparés aux droits conférés par les actions ordinaires ;

o en l’absence de toute émission d’actions ordinaires, d’actions de préférence ou de valeurs mobilières

donnant droit à terme à une quotité du capital dans les six mois précédant l’attribution des BSPCE, le prix d’exercice sera déterminé, mutatis mutandis, conformément aux dispositions de l’article L. 225-177 du code de commerce en tenant compte du prix par action retenu lors de la dernière opération sur le capital de la Société, sauf décision contraire du conseil d’administration dûment motivée ;

étant précisé que, pour déterminer le prix d’exercice, le conseil d’administration ne tiendra pas compte des augmentations de capital résultant de l’exercice de bons de souscription d’actions ou d’options de souscription d’actions comme de l’attribution d’actions gratuites,

(ii) dès lors que les actions de la Société seront admises aux négociations sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, sur un marché réglementé ou une bourse de valeurs, le prix d’exercice, qui sera déterminé par le conseil d’administration au moment de l’attribution des BSPCE, devra être au moins égal à la plus élevée des deux valeurs suivantes :

(a) la moyenne des cours cotés aux trois séances de bourse précédant le jour de la décision du conseil

d’administration d’attribuer les BSPCE ;

(b) si une ou plusieurs augmentations de capital étai(en)t réalisée(s) moins de six mois avant la décision du conseil d’administration d'attribuer les BSPCE concernés, le prix de souscription d'une action ordinaire de la Société retenu dans le cadre de la plus récente desdites augmentations de capital appréciée à la date d'attribution de chaque BSPCE ;

étant précisé que, pour déterminer le prix de souscription d’une action ordinaire sur exercice d’un BSPCE, le conseil d’administration ne tiendra pas compte des augmentations de capital résultant de l'exercice de bons de souscription

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de parts de créateur d'entreprise, de bons de souscription d'actions ou d'options de souscription d’actions comme de l’attribution d’actions gratuites,

(8) le prix d’achat ou de souscription par action sera fixé par le conseil au jour où l’option est consentie selon les modalités suivantes :

(a) aussi longtemps les actions ne seront pas admises aux négociations sur une quelconque bourse de valeurs, le prix de souscription ou d’achat sera déterminé conformément aux dispositions de l’article L. 225-177 du code de commerce et devra être au moins égal au prix par action retenu lors de la dernière opération sur le capital de la Société, sauf décision contraire du conseil d’administration dûment motivée ;

(b) dès lors que les actions de la Société seraient admises aux négociations sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, sur un marché réglementé de l’Union européenne ou sur une bourse de valeurs en Europe, ou sur le Nasdaq Global Market ou le New York Stock Exchange aux Etats-Unis, le prix d’achat ou de souscription par action sera fixé par le conseil d’administration au jour où l’option est consentie dans les limites prévues par la loi et la présente résolution, sans pouvoir être inférieur à quatre-vingt-quinze pour cent (95 %) de la moyenne des cours cotés aux vingt séances de bourse précédant le jour de la décision du conseil d’attribuer les options, arrondi au centime d’euro supérieur, ni s’agissant des options d’achat, à 80 % du prix moyen d’achat des actions auto-détenues par la Société, arrondi au centime d’euro supérieur.

(9) Le prix d’exercice des BSA sera fixé par le conseil à la date d’attribution des BSA selon les modalités suivantes :

(i) qu’aussi longtemps que les actions de la Société ne seront pas admises sur un quelconque marché ou bourse de valeurs, chaque BSA permettra la souscription d’une action ordinaire d’une valeur nominale de 0,01 euro à un prix d’exercice déterminé par le conseil d’administration à la date d’attribution des BSA ainsi qu’il suit :

(a) si une augmentation de capital était réalisée, pendant la période de validité de la présente autorisation,

par émission d’actions ordinaires, le Prix d’Exercice sera, pendant une durée de six mois à compter de la date de réalisation de la dite augmentation de capital, au moins égal au prix de souscription d’une action ordinaire de la Société dans le cadre de la dite augmentation de capital ;

(b) en l’absence d’émission d’actions ordinaires dans les six mois précédant l’attribution des BSA, mais

pour le cas où une augmentation de capital serait réalisée moins de six mois avant l’attribution des BSA par voie d’émission d’actions de préférence ou de valeurs mobilières donnant droit à terme à une quotité du capital, le conseil d’administration établira et arrêtera le prix d’exercice en tenant compte des droits conférés par les titres de capital ou valeurs mobilières ainsi émis comparés aux droits conférés par les actions ordinaires ;

(c) en l’absence de toute émission d’actions ordinaires, d’actions de préférence ou de valeurs mobilières

donnant droit à terme à une quotité du capital dans les six mois précédant l’attribution des BSA, le prix d’exercice sera déterminé, mutatis mutandis, conformément aux dispositions de l’article L. 225-177 du code de commerce en tenant compte du prix par action retenu lors de la dernière opération sur le capital de la Société, sauf décision contraire du conseil d’administration dûment motivée ;

étant précisé que, pour déterminer le prix d’exercice, le conseil d’administration ne tiendra pas compte des augmentations de capital résultant de l’exercice de bons de souscription d’actions ou d’options de souscription d’actions comme de l’attribution d’actions gratuites, (ii) dès lors que les actions de la Société seront admises aux négociations sur un marché réglementé ou une

bourse de valeurs, le prix d’exercicedevra être au moins égal à la moyenne des cours cotés aux vingt séances de bourse précédant le jour de la décision du conseil d’administration d’attribuer les BSA.

Le prix d’émission d’un BSA sera déterminé par le conseil à la date d’attribution des BSA ainsi qu’il suit :

o aussi longtemps que les actions de la Société ne seront pas admises sur un quelconque marché ou bourse de valeurs, au moins égal à 10 % du prix de souscription (prime d’émission incluse) de l’action à laquelle le BSA donnera droit tel que fixé par le conseil dans les conditions précitées ci-dessus,

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o dès lors que les actions de la Société seront admises sur un quelconque marché ou bourse de valeurs, au moins égal à 5 % de la moyenne pondérée des cours des trois (3) dernières séances de bourse sur ledit marché ou bourse de valeurs précédant la date d’attribution dudit BSA par le conseil.

21.1.6. Informations relatives au capital des sociétés du Groupe faisant l’objet d’une option ou d’un accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant de le placer sous option

A la connaissance de la Société, il n’existe aucune option sur ni aucun accord conditionnel ou inconditionnel prévoyant la mise en place d’une telle option sur le capital de la Société, à l’exception du pacte d’associés conclu le 20 mai 2010 qui sera résilié à la date de première cotation des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, sous réserve de son éventuel maintien en vigueur à l'égard exclusivement d'une actionnaire (mais non entre les autres actionnaires) détenant 0,30 % du capital de la Société qui n'a pas encore signé l'avenant correspondant. Le maintien éventuel de ce pacte à l’égard de cet actionnaire ne constitue pas un obstacle à l’introduction en bourse de la Société et n’emporterait pas de conséquences significatives sur la Société ou ses actionnaires. En particulier, le droit de sortie conjointe qu’il comporte ne procure pas plus de droit à cet actionnaire que le droit des offres publiques.

21.1.7. Evolution du capital social

21.1.7.1. Tableau d’évolution du capital social depuis l'immatriculation de la Société

La Société a été immatriculée au registre du commerce et des sociétés le 21 mai 2007, avec un capital initial de 37.500 euros.

Le capital social a été ensuite augmenté, à plusieurs reprises, pour atteindre le 30 novembre 2011, 52.493 euros, au résultat de l’exercice de 143 BSPCE ayant donné lieu à l’émission de 143 actions ordinaires.

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Le tableau ci-après présente sous forme synthétique l’évolution du capital depuis cette date.

Date de l’opération

Nature de l’opération

Nombre d’actions émises ou annulées

Montant nominal (€)

Prime d’émission ou d’apport

(€)

Montant nominal

cumulé du capital social

(€)

Nombre cumulé

total d’actions

en circulation

Valeur nominale

(€)

18 janvier 2012 Augmentation de capital par émission d’actions

374 374 499.664 52.867 52.867 1

4 juillet 2012

Augmentation de capital par émission d’actions résultant de l’exercice de BSA-

2011-2

5.610 5.610 - 58.477 58.477 1

4 juillet 2012

Augmentation de capital par émission d’actions résultant de l’exercice de BCE-

2010-1

52 52 - 58.529 58.529 1

4 juillet 2012 Augmentation de capital par émission d’actions

4.114 4.114 5.496.304 62.643 62.643 1

13 mai 2014 Augmentation de capital par émission d’actions

1.626 1.626 - 64.269 64.269 1

19 avril 2016 Division par 100 de la valeur nominale des actions

- - - 64.269 6.426.900 0,01

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21.1.7.2. Modifications intervenues dans la répartition du capital au cours des trois derniers exercices

A la connaissance de la Société, la répartition du capital de la Société a évolué comme suit au cours des trois derniers exercices (la division de la valeur nominale par 100 décidée par l’assemblée du 19 avril 2016 est appliquée à l’ensemble des montants) :

* Le pourcentage des droits de vote est identique au pourcentage du capital détenu"

21.1.7.3. Répartition du capital et des droits de vote à la date d’enregistrement du document de base

Se reporter au paragraphe 18.1 « Répartition du capital et des droits de vote » du présent document de base.

21.2. Acte constitutif et statuts

Le descriptif ci-dessous tient compte de certaines modifications statutaires décidées par l’assemblée générale du 19 avril 2016 pour certaines sous condition suspensive de la première cotation des actions sur le marché Alternext d’Euronext à Paris.

Nombre d'actions % du capital et

des droits de vote *

Nombre d'actions % du capital et des droits de vote * Nombre d'actions

% du capital et des droits de vote

* Daniel COHEN 774 000

12,36% 774 000 12,04% 774 000

12,04% Ilya CHUMAKOV 414 000

6,61% 414 000 6,44% 414 000

6,44% Sergueï NABIROTCHKIN 189 000

3,02% 189 000 2,94% 189 000

2,94% Bounmy RATTANAVAN 144 000

2,30% 144 000 2,24% 144 000

2,24% Oxana GUERASSIMENKO 135 900

2,17% 135 900 2,11% 135 900

2,11% Loïc HEIDSIECK 107 100

1,71% 107 100 1,67% 107 100

1,67% David PICARD 36 000

0,57% 36 000 0,56% 36 000

0,56% Total fondateurs 1 800 000

28,73% 1 800 000 28,01% 1 800 000

28,01% Fonds gérés par TRUFFLE CAPITAL 2 499 600

39,90% 2 499 600 38,89% 2 499 600

38,89% ZAKA 875 200

13,97% 725 600 11,29% 725 600

11,29% Florent BATTISTELLA 433 800

6,92% 583 400 9,08% 583 400

9,08% Total investisseurs historiques 3 808 600

60,80% 3 808 600 59,26% 3 808 600

59,26% CD PRIVATE EQUITY S.à.r.l. 165 000

2,63% 165 000 2,57% 165 000

2,57% IPSEN PHARMA -

0,00% 162 600 2,53% 162 600

2,53% PARINVEST 168 300

2,69% 168 300 2,62% 161 200

2,51% AURINVEST CAPITAL 2 100 000

1,60% 100 000 1,56% 100 000

1,56% EOLE Luxembourg S.à.r.l. 62 400

1,00% 62 400 0,97% 62 400

0,97% GRAVITATION 28 700

0,46% 28 700 0,45% 28 700

0,45% FINANCIERE GASPARD 37 400

0,60% 37 400 0,58% 37 400

0,58% Monique SOUCHAIRE 37 400

0,60% 37 400 0,58% 37 400

0,58% SIMPERI 2010 25 000

0,40% 25 000 0,39% 25 000

0,39% Lyse SANTORO 19 500

0,31% 19 500 0,30% 19 500

0,30% Lamia BOUDIAF 12 000

0,19% 12 000 0,19% 12 000

0,19% ANTINEA INVESTISSEMENTS -

0,00% - 0,00% 7 100

0,11% Total autres investisseurs 655 700

10,47% 818 300 12,73% 818 300

12,73% TOTAL 6 264 300

100,00% 6 426 900 100,00% 6 426 900

100,00%

Noms des actionnaires ou porteurs de valeurs mobilières donnant accès

au capital

Situation au 31 décembre 2013 Situation au 31 décembre 2014 Situation au 31 décembre 2015

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21.2.1. Objet social (article 3 des statuts)

La société a pour objet en France et à l'étranger :

o la recherche, l’étude, le développement, l’élaboration, la fabrication et la diffusion de médicaments et de produits médicamenteux et sanitaires dans le cadre de la santé humaine et animale,

par tous moyens et notamment par voie de constitution de sociétés nouvelles françaises ou

étrangères d'acquisition, d'apport, de fusion, d'alliance, de scission, de prêts, de cautionnement,

d'aval, d'avances, de commission ou autrement,

et généralement toutes opérations, affaires ou entreprises financières, commerciales, industrielles ou immobilières, généralement quelconques et plus particulièrement celles pouvant se rattacher directement ou indirectement à l'objet ci-dessus relaté ou à tout autre objet similaire ou connexe susceptible de faciliter, favoriser ou développer son industrie, son commerce, ses prestations de service.

21.2.2. Dispositions statutaires ou autres relatives aux membres des organes d’administration et de direction

21.2.2.1. Conseil d’administration

21.2.2.1.1. Composition du conseil d'administration (article 11.1 des statuts)

La Société est administrée par un conseil composé de personnes physiques ou morales dont le nombre est fixé par l’assemblée générale ordinaire dans les limites de la loi.

Toute personne morale doit, lors de sa nomination, désigner une personne physique en qualité de représentant permanent au conseil d’administration. La durée du mandat du représentant permanent est la même que celle de l’administrateur personne morale qu’il représente. Lorsque la personne morale révoque son représentant permanent, elle doit aussitôt pourvoir à son remplacement. Les mêmes dispositions s’appliquent en cas de décès ou démission du représentant permanent.

La durée des fonctions des administrateurs est de trois années. Le mandat d’un administrateur prend fin à l’issue de la réunion de l’assemblée générale ordinaire des actionnaires ayant statué sur les comptes de l’exercice écoulé et tenue dans l’année au cours de laquelle expire le mandat dudit administrateur.

Les administrateurs sont toujours rééligibles ; ils peuvent être révoqués à tout moment par décision de l’assemblée générale des actionnaires.

En cas de vacance par décès ou par démission d’un ou plusieurs sièges d’administrateurs, le conseil d’administration peut, entre deux assemblées générales, procéder à des nominations à titre provisoire.

Les nominations effectuées par le conseil, en vertu de l’alinéa ci-dessus, sont soumises à la ratification de la plus prochaine assemblée générale ordinaire.

A défaut de ratification, les délibérations prises et les actes accomplis antérieurement par le conseil n’en demeurent pas moins valables.

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Lorsque le nombre des administrateurs est devenu inférieur au minimum légal, les administrateurs restants doivent convoquer immédiatement l’assemblée générale ordinaire, en vue de compléter l’effectif du conseil.

Un salarié de la Société peut être nommé administrateur. Son contrat de travail doit toutefois correspondre à un emploi effectif. Il ne perd pas, dans ce cas, le bénéfice de son contrat de travail.

Le nombre des administrateurs qui sont liés à la Société par un contrat de travail ne peut excéder le tiers des administrateurs en fonction.

Le nombre des administrateurs qui sont âgés de plus de 80 ans ne peut excéder le tiers des administrateurs en fonction. Lorsque cette limite vient à être dépassée en cours de mandat, l’administrateur le plus âgé est d’office réputé démissionnaire à l’issue de l’assemblée générale des actionnaires la plus proche.

21.2.2.1.2. Censeurs (article 15 des statuts)

L’assemblée générale ordinaire peut nommer des censeurs. Le conseil d’administration peut également en nommer directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assemblée générale.

Les censeurs, dont le nombre ne peut excéder cinq, forment un collège. Ils sont choisis librement à raison de leur compétence.

Ils sont nommés pour une durée de trois années prenant fin à l’issue de l’assemblée générale ordinaire des actionnaires ayant statué sur les comptes de l’exercice écoulé.

Le collège de censeurs étudie les questions que le conseil d’administration ou son président soumet, pour avis, à son examen. Les censeurs assistent aux séances du conseil d’administration et prennent part aux délibérations avec voix consultative seulement, sans que toutefois leur absence puisse affecter la validité des délibérations.

Ils sont convoqués aux séances du conseil dans les mêmes conditions que les administrateurs.

Le conseil d’administration peut rémunérer les censeurs par prélèvement sur le montant des jetons de présence alloué par l’assemblée générale aux administrateurs.

21.2.2.1.3. Réunion du conseil d’administration (article 12 des statuts)

Le conseil d’administration se réunit aussi souvent que l’intérêt de la Société l’exige.

Les administrateurs sont convoqués aux séances du conseil par le président. La convocation peut être faite par tous moyens, par écrit ou oralement.

Le directeur général peut également demander au président de convoquer le conseil d’administration sur un ordre du jour déterminé.

De plus, lorsque le conseil ne s’est pas réuni depuis plus de deux mois, le tiers au moins des administrateurs peut demander au président de convoquer le conseil sur un ordre du jour déterminé. Le président ne peut refuser de déférer à cette demande.

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Lorsqu’il a été constitué un comité d’entreprise, les représentants de ce comité, désignés conformément aux dispositions du Code du travail, devront être convoqués à toutes les réunions du conseil d’administration.

Les réunions du conseil ont lieu soit au siège social soit en tout autre endroit en France ou hors de France.

Pour la validité des délibérations du conseil, le nombre des membres présents doit être au moins égal à la moitié des membres.

Les décisions du conseil d'administration seront prises à la majorité des voix. En cas de partage des voix, celle du président de séance n’est pas prépondérante.

Un règlement intérieur éventuellement adopté par le conseil d’administration pourra prévoir, notamment, que seront réputés présents, pour le calcul du quorum et de la majorité, les administrateurs qui participent à la réunion du conseil par des moyens de visioconférence ou de télécommunication conformes à la réglementation en vigueur. Cette disposition n’est pas applicable pour l’adoption des décisions visées aux articles L. 232-1 et L. 233-16 du Code de commerce.

Chaque administrateur reçoit les informations nécessaires à l’accomplissement de sa mission et de son mandat et peut se faire communiquer tous les documents qu’il estime utiles.

Tout administrateur peut donner, même par lettre, télégramme, télex ou télécopie, pouvoir à un autre administrateur de le représenter à une séance du conseil, mais chaque administrateur ne peut disposer au cours d'une séance que d'une seule procuration.

Les copies ou extraits des délibérations du conseil d'administration sont valablement certifiés par le président du conseil d'administration, le directeur général, l'administrateur délégué temporairement dans les fonctions de président ou un fondé de pouvoir habilité à cet effet.

21.2.2.1.4. Pouvoirs du Conseil d'administration (article 13 des statuts)

Le conseil d’administration détermine les orientations de l’activité de la Société et veille à leur mise en œuvre. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assemblées d’actionnaires et dans la limite de l’objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la Société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.

Dans les rapports avec les tiers, la Société est engagée même par les actes du conseil d’administration qui ne relèvent pas de l’objet social, à moins qu’elle ne prouve que le tiers savait que l’acte dépassait cet objet ou qu’il ne pouvait l’ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve.

Le conseil d’administration procède aux contrôles et vérifications qu’il juge opportuns.

En outre, le conseil d’administration exerce les pouvoirs spéciaux qui lui sont conférés par la loi.

Le conseil d’administration peut décider la création de comités chargés d’étudier les questions que lui-même ou son président soumet, pour avis, à leur examen. Il fixe la composition et les attributions des comités qui exercent leur activité sous sa responsabilité

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21.2.2.2. Direction générale

La direction générale de la Société est assumée, sous sa responsabilité, soit par le président du conseil d’administration, soit par une autre personne physique nommée par le conseil d’administration et portant le titre de directeur général.

Le directeur général est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir en toutes circonstances au nom de la Société. Il exerce ses pouvoirs dans la limite de l’objet social et sous réserve de ceux que la loi attribue expressément aux assemblées d’actionnaires et au conseil d’administration.

Il représente la Société dans ses rapports avec les tiers. La Société est engagée même par les actes du directeur général qui ne relèvent pas de l’objet social, à moins qu’elle ne prouve que le tiers savait que l’acte dépassait cet objet ou qu’il ne pouvait l’ignorer compte tenu des circonstances, étant exclu que la seule publication des statuts suffise à constituer cette preuve.

Le directeur général ne peut être âgé de plus de 80 ans. Si le directeur général atteignait cette limite d’âge, il serait réputé démissionnaire d’office. Son mandat se prolongerait cependant jusqu’à la réunion la plus prochaine du conseil d’administration au cours de laquelle le nouveau directeur général serait nommé.

Lorsque le directeur général a la qualité d’administrateur, la durée de ses fonctions ne peut excéder celle de son mandat d’administrateur.

Le conseil d’administration peut le révoquer à tout moment. Si la révocation est décidée sans juste motif, elle peut donner lieu à dommage intérêts, sauf lorsque le directeur général assume les fonctions de président du conseil d’administration.

Sur simple délibération prise à la majorité des voix des administrateurs présents ou représentés, le conseil d’administration choisit entre les deux modalités d’exercice de la direction générale visées au premier alinéa du premier paragraphe ci-dessus.

Les actionnaires et les tiers sont informés de ce choix dans les conditions légales et réglementaires.

Le choix du conseil d’administration ainsi effectué reste en vigueur jusqu’à une décision contraire du conseil ou, au choix du conseil, pour la durée du mandat du directeur général.

Lorsque la direction générale de la Société est assumée par le président du conseil d’administration, les dispositions applicables au directeur général lui sont applicables.

Conformément aux dispositions de l’article 706-43 du code de procédure pénale, le directeur général peut valablement déléguer à toute personne de son choix le pouvoir de représenter la Société dans le cadre des poursuites pénales qui pourraient être engagées à l’encontre de celle-ci.

Sur la proposition du directeur général, le conseil d’administration peut donner mandat à une ou plusieurs personnes physiques d’assister le directeur général en qualité de directeur général délégué.

En accord avec le directeur général, le conseil d’administration détermine l’étendue et la durée des pouvoirs conférés aux directeurs généraux délégués. Le conseil d’administration fixe leur rémunération. Lorsqu’un directeur général délégué a la qualité d’administrateur, la durée de ses fonctions ne peut excéder celle de son mandat d’administrateur.

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A l’égard des tiers, les directeurs généraux délégués disposent des mêmes pouvoirs que le directeur général ; les directeurs généraux délégués ont notamment le pouvoir d’ester en justice.

Le nombre de directeurs généraux délégués ne peut être supérieur à cinq.

Le ou les directeurs généraux délégués sont révocables à tout moment par le conseil d’administration, sur proposition du directeur général. Si la révocation est décidée sans juste motif, elle peut donner lieu à dommages-intérêts.

Un directeur général délégué ne peut être âgé de plus de 80 ans. Si un directeur général délégué en fonction atteignait cette limite d’âge, il serait réputé démissionnaire d’office. Son mandat se prolongerait cependant jusqu’à la réunion la plus prochaine du conseil d’administration au cours de laquelle un nouveau directeur général délégué pourrait éventuellement être nommé.

Lorsque le directeur général cesse ou est empêché d’exercer ses fonctions, le ou les directeurs généraux délégués conservent, sauf décision contraire du conseil d’administration, leurs fonctions et leurs attributions jusqu’à la nomination du nouveau directeur général.

21.2.3. Droits, privilèges et restrictions attachés aux actions de la Société

21.2.3.1. Formes des titres (article 7 des statuts)

Sous la condition suspensive non rétroactive de la première cotation des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris (l’ « Introduction »), les actions entièrement libérées revêtent la forme nominative ou au porteur, au choix de chaque actionnaire en ce qui le concerne, sous réserve, toutefois, de l’application des dispositions légales relatives à la forme des actions détenues par certaines personnes physiques ou morales. Les actions non entièrement libérées revêtent obligatoirement la forme nominative.

Les actions donnent lieu à une inscription en compte dans les conditions et selon les modalités prévues par les dispositions légales et réglementaires en vigueur.

La propriété des actions délivrées sous la forme nominative résulte de leur inscription en compte nominatif.

21.2.3.2. Droits de vote (extrait de l’article 9 des statuts)

Sauf dans les cas où la loi en dispose autrement, et sauf le droit de vote double prévu ci-après, chaque actionnaire a autant de droits de vote et exprime en assemblée autant de voix qu'il possède d'actions libérées des versements exigibles. A égalité de valeur nominale, et sauf le droit de vote double prévu ci-après, chaque action de capital ou de jouissance donne droit à une voix.

A compter de la première cotation des actions de la Société sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, un droit de vote double de celui conféré aux autres actions, eu égard à la quotité du capital social qu'elles représentent, sera attribué à toutes les actions entièrement libérées pour lesquelles il sera justifié d'une inscription nominative depuis deux ans au moins au nom du même actionnaire. Ce droit est conféré également dès leur émission en cas d'augmentation du capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d'émission, aux actions nominatives attribuées gratuitement à un actionnaire à raison d'actions anciennes pour lesquelles il bénéficie déjà de ce droit.

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Le droit de vote double a été institué par l’assemblée générale des actionnaires du 19 avril 2016 sous la condition suspensive non rétroactive de l’Introduction. Il est rappelé que le droit de vote double cesse pour toute action qui ferait l’objet d’une conversion au porteur ou d’un transfert, à l’exclusion de tout transfert du nominatif au nominatif par suite de succession ou de donation familiale.

21.2.3.3. Droits aux dividendes et profits (extrait de l’article 9 des statuts)

Chaque action donne droit, dans la propriété de l’actif social, dans le partage des bénéfices, et dans le boni de liquidation à une quotité proportionnelle au nombre et à la valeur nominale des actions existantes.

Chaque fois qu’il est nécessaire de posséder plusieurs actions ou valeurs mobilières pour exercer un droit quelconque, les actionnaires ou titulaires de valeurs mobilières font leur affaire personnelle du groupement du nombre d’actions ou de valeurs mobilières nécessaire.

21.2.3.4. Droits préférentiels de souscription

Les actions de la Société bénéficient d’un droit préférentiel de souscription aux augmentations de capital dans les conditions prévues par le code de commerce.

21.2.3.5. Limitation des droits de vote

Aucune clause statutaire ne restreint le droit de vote attaché aux actions.

21.2.3.6. Titres au porteur indentifiables

Sous la condition suspensive de l’Introduction, la société pourra en outre, dans les conditions légales et réglementaires en vigueur, demander à tout moment, contre rémunération à sa charge, à tout organisme habilité, le nom, ou, s’il s’agit d’une personne morale, la dénomination sociale, la nationalité et l’adresse des détenteurs de titres conférant immédiatement ou à terme le droit de vote dans ses propres assemblées d’actionnaires, ainsi que la quantité de titres détenue par chacun d’eux et, le cas échéant, les restrictions dont ces titres peuvent être frappés.

21.2.3.7. Rachat par la Société de ses propres actions

Se référer au paragraphe 21.1.3 « Nombre, valeur comptable et valeur nominale des actions détenues par la Société ou pour son compte » du présent document de base.

21.2.4. Modalités de modification des droits des actionnaires

Les droits des actionnaires tels que figurant dans les statuts de la Société ne peuvent être modifiés que par l’assemblée générale extraordinaire des actionnaires de la Société.

21.2.5. Assemblées générales d’actionnaires

21.2.5.1. Règles communes à toutes les assemblées générales

21.2.5.1.1. Tenue des assemblées (article 19 des statuts)

Les assemblées générales sont convoquées et réunies dans les conditions fixées par la loi.

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Lorsque la Société souhaite recourir à la convocation par télécommunication électronique aux lieu et place d’un envoi postal, elle doit préalablement recueillir l’accord des actionnaires intéressés qui indiqueront leur adresse électronique.

Les réunions ont lieu au siège social ou en tout autre lieu précisé dans l’avis de convocation.

Sous la condition suspensive de l’Introduction, le droit de participer aux assemblées est régi par les dispositions légales et réglementaires en vigueur et est notamment subordonné à l’inscription en compte des titres au nom de l’actionnaire ou de l’intermédiaire inscrit pour son compte au deuxième (2ème) jour ouvré précédant l’assemblée à zéro heure, heure de Paris, soit dans les comptes de titres nominatifs tenus par la Société, soit dans les comptes de titres au porteur tenus par l’intermédiaire habilité.

L'actionnaire, à défaut d'assister personnellement à l'assemblée, peut choisir entre donner une procuration à un autre actionnaire, à son conjoint ou au partenaire avec lequel il a conclu un pacte civil de solidarité ou encore à toute personne de son choix, voter à distance ou adresser une procuration à la société sans indication de mandat, dans les conditions prévues par la loi et les règlements.

Le conseil d’administration peut organiser, dans les conditions prévues par la loi et les règlements en vigueur, la participation et le vote des actionnaires aux assemblées par visioconférence ou par des moyens de télécommunication permettant leur identification. Si le conseil d’administration décide d’exercer cette faculté pour une assemblée donnée, il est fait état de cette décision du conseil dans l’avis de réunion et/ou de convocation. Les actionnaires participant aux assemblées par visioconférence ou par l’un quelconque des autres moyens de télécommunication visés ci-dessus, selon le choix du conseil d’administration, sont réputés présents pour le calcul du quorum et de la majorité.

Les assemblées sont présidées par le président du conseil d’administration ou, en son absence, par le directeur général, par un directeur général délégué s’il est administrateur, ou par un administrateur spécialement délégué à cet effet par le conseil. A défaut, l’assemblée élit elle-même son président.

Les fonctions de scrutateurs sont remplies par les deux membres de l’assemblée présents, et acceptant ces fonctions, qui disposent du plus grand nombre de voix. Le bureau désigne le secrétaire, lequel peut être choisi en dehors des actionnaires.

Il est tenu une feuille de présence dans les conditions prévues par la loi.

L’assemblée générale ordinaire réunie sur première convocation ne délibère valablement que si les actionnaires présents ou représentés possèdent au moins le cinquième des actions ayant le droit de vote. L’assemblée générale ordinaire réunie sur deuxième convocation délibère valablement quel que soit le nombre d’actionnaires présents ou représentés.

Les délibérations de l’assemblée générale ordinaire sont prises à la majorité des voix des actionnaires présents ou représentés.

L’assemblée générale extraordinaire réunie sur première convocation ne délibère valablement que si les actionnaires présents ou représentés possèdent au moins le quart des actions ayant le droit de vote. L’assemblée générale extraordinaire, réunie sur deuxième convocation, ne délibère valablement que si les actionnaires présents ou représentés possèdent au moins le cinquième des actions ayant le droit de vote.

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Les délibérations de l’assemblée générale extraordinaire sont prises à la majorité de deux tiers des actionnaires présents ou représentés.

Les copies ou extraits des procès-verbaux de l’assemblée sont valablement certifiés par le président du conseil d’administration, par un administrateur exerçant les fonctions de directeur général ou par le secrétaire de l’assemblée.

21.2.5.1.2. Pouvoirs des assemblées (article 19 des statuts)

Les assemblées générales ordinaires et extraordinaires exercent leurs pouvoirs respectifs dans les conditions prévues par la loi.

21.2.6. Dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle

Les statuts de la Société ne contiennent pas de dispositifs permettant de retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle.

21.2.7. Franchissements de seuils statutaires

Il n’existe aucune stipulation particulière dans les statuts de la Société régissant les franchissements de seuils de détention du capital social ou des droits de vote de la Société.

21.2.8. Conditions particulières régissant les modifications du capital

Il n’existe aucune stipulation particulière dans les statuts de la Société régissant les modifications de son capital.

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22. CONTRATS IMPORTANTS

22.1. Contrats de collaboration de recherche avec le Max Plant Institute For Experimental Medicine

La Société collabore depuis 2009 avec le département Neurologie de l’Institut Max Planck dans le cadre des études précliniques et cliniques de PXT3003 pour la maladie CMT1A au travers de contrats propres à chaque étude concernée.

Le département de neurogénétique de l'Institut Max Planck utilise diverses techniques transgéniques et des outils de biologie moléculaire / cellulaire pour étudier le développement neural et les mécanismes pathologiques de maladies neurodégénératives. En particulier, cet institut a développé un modèle de rat transgénique CMT1A qui est essentiel pour mener les études précliniques de PXT3003. Ce modèle mime la CMT1A humaine à la fois par la surexpression du gène PMP 22 (plusieurs copies du gène murin) au niveau des nerfs périphériques, mais également par les symptômes des animaux (démyélinisation des nerfs périphériques, vitesse de conduction nerveuse réduite, force musculaire diminuée et atteinte de nerfs sensoriels.

Par ces contrats de collaboration avec l’Institut Max Planck, Pharnext a confié à l’institut Max Planck la conduite de ses essais in vitro et in vivo de PXT3003 dans la maladie CMT1A. Le seul contrat en cours à la date d’enregistrement du présent document de base a été conclu le 1er novembre 2015 et porte sur la réalisation d’une étude de synergie in vivo de PXT3003 d’une durée de 6 mois environ. Le poids de cette étude dans les dépenses de recherche et développement de la Société est non significatif.

22.2. Venture Loan avec Kreos Capital IV (UK) Limited

La Société a conclu le 30 octobre 2015 un contrat de Venture Loan (le « Venture Loan ») destiné à permettre à la Société de bénéficier d’un financement obligataire sous forme d’obligations non convertibles représentant un emprunt d’un montant de 15 000 K€ auquel la société Kreos Capital IV (UK) Limited (« Kreos ») s’est engagée à souscrire en trois tranches, comme suit :

- la première tranche (Tranche A), d’un montant de 5 M€, a été souscrite le 1er novembre 2015, est remboursable sur 30 mois (dont les 6 premiers mois sans remboursement du capital) ;

- la deuxième tranche (Tranche B) à souscrire entre le 1er janvier 2016 et le 31 juillet 2016, subdivisée en deux sous-tranches B1 et B2 de 2,5 M€ chacune, tirables sous réserve respectivement :

(i) d’un premier recrutement d’au moins 5 patients pour l’étude de la Phase III du PXT3003 (tranche B1). Cette étape ayant été franchie, la Société a procédé au tirage de cette tranche B1 le 1er avril 2016 ; et

(ii) de la réception par la Société d’un term sheet portant sur la licence de tout actif, une cession totale ou partielle de titres ou d’actifs, une fusion, ou un investissement d’investisseurs existants ou nouveaux, supposant la réalisation de due diligences avancées et traitant de manière concluante les principaux sujets techniques, juridiques et commerciaux de ladite licence, et prévoyant un paiement initial minimum de 20 M€ (tranche B2)23 ; étant précisé en tant que de

23

A noter qu’il s’agit d’un term sheet non-engageant

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besoin que la signature d'un term sheet ne garantit pas la signature d'un contrat définitif.

- la troisième tranche (Tranche C), d’un montant de 5 M€, à souscrire entre le 1er avril 2016 et le 31 juillet 2016, tirable sous réserve de la signature par la Société d’un term sheet engageant portant sur la licence de tout actif, une cession totale ou partielle de titres ou d’actifs, une fusion, ou un investissement d’investisseurs existants ou nouveaux, prévoyant un paiement initial minimum de 20 M€, ainsi qu’une pénalité de dédit d’un montant de 5 M€ garantie par le dépôt en séquestre de 5M€ par le cocontractant de la Société, que Kreos pourra appréhender en cas de non réalisation de l’opération dans un délai de 2 mois à compter de la signature dudit term sheet au titre du remboursement anticipé obligatoire de la Tranche C.

Chanque tranche est remboursable sur 30 mois. Pendant les 6 premiers mois à compter de la souscription de la tranche, les mensualités de remboursement du Venture Loan seront égales uniquement aux intérêts dus, les remboursements en capital débutant au 25ème mois.

Les obligations supportent un taux d’intérêt fixe annuel de 11 % payables mensuellement et sont assorties de différents frais à la charge de la Société.

Aux termes du Venture Loan, la Société a par ailleurs émis au profit de Kreos 1.274 bons de souscription d’actions, lors de la libération intégrale de la Tranche A permettant de souscrire des Actions de la Société pour une valeur global de 1.875.000 € (les BSA2015-Kreos, se référer à la section 21.1.4.1 « Plan de bons de souscription d’actions » du présent document de base pour une description détaillée des modalités d’exercice de ces bons de souscription d’action). Les BSA2015- Kreos sont exerçables en proportion des tirages effectués par la Société (en particulier, 988 BSA2015- Kreos sont exerçables suite au tirage des tranches A et B1 à la date du présent document de base).

Enfin, afin de garantir l’ensemble des obligations prises par la Société au titre du contrat de Venture Loan, celle-ci a consenti différentes sûretés relatives à sa propriété intellectuelle et à sa trésorerie : nantissement de comptes bancaires, nantissement de créances et nantissement de certains droits de propriété intellectuelle (se référer aux sections 11.2.4 « Brevets faisant l’objet d’un nantissement » pour le détail de ces nantissements).

22.3. Contrat de recherche conclu avec INC Research

Dans le cadre de l’étude clinique de phase 3 en cours sur PXT3003, la Société a conclu en date du 6 mai 2016 un contrat cadre de prestation de recherche clinique avec la société INC Research (« INC »).

Le Contrat INC, d’une durée de 5 ans, prévoit notamment que les données des études contenues sur les bases de données électroniques générées par INC dans le cadre des prestations de recherche seront la propriété de la Société.

Aux termes d’un bon de commande en date du 13 mai 2016 la Société a confié à INC la conduite de l’étude PLEO-CMT de Phase 3 relative à PXT3003 et incluant l’intégralité de la responsabilité opérationnelle de celle-ci dont la Société est le promoteur.

Cette étude est randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Elle prévoit le recrutement de 300 patients âgés de 16 à 65 ans répartis dans 27 centres en Europe (France, Royaume-Uni, Belgique, Pays-Bas, Espagne, Allemagne) et aux Etats-Unis (Californie, Connecticut, Floride, Massachusetts, Minnesota, Missouri, New York et Washington).

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23. INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DECLARATIONS D'EXPERTS ET DECLARATIONS D'INTERETS

Néant.

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24. DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC

Des exemplaires du présent document de base sont disponibles sans frais au siège social de la Société, 11 rue des Peupliers, 92130 Issy-Les-Moulineaux.

Le présent document de base peut également être consulté sur le site Internet de la Société (www.pharnext.com) et sur le site Internet de l'AMF (www.amf-france.org).

Les statuts, procès-verbaux des assemblées générales et autres documents sociaux de la Société, ainsi que les informations financières historiques et toute évaluation ou déclaration établie par un expert à la demande de la Société devant être mis à la disposition des actionnaires, conformément à la législation applicable, peuvent être consultés, sans frais, au siège social de la Société.

A compter de l'inscription des actions de la Société aux négociations sur le marché Alternext d’Euronext à Paris, la Société entend communiquer ses résultats financiers conformément aux exigences des lois et réglementations en vigueur. L'information réglementée au sens des dispositions du Règlement général de l'AMF sera notamment disponible sur le site Internet de la Société (www.pharnext.com).

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25. INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS

La Société détient 90 % des actions de la société Medikhmer, société située Borei Piphup Thmey Tek Thla, Nº 1 - 3, Rue Nº 6, Sangkat Tek Thla, Khan Sen Sok, Phnom Penh, Cambodge.

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26. ANNEXE

26.1.1. Comptes statutaires établis pour les exercices clos aux 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015

26.1.1.1. Comptes statutaires établis au 31 décembre 2015

Exercice clos au Exercice clos au

31/12/2015 31/12/2014

Net Net

Capital souscrit non appelé    

  129 533   71 957   57 576    277

  34 470

  667 493   633 400   34 093   50 052

  3 500   3 500       3 500

 1 247 041  1 247 041        397

  282 211   282 211   49 672

 2 329 778  1 955 898   373 880   138 368

  15 931   15 931   1 800

 2 492 099  2 492 099  2 546 859

 2 617 884  2 617 884  7 028 032

  470 835   470 835   365 227

  541 325   541 325   64 745

 6 138 075      6 138 075  10 006 663

Frais d'émission d'emprunts à étaler

Primes de remboursement des obligations

Ecarts de conversion actif

 8 467 853  1 955 898  6 511 955  10 145 031

En-cours de production de biens

Charges constatées d'avances

TOTAL ACTIF CIRCULANT

TOTAL GENERAL

Avances et acomptes versés sur commandes

Clients et comptes rattachés

Autres créances

Capital souscrit et appelé, non versé

Valeurs mobilières de placement

Disponibilités

En-cours productions de services

Produits intermédiaires et finis

Marchandises

Matières premières, approvisionnements

Avances et acomptes sur immobilisation incorporelles

Terrains

Participations

Autres participations

Créances rattachées à des participations

Autres titres immobilisés

Prêts

Constructions

Installations techniques, matériel et outillage industriels

Autres immobilisations corporelles

Immobilisations en cours

Avances et acomptes

Amortissements

& provisions

Frais d'établissements

Frais de recherche et développement

Autres immobilisations financières

TOTAL ACTIF IMMOBILISE

Concessions, brevets et droits similaires

Fonds commercial

Autres immobilisations incorporelles

PHARNEXT - BILAN - ACTIF Brut

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Capital social ou individuel   64 269   64 269

Primes d'émission, de fusion, d'apport,...  34 433 066  34 394 762

Ecarts de réévaluation

Réserve légale

Réserves statutaires et contractuelles

Réserves règlementées

Autres réserves

Report à nouveau - 45 866 796 - 36 643 209

Résultat de l'exercice - 10 591 098 - 9 223 587

Subventions d'investissement

Provisions réglémentées

TOTAL CAPITAUX PROPRES - 21 960 559 - 11 407 765

Produits des émissions de titres participatifs

Avances conditionnées  8 595 938  8 463 476

TOTAL AUTRES FONDS PROPRES  8 595 938  8 463 476

Provisions pour risques   180 000   429 810

Provisions pour charges

TOTAL PROVISIONS   180 000   429 810

Emprunts obligataires convertibles  12 023 798  11 083 217

Autres emprunts obligataires

Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit   1 373    950

Emprunts et dettes financières divers  5 755 842

Avances et acomptes reçus sur commandes en cours

Dettes fournisseurs et comptes rattachés  1 208 080   890 955

Dettes fiscales et sociales   693 733   632 262

Dettes sur immobilisations et comptes rattachés

Autres dettes   13 750   52 126

Produits constatés d'avance

TOTAL DETTES  19 696 576  12 659 510

Ecarts de conversion passif

TOTAL GENERAL  6 511 955  10 145 031

PHARNEXT - BILAN - PASSIFExercice clos au

31/12/2015

Exercice clos au

31/12/2014

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PHARNEXT

Compte de résultat (1ère partie)

Ventes de marchandises

Production vendue de biens

Production vendue de services

Chiffres d'affaires nets        

Production stockée

Production immobilisée

Subventions d'exploitation   25 027   70 688

Reprises sur amortissements et provisions, transferts de charges   132 468   25 919

Autres produits   5 916    7

Total des produits d'exploitation   163 411   96 613

Achats de marchandises [ y compris droits de douane]

Variation de stock (marchandises)

Achats de matières premières et autres approvisionnements

Variation de stock [Matières premières et approvisionnement]

Autres achats et charges externes  7 180 941  5 981 930

Impôts,Taxes et versements assimilés   179 501   155 066

Salaires et traitements  2 811 054  2 927 164

Charges sociales  1 248 918  1 142 293

Dotations aux amortissements sur immobilisations   53 466   39 694

Dotations aux provisions sur immobilisations

Dostations aux provisions sur actif circulant

Dotations aux provisions pour risques et charges    

Autres charges   20 896   18 774

Total des charges d'exploitation  11 494 777  10 264 922

1 - RESULTAT D'EXPLOITATION - 11 331 366 - 10 168 308

Exercice 2015 Exercice 2014

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PHARNEXT

Compte de résultat (2ème partie)

Bénéfice attribué ou perte transférée

Perte supportée ou bénéfice transféré

Produits financiers de participations

Produits des autres valeurs mobilières et créances de l'actif immobilisé

Autres intérêts et produits assimilés

Reprises sur provisions et transferts de charges

Différences positives de change

Produits nets sur cessions de valeurs mobilières de placements   64 286   85 504

Total des produits financiers   64 286   85 504

Dotations financières aux amortissements et provisions   331 004   265 500

Intérêts et charges assimilées  1 130 959   878 733

Différences négatives de change

Charges nettes sur cessions de valeurs mobilières de placement

Total des charges financières  1 461 963  1 144 233

2 - RESULTAT FINANCIER - 1 397 676 - 1 058 729

3 - RESULTAT COURANT AVANT IMPOTS - 12 729 043 - 11 227 037

Produits exceptionnels sur opérations de gestion   10 000   1 845

Produits exceptionnels sur opération en capital

Reprises sur provisions et transferts de charges

Total des produits exceptionnels   10 000   1 845

Charges exceptionnelles sur opérations de gestion       33 479

Charges exceptionnelles sur opérations en capital

Dotations exceptionnelles aux amortissements et provisions       159 810

Total des charges exceptionnelles       193 289

4 - RESULTAT EXCEPTIONNEL   10 000 -  191 444

Participation des salariés au résultat de l'entreprise

Impôt sur les bénéfices (Crédit d'Impôt Recherche) - 2 127 944 - 2 194 894

TOTAL DES PRODUITS   237 697   183 962

TOTAL DES CHARGES  10 828 796  9 407 550

5 - BENEFICE OU PERTE - 10 591 098 - 9 223 587

Exercice 2015 Exercice 2014

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ANNEXE AU BILAN ET AU COMPTE DE RESULTAT

Les comptes annuels ont été arrêtés conformément aux dispositions du règlement 2014-03 de l’ANC homologué par arrêté ministériel du 8 septembre 2014, relatif au Plan Comptable Général.

Les notes ou tableaux ci-après font partie intégrante des comptes annuels.

1 - ENTITE PRESENTANT LES ETATS FINANCIERS ET FAITS CARACTERISTIQUES DE L’EXERCICE

La société Pharnext, société par actions simplifiée (SAS), est domiciliée en France, son siège social est

situé 11 rue des Peupliers, 92130 Issy-les-Moulineaux.

Pharnext est une société biopharmaceutique basée en France. Elle a été créée en 2007 par

d’éminents scientifiques et entrepreneurs, dont le Professeur Daniel Cohen, un des pionniers de la

génomique moderne et co-fondateur de Millennium Pharmaceuticals. Pharnext développe de

nouveaux traitements ciblant des maladies neurologiques sévères – rares ou communes –

actuellement sans solution thérapeutique satisfaisante. Ces traitements, appelés

pléomédicaments, sont des combinaisons synergiques de médicaments déjà approuvés, mais pour

d’autres maladies. Ils sont développés à de nouvelles doses optimales plus faibles et sous une

nouvelle formulation galénique. Les avantages des pléomédicaments sont importants : action

simultanée sur plusieurs cibles thérapeutiques, très bon profil de tolérance adapté à l’usage en

prévention des maladies, propriété intellectuelle forte et robuste.

Au cours de l’exercice la société a poursuivi ses travaux de recherche et développement sur ses deux

principaux pléomédicaments : PXT3003 et PXT864.

Sur la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT 1-A), le design de la phase 3 a été finalisé, en accord

avec les agences européennes et américaines de médicaments et le produit PXT3003 est entré en

phase 3 au mois de décembre 2015.

En octobre 2015, Pharnext a émis un emprunt obligataire d’un total de 15.000.000 €. Cet emprunt

est réparti en trois tranches de 5.000.000 € chacune, dont seule la première tranche a été souscrite

sur l’exercice et dont le taux d’intérêt annuel est de 11%.

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2 - ACTIVITE FINANCIERE

2.1 - REGLES ET METHODES COMPTABLES

Les conventions générales comptables ont été appliquées, dans le respect du principe de prudence, conformément aux hypothèses de base

continuité de l’exploitation

permanence des méthodes comptables d’un exercice à l’autre

indépendance des exercices

et conformément aux règles générales d’établissement et de présentation des comptes annuels.

La méthode de base retenue pour l’évaluation des éléments inscrits en comptabilité est la méthode des coûts historiques.

Les principales méthodes utilisées sont les suivantes :

a) Immobilisations incorporelles et corporelles

Les immobilisations incorporelles et corporelles sont évaluées à leur coût d’acquisition (prix d’achat et frais accessoires) ou à leur coût de production. Les amortissements pour dépréciation sont calculés suivant le mode linéaire en fonction de la durée de vie prévue :

Mobilier/ Agencements / Autres équipements Linéaire 2 ans

Matériel informatique Linéaire 1 an à 3 ans

Les frais de recherche et développement sont inscrits en charges de l’exercice, conformément aux normes comptables françaises en la matière. En raison des risques et incertitudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de recherche et développement, les critères d’activation des frais de développement ne sont pas considérés remplis. Les frais de recherche et développement s’élèvent à 7.526.996 € sur l’exercice 2015 et 7.009.676 € sur l’exercice 2014.

b) Valeurs mobilières de placement

La valeur brute est constituée par le coût d’achat hors frais accessoires. Lorsque la valeur d’inventaire est inférieure à la valeur brute, une provision est constituée du montant de la différence.

c) Opérations en devise

Les charges et produits en devises sont enregistrés pour leur contrevaleur à la date de l'opération. Les dettes, créances, disponibilités en devises figurent au bilan pour leur contrevaleur au cours de fin d'exercice. La différence résultant de l'actualisation des dettes et créances en devises à ce dernier cours est portée au bilan en "écart de conversion". Les pertes latentes de change font l'objet d'une provision pour risques, en totalité ou partiellement.

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2.2 - AVANCE REMBOURSABLE ET SUBVENTION OSEO :

Les avances remboursables sont comptabilisées en tant que dettes présentées au bilan sous la rubrique « Autres fonds propres », jusqu’à leur remboursement, du moins tant qu’il est probable que le programme soit un succès, ou tant qu’il n’est pas certain qu’il sera un échec. Les dettes sont enregistrées pour leur valeur nominale de remboursement.

Pharnext a obtenu le soutien financier d’OSEO (Bpifrance Financement) à travers deux projets innovants couvrant la recherche et le développement de ses deux principaux pléomédicaments :

PXT3003 pour le traitement de la maladie CMT 1A

Au 31 décembre 2014, sur l’avance remboursable de 3.400.000 € reçue entre 2008 et 2010 au titre du projet CMT, des remboursements ont eu lieu de 500.000 € en 2012 et de 500.000 Euros en 2013. PHARNEXT doit encore rembourser 2.400.000 € en 2019 pour moitié et le reste en 2020. Cette avance ne porte pas intérêt.

En 2009, pour ce même Projet CMT1A, l’AFM, association pour la recherche, a versé une avance de 150.000 Euros. Dans ce cas également, l’avance ne porte pas d’intérêt.

PXT864 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (projet DIPPAL en collaboration avec le CHU de Bordeaux).

L’OSEO a validé en Juin 2010 le projet présenté par PHARNEXT sur la maladie d’Alzheimer. Le projet est divisé en 4 étapes sur 6 ans. OSEO s’engage à financer PHARNEXT dans le cadre du projet avec une subvention de 705.000 € correspondant à des dépenses de recherche industrielle et 6.500.000 € correspondant à la partie développement préclinique et clinique.

Au 31 décembre 2015, au titre du projet DIPPAL, les éléments suivants peuvent être notés :

o Suite au versement de quatre premières avances, Pharnext a reçu d’OSEO la somme totale de 5.586.016 € d’avances remboursables et 599.508 € de subvention.

o Pharnext a engagé la somme de 6.623.762 € soit 438.238 € de plus que les avances et subventions reçues.

L’ensemble des sommes perçues devra être remboursé en 2023. Les avances portent intérêt à un taux de 2,24%, le calcul des intérêts étant plafonné sur un montant de 7.950.000 €.

2.3 – OBLIGATIONS CONVERTIBLES

Obligations convertibles 2009

En juin 2009, des obligations convertibles (« OC ») pour un montant de 2 millions d’Euros ont été émises au profit d’IPSEN. Ces OC ont été converties en mai 2014 en 1.626 actions ordinaires.

Obligations convertibles 2014

En 2014, Pharnext a procédé à l’émission d’un emprunt obligataire convertible « OCA-2014 » et en janvier 2015, la Société a procédé à une nouvelle émission de 50 obligations portant le total de l’emprunt obligataire à 10.585.000 € représentant 10.585 OCA-2014

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Les souscripteurs de cet emprunt sont : la société FOURTEEN SPRUCE, plusieurs FCPI gérés par la société TRUFFLE Capital, et les sociétés SERENDIP, EOLE et CD Private Equity.

2.4 – AUTRE EMPRUNT OBLIGATAIRE

Le 30 octobre 2015, Pharnext a émis au pair un emprunt obligataire d’un total de 15.000.000 €. Cet emprunt a été souscrit par Kreos Capital IV (UK) Limited. Cet emprunt est réparti en trois tranches de 5.000.000 € chacune.

La première tranche a été souscrite lors de l’émission, les deux autres tranches, soumises à des jalons d’avancement des recherches conduites par la société, devraient être obtenues en 2016. Le taux d’intérêt est de 11%, les remboursements pour chaque tranche sont mensuels et interviennent en 24 mois après une période de six mois où seuls les intérêts sont payés.

La première tranche de 5.000.000 €, mise à la disposition de PHARNEXT en novembre 2015, l’a été sous déduction d’une avance financière remboursable en avril 2018 de 230.922 €, et présentée en autres immobilisations financières.

2.5 - CREDIT IMPOT RECHERCHE ET CREDIT D’IMPOT COMPETITIVITE ET EMPLOI :

Crédit d’Impôt Recherche

Le Crédit d’Impôt Recherche est comptabilisé dans le compte de résultat au sein du poste « Impôt sur les bénéfices ».

Au bilan, il est imputé en « Autres Créances »

Le Crédit d’Impôt Recherche relatif à l’année 2015 s’élève à 2.235.021 €. En 2014 un montant de 2.194.894 € avait été comptabilisé mais l’administration fiscale a contesté certaines dépenses intégrées dans la base de calcul. L’impact d’un montant de 107.077 € sur le Crédit d’Impôt a été imputé en 2015 sur la ligne « Impôt sur les bénéfices ».

Le remboursement du Crédit d’Impôt Recherche a fait l’objet d’un accord de préfinancement avec la société Neftys qui a permis à Pharnext d’encaisser en août 2015 un montant de 755.842 € correspondant à environ 75% du crédit généré sur le premier semestre. Ce montant apparait en « Emprunts et dettes financières divers » au 31 décembre 2015.

Crédit d’impôt Compétitivité et Emploi

Au compte de résultat, le Crédit d’impôt Compétitivité et Emploi est comptabilisé dans le résultat d’exploitation en réduction des charges de personnel. Au bilan, il est imputé en autres créances.

Le Crédit d’impôt Compétitivité et Emploi au titre de 2015 s’élève à 12.732 € (15.626 € en 2014)

Ce « produit » correspond au crédit d’impôt qui va être demandé à l’occasion de la déclaration de l’impôt société. Il traduit le droit au CICE acquis par notre entité relatif aux rémunérations éligibles comptabilisées dans l’exercice.

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Le CICE a permis notamment de participer partiellement au financement en matière de frais de recherche et développement.

2.6 - AUTRES IMPACTS FINANCIERS :

Les différentes sommes reçues dans l’année ont été placées majoritairement dans des dépôts à terme ainsi que dans des SICAV monétaires sécurisées.

Ainsi la Société a pu dégager des produits financiers d’un montant de 64.286 € (85.504 € en 2014)

2.7 - CAPITAUX PROPRES ET CONTINUITE D’EXPLOITATION

En l’absence de levée de fonds au cours de l’exercice, les capitaux propres de Pharnext sont inférieurs, pour le troisième exercice consécutif, à la moitié du capital social à la clôture de l'exercice 2015.

La société prévoit de rétablir une situation nette positive en 2016 par une augmentation de capital auprès de ses actionnaires actuels et/ou de nouveaux actionnaires. De manière complémentaire ou alternative, la société envisage également de signer un partenariat industriel susceptible de donner lieu au paiement d’un « Upfront » significatif d’ici la fin de l’exercice.

En fonction de la réalisation de certains mile stones, définis dans le contrat d’emprunt Kreos, Pharnext pourrait tirer deux tranches supplémentaires de 2,5 millions d’euros chacune, qui ne suffiraient pas cependant, à elles seules, à assurer le financement des activités de la société sur l’ensemble de l’exercice 2016.

Un apport de fonds externes nouveau et/ou un financement complémentaire de la part des actionnaires historiques sera donc nécessaire à la poursuite de l’activité en 2016.

La continuité d'exploitation est de ce fait conditionnée à la réalisation d’une augmentation de capital ou de l'une ou plusieurs des opérations décrites ci-avant. Si aucune de ces opérations n'intervenait la société ne disposerait pas de la trésorerie suffisante pour couvrir ses engagements au-delà du mois de mai 2016.

3 - AUTRES ELEMENTS D'INFORMATION

a) Engagement hors Bilan

Dépôts, cautionnements et nantissements Le dépôt de garantie relatif aux loyers des locaux loués à Edissimo a été porté à 51.289 €. Lors de sa souscription à l’emprunt obligataire de 2015 la société a consenti à Kreos Capital des garanties sous les deux formes suivantes :

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Nantissement de premier rang sur un ensemble de brevets détenus par Pharnext dans plusieurs pays (USA, Royaume Uni, RFA, France et Japon), pour sureté du remboursement de l’emprunt effectivement tiré et non remboursé,

Nantissement du compte de dépôt dans les livres du teneur de compte ouvert au nom de Pharnext. En cas de survenance d’un cas de défaut non remédié selon le contrat d’émission, ce nantissement permettra à Kreos Capital d’affecter le solde créditeur du compte, au paiement des sommes non payées.

Engagement Retraite Au 31 décembre 2015, les dettes liées aux engagements de retraite sont d’un montant de 287.075 €. Ce montant correspond au montant prévisionnel des indemnités de départ à la retraite à verser par PHARNEXT. b) Statut JEI

La société disposait du statut de Jeune Entreprise Innovante depuis septembre 2007. A compter du 1er janvier 2015, la société ne bénéficie plus de ce statut. L’impact de ce changement de statut est d’environ 9 points de plus dans le taux des charges sociales et fiscales sur le personnel dédié à la R&D (48,6% en 2015, à comparer à 39,6 en moyenne sur 2012-2013-2014) c) Rémunération versée aux mandataires sociaux

Monsieur Daniel COHEN a perçu en 2015 la somme de 70.212 € bruts – inchangée par rapport à l’exercice précèdent -au titre de sa rémunération en qualité de mandataire social. d) Jetons de Présence versés aux administrateurs

La somme de 18.750 € au titre des jetons de présence au conseil d’administration, au profit de Messieurs PIERRET (13.750 €) et SAKKAB (5.000 €), a été inscrite dans les charges de l’exercice. e) Transactions avec des parties liées

Pharnext détient une filiale à 90%, située au Cambodge, et fondée en mai 2010 : Medikhmer est une entreprise spécialisée dans la recherche et développement sur les substances naturelles dans le cadre de la pléothérapie. Medikhmer n’a pas réalisé de ventes en 2015.

La valeur des titres est de 3.500€. En 2015, Pharnext a effectué une avance en compte courant de 327 107 € en faveur de sa filiale (132 937 € en 2014), portant ainsi le montant total de la créance en courant à 1 247 041 € au 31 décembre 2015. Les avances en compte courant concédées à Medikhmer ne portent pas intérêt.

Compte tenu des pertes réalisées par Medikhmer depuis sa création, l’ensemble de ces actifs est totalement déprécié.

Il a été considéré que cette unique filiale n’était pas significative et qu’il n’était pas nécessaire de produire des états consolidés.

f) Honoraires Commissaire aux Comptes

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Les honoraires des commissaires aux comptes dans le cadre de l’audit des comptes 2015 s’élèvent à 75.000 € (36.000 € pour les comptes statutaires et 39.000 € pour les comptes IFRS)

g) Provisions pour risque

La provision pour contrôle fiscal de 159.810 €, constituée en 2014, a été reprise en totalité

suite au paiement des montants redressés et liquidés en 2015 (taxe sur les salaires des

exercices 2011 à 2013).

La provision concernant un litige prud’homal débuté en 2012 et inscrit à hauteur de 270.000

€ depuis l'année 2012, a fait l’objet d’un règlement partiel et donc d’une reprise de provision

de 90.000 € au cours de l’exercice 2015.

h) Déficit fiscal et perte reportable

En 2015, l’activité de Pharnext a généré un déficit fiscal de 12.826.119 €, constituant un déficit fiscal

cumulé de 70.384.247 € au 31 décembre 2015.

i) Evénements importants postérieurs à la clôture

Aucun élément significatif n’est intervenu depuis la clôture de l’exercice.

j) Note sur l’effectif de la société

L’effectif de la société au 31 décembre 2015 est de 34 salariés dont 25 chercheurs et techniciens.

IMMOBILISATIONS

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Rubriques valeur brute

début d'exercice Augmentation Diminution

Valeur brute fin d'exercice

Immobilisations incorporelles

Autres immobilisations incorporelles

103 803 25 730 129 533

Immobilisations corporelles

Installations générales, agencements

135 018 5 569 140 587

Matériel de bureau et informatique

405 830 29 038 434 868

Mobilier 92 038 0 92 038

Immobilisations financières

Autres participations 3 500 3 500

Créances rattachées à des participations

919 934 327 107 1 247 041

Prêts et autres immobilisations financières

49 672 232 539 282 211

Total 1 709 795 619 983 0 2 329 778

AMORTISSEMENTS

Rubriques début d'exercice Augmentation Diminution fin d'exercice

Immobilisations incorporelles

Autres immobilisations incorporelles

69 056 2 900 71 956

Immobilisations corporelles

Installations générales, agencements

132 586 4 876 137 462

Matériel de bureau et informatique

358 966 45 212 404 178

Mobilier 91 282 478 91 760

Total 651 890 53 466 0 705 356

PROVISIONS

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Rubriques début

d'exercice Augmentation Diminution

fin d'exercice

Provision pour dépréciation des titres de participations

3 500 3 500

Provision pour dépréciation des créances rattachées à des

participations 919 537 327 504 1 247 041

Provision pour dépréciation des comptes clients

0

Provisions pour risque fiscal (taxe sur les salaires)

159 810 0 159 810 0

Provision pour litige prud’homal 270 000 90 000 180 000

Total 1 349 347 331 004 249 810 1 430 541

CREANCES ET DETTES

Etat des créances montant brut A 1 an au + A plus d'1 an, 5

ans au + A + de 5 ans

de l'actif immobilisé

Créances rattachées à des participations

1 247 041 1 247 041

autres immobilisations financières

282 211 282 211

De l'actif circulant

Personnel 2 000 2 000

Etat - CIR 2015 (net des coûts de cession de créances)

2 129 618 2 129 618

Etat - CIR CICE 12 732 12 732

Etat - TVA 299 497 299 497

Fournisseurs 15 931 15 931

Autres débiteurs divers 328 328

Charges constatées d'avance 541 325 541 325

Total 4 530 683 3 001 431 1 529 252 0

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PRODUITS A RECEVOIR & CHARGES A PAYER

Etat des dettes montant brut A 1 an au +A plus d'1 an, 5

ans au +A + de 5 ans

Emprunts obligataires convertibles 10 585 000 10 585 000

Intérêts courus non échus sur emprunts

obligataires1 438 798 1 438 798

Avances conditionnées 8 595 938 8 595 938

Emprunt obligataire Kreos 5 000 000 1 577 956 3 422 044

Créance professionnelle garantie cédée 755 842 755 842

Dettes fournisseurs 848 312 848 312

Personnel 0 0

Organismes sociaux 284 341 284 341

Etat - TVA 0 0

Etat- autres impôts 0 0

Groupe & associés 0 0

Autres dettes 13 750 13 750

Total 27 521 981 15 503 999 3 422 044 8 595 938

Produits à recevoir montant brut A 1 an au +A plus d'1 an, 5

ans au +A + de 5 ans

Subventions à recevoir 46 188 46 188

Autres produits à recevoir -1 448 -1 448

Total 44 740 44 740 0 0

Charges à payer montant brut A 1 an au +A plus d'1 an, 5

ans au +A + de 5 ans

Emprunts et dettes financières

intérêts courus sur compte

courant bancaire1 373 1 373

Dettes fournisseurs

Factures non parvenues 359 213 359 213

Dettes fiscales et sociales

Charges de personnel à payer (CP) 186 849 186 849

Organismes sociaux, charges à

payer (sur CP)93 424 93 424

Etat, charges à payer (TS) 129 119 129 119

Autres dettes

Total 769 978 769 978 0 0

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DISPONIBILITES

COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL

BSA/BCE

Situation à l'ouverture de l'exercice Autorisés Autorisés / Souscrits

BSA autorisés à attribution* 1 314

BCE autorisés à attribution 690

Variations en cours d'exercice en moins en plus

BSA attribués / souscrits* 1 314

BSA attribués, non souscrits

BCE attribués / souscrits 690

BCE attribués, non souscrits

Situation à la clôture de l'exercice solde

BSA à attribuer 0

BCE à attribuer 0

*dont 1.274 BSA relatifs au financement Kréos (VL)

en € début d'exercice Augmentation Diminution fin d'exercice

Valeur mobilières nanties 156 244 0 156 244 0

Dépôts à terme 6 871 788 2 046 562 6 300 465 2 617 884

Comptes courants bancaires 364 965 14 834 601 14 728 863 470 704

Caisse 262 1 202 1 332 132

Trésorerie et disponible CT 7 393 259 16 882 365 21 186 904 3 088 720

Variation de trésorerie 7 393 259 3 088 720 -4 304 539

64 269

Actions ordinaires 64 269Actions de catégorie A 0

64 269

Actions ordinaires 64 269Actions de catégorie A

Actions composant le capital en début d'exercice

Actions émises pendant l'exercice (actions ordinaires)

Actions converties pendant l'exercice

Actions composant le capital en fin d'exercice

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TABLEAU DES FLUX DE TRESORERIE

Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles

Résultat net -10 591 098

Ajustements pour :

– Amortissement des immobilisations incorporelles et corporelles 53 467

– Provision pour risque -249 810

– Provision IDR prises en résultat

– Résultat financier net 1 664 703

– Résultat de cession d’immobilisations corporelles 0

– Coût des paiements fondés sur des actions (pris en frais de personnel)

– Reprise Subvention OSEO

Flux de trésorerie liés à l'exploitation courante -9 122 738

Variations des :

– autres débiteurs -421 397

– avances et acomptes -14 131

– dettes fournisseurs et autres créditeurs 278 749

– provisions et avantages du personnel 61 471

Flux de trésorerie liés aux besoins en fond de roulement -95 308

Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles -9 218 046

Impôts payés

Trésorerie nette liée aux activités opérationnelles -9 218 046

Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement

Produits de cession d’immobilisations corporelles 0

Produits de cession d’actifs financiers

Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles -60 337

Acquisition d’autres actifs financiers -328 724

Dépenses de développement 0

Trésorerie nette utilisée par les activités d’investissement -389 061

Flux de trésorerie liés aux activités de financement

Produits de l’émission d’actions

Produits de l’émission d’obligations convertibles 50 000

Produits issus de l’émission de BSA 38 304

Produits issus de nouveaux emprunts / avances remboursables 5 755 842

Avance financière remboursable -230 922

Intérêts et frais d'emprunts payés -310 656

Trésorerie nette liée aux (utilisée par les) activités de financement 5 302 568

Variation nette de trésorerie et équivalents de trésorerie -4 304 539

Trésorerie et équivalents de trésorerie au 1er janvier 7 393 259

Effet de la variation des taux de change sur la trésorerie détenue 0

Trésorerie et équivalents de trésorerie au 31 décembre 3 088 720

En € 2015

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VARIATION DES CAPITAUX PROPRES

En € Capital Primes

d'émissions

Report à

nouveauRésultat Total

Situation à l'ouverture 64 269 34 394 762 36 643 209 - 9 223 587 - 11 407 765 -

Résultat de l'exercice 10 591 098 - 10 591 098 -

Affectation du résultat n-1 9 223 587 - 9 223 587 -

Souscription de BSA 38 304 38 304

Situation à la clôture 64 269 34 433 066 45 866 796 - 10 591 098 - 21 960 559 -

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26.1.1.2. Comptes statutaires établis au 31 décembre 2014

Exercice clos au Exercice clos au

31/12/2014 31/12/2013

Net Net

Capital souscrit non appelé    

  69 333   69 056    277   1 071

  34 470   34 470

  632 886   582 834   50 052   25 736

  3 500   3 500

  919 934   919 537    397   136 460

  49 672   49 672   50 701

 1 709 795  1 571 427   138 368   213 969

  1 800   1 800   41 929

 2 546 859  2 546 859  2 830 613

 7 028 032  7 028 032  5 242 244

  365 227   365 227   65 459

  64 745   64 745   67 285

 10 006 663  10 006 663  8 247 530

Frais d'émission d'emprunts à étaler

Primes de remboursement des obligations

Ecarts de conversion actif

 11 716 458  1 571 427  10 145 031  8 461 498

Amortissements

& provisions

Frais d'établissements

Frais de recherche et développement

Autres immobilisations financières

TOTAL ACTIF IMMOBILISE

Concessions, brevets et droits similaires

Fonds commercial

Autres immobilisations incorporelles

PHARNEXT - BILAN - ACTIF Brut

Matières premières, approvisionnements

Avances et acomptes sur immobilisation incorporelles

Terrains

Participations

Autres participations

Créances rattachées à des participations

Autres titres immobilisés

Prêts

Constructions

Installations techniques, matériel et outillage industriels

Autres immobilisations corporelles

Immobilisations en cours

Avances et acomptes

En-cours de production de biens

Charges constatées d'avances

TOTAL ACTIF CIRCULANT

TOTAL GENERAL

Avances et acomptes versés sur commandes

Clients et comptes rattachés

Autres créances

Capital souscrit et appelé, non versé

Valeurs mobilières de placement

Disponibilités

En-cours productions de services

Produits intermédiaires et finis

Marchandises

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Capital social ou individuel (dont versé : 64269)   64 269   62 643

Primes d'émission, de fusion, d'apport,...  34 394 762  32 002 077

Ecarts de réévaluation

Réserve légale

Réserves statutaires et contractuelles

Réserves règlementées

Autres réserves

Report à nouveau - 36 643 209 - 27 516 700

Résultat de l'exercice - 9 233 587 - 9 126 508

Subventions d'investissement

Provisions réglémentées

TOTAL CAPITAUX PROPRES - 11 407 765 - 4 578 489

Produits des émissions de titres participatifs

Avances conditionnées  8 463 476  8 136 016

TOTAL AUTRES FONDS PROPRES  8 463 476  8 136 016

Provisions pour risques   429 810

Provisions pour charges

TOTAL PROVISIONS   429 810

Emprunts obligataires convertibles  11 083 217  2 391 255

Autres emprunts obligataires

Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit    950   1 700

Emprunts et dettes financières divers

Avances et acomptes reçus sur commandes en cours

Dettes fournisseurs et comptes rattachés   890 955  1 618 241

Dettes fiscales et sociales   632 262   892 664

Dettes sur immobilisations et comptes rattachés

Autres dettes   52 126    111

Produits constatés d'avance

TOTAL DETTES  12 659 510  4 903 971

Ecarts de conversion passif

TOTAL GENERAL  10 145 031  8 461 498

PHARNEXT - BILAN - PASSIFExercice clos au

31/12/2014

Exercice clos au

31/12/2013

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PHARNEXT

Compte de résultat (1ère partie)

Ventes de marchandises

Production vendue de biens

Production vendue de services

Chiffres d'affaires nets        

Production stockée

Production immobilisée

Subventions d'exploitation   70 688

Reprises sur amortissements et provisions, transferts de charges   25 919

Autres produits    7    30

Total des produits d'exploitation   96 613    30

Achats de marchandises [ y compris droits de douane]

Variation de stock (marchandises)

Achats de matières premières et autres approvisionnements

Variation de stock [Matières premières et approvisionnement]

Autres achats et charges externes  5 981 830  6 882 310

Impôts,Taxes et versements assimilés   155 066   123 506

Salaires et traitements  2 927 164  2 898 161

Charges sociales  1 142 293  1 198 586

Dotations aux amortissements sur immobilisations   39 694   164 314

Dotations aux provisions sur immobilisations

Dostations aux provisions sur actif circulant

Dotations aux provisions pour risques et charges    

Autres charges   18 774   16 284

Total des charges d'exploitation  10 264 922  11 283 161

1 - RESULTAT D'EXPLOITATION - 10 168 308 - 11 283 131

Exercice 2014 Exercice 2013

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ANNEXE AU BILAN ET AU COMPTE DE RESULTAT

PHARNEXT

Compte de résultat (2ème partie)

Bénéfice attribué ou perte transférée

Perte supportée ou bénéfice transféré

Produits financiers de participations

Produits des autres valeurs mobilières et créances de l'actif immobilisé

Autres intérêts et produits assimilés    72

Reprises sur provisions et transferts de charges

Différences positives de change

Produits nets sur cessions de valeurs mobilières de placements   85 504   188 360

Total des produits financiers   85 504   188 432

Dotations financières aux amortissements et provisions   265 500   263 880

Intérêts et charges assimilées   878 733   91 971

Différences négatives de change   2 486

Charges nettes sur cessions de valeurs mobilières de placement

Total des charges financières  1 144 233   358 338

2 - RESULTAT FINANCIER - 1 058 729 -  169 906

3 - RESULTAT COURANT AVANT IMPOTS - 11 227 037 - 11 453 037

Produits exceptionnels sur opérations de gestion   1 845   2 000

Produits exceptionnels sur opération en capital   3 250

Reprises sur provisions et transferts de charges

Total des produits exceptionnels   1 845   5 250

Charges exceptionnelles sur opérations de gestion   33 479

Charges exceptionnelles sur opérations en capital

Dotations exceptionnelles aux amortissements et provisions   159 810

Total des charges exceptionnelles   193 289

4 - RESULTAT EXCEPTIONNEL -  191 444   5 250

Participation des salariés au résultat de l'entreprise

Impôt sur les bénéfices (Crédit d'Impôt Recherche) - 2 194 894 - 2 321 279

TOTAL DES PRODUITS   183 962   193 712

TOTAL DES CHARGES  9 407 550  9 320 220

5 - BENEFICE OU PERTE - 9 223 587 - 9 126 508

Exercice 2014 Exercice 2013

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Code de commerce, décret du 29 novembre 1983, PCG art 531-1 s, Règlement 99-03 du Comité de Réglementation Comptable du 29 avril 1999, Arrêté du 22 juin 1999

Annexe au bilan avant répartition de l'exercice clos le 31 décembre 2014 dont le total est de

10.145.031 Euros et au compte de résultat de l'exercice, présenté sous forme de liste, et dégageant

un résultat de -9.223.587 Euros.

Les notes ou tableaux ci-après font partie intégrante des comptes annuels.

1 - FAITS CARACTERISTIQUES DE L'EXERCICE

Pharnext a réalisé des avancées majeures sur ses deux principaux pléomédicaments en

développement au cours de l’année 2014 : PXT3003 et PXT864.

PXT3003 a obtenu le statut de « médicament orphelin » aux Etats-Unis et en Europe, ce qui

octroie un certain nombre d’avantages importants. Plusieurs étapes clefs ont également été

franchies dans la préparation de l’étude internationale de Phase 3 dans la maladie de Charcot-

Marie-Tooth, notamment auprès des autorités de santé européenne (EMA) et américaine (FDA).

Des résultats intermédiaires positifs ont été obtenus avec PXT864 dans une étude de Phase 2a

actuellement en cours dans la maladie d’Alzheimer. Ces résultats ont permis d’apporter une

preuve de concept supplémentaire de la technologie de Pharnext et de consulter plusieurs

agences européennes ainsi que la FDA sur la prochaine étude de Phase 2b.

Les résultats obtenus dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth et Alzheimer ont fait l’objet de

trois publications dans des revues scientifiques spécialisées : Orphanet Journal of Rare Diseases et

Nature Scientific Reports.

a) Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT)

PXT3003, une nouvelle combinaison fixe à faible dose de baclofen, naltrexone et sorbitol, a été

évaluée dans une première étude de Phase 2 exploratoire menée chez des patients adultes

atteints de la maladie Charcot-Marie-Tooth de type 1A au stade léger ou modéré entre 2010 et

2012. Cette étude a testé 3 doses de PXT3003 sur une période de 12 mois en double aveugle

contre placebo.

Les résultats ont été analysés en 2013 et ont fait l’objet d’une publication scientifique en

décembre 2014 dans Orphanet Journal of Rare Diseases : « An exploratory randomised double-

blind and placebo-controlled phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol

() in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A ».

En mars 2014, l’EMA et la FDA ont accordé le statut de « médicament orphelin » à PXT3003 pour

le traitement de la CMT 1A suite à la soumission de données précliniques et des résultats de

l’essai clinique de Phase 2. Le Comité des Médicaments Orphelins (COMP) au sein de l’EMA a

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indiqué que « l’intention de traiter la maladie de CMT 1A avec PXT3003 était considérée comme

justifiée sur la base des données précliniques in vivo obtenues dans un modèle valide de la

pathologie et des données cliniques préliminaires ».

L’attribution du statut de « médicament orphelin » à PXT3003 octroie dix années d’exclusivité

marketing en Europe et sept années aux États-Unis, si l’autorisation de mise sur le marché est

accordée pour le traitement de la CMT 1A. Les avantages du statut de « médicament orphelin »

incluent notamment des réductions de frais administratifs, une assistance de l’EMA et de la FDA

dans l’élaboration des protocoles d’études cliniques, un développement clinique potentiellement

accéléré et la possibilité d’être éligible à certaines aides.

Grâce au statut de « médicament orphelin », Pharnext a bénéficié d’une assistance de l’EMA et

de la FDA dans l’élaboration du protocole de Phase 3 et a obtenu un retour positif de l’EMA

(procédure « protocole assistance ») ainsi que de la FDA (pre-IND meeting). Ce processus a été

engagé dès le mois de mars 2014 et a permis d’aborder le principe d’une seule étude pivotale de

Phase 3 pour confirmer l’efficacité de PXT3003 et obtenir les autorisations de mise sur le marché.

La structure de cette étude a été discutée en premier lieu avec les experts puis avec ces deux

agences. Ces démarches sont essentielles afin d’obtenir le soutien et l’acceptation du dossier par

ces agences lors de la demande d’AMM.

En parallèle, des travaux précliniques complémentaires ont été menés cette année pour

renforcer le rationnel scientifique de l’utilisation de PXT3003 dans le traitement de la CMT1A.

In vitro : après avoir montré que chacune des molécules de PXT3003 est capable de

réduire le niveau d’expression du gène PMP22 dans une lignée de schwannome, il a été

démontré que l’activité de PXT3003 dans ce modèle est supérieure à celle de chacune

des molécules sur l’expression de ce gène.

In vivo : des analyses plus approfondies chez l’animal CMT1A traité avec PXT3003 ont

également confirmé l’efficacité de cette combinaison dans différents tests de

comportement. Ces améliorations fonctionnelles ont été corroborées par des aspects

histologiques tels que la préservation des axones myélinisés. Dans une autre étude sur un

modèle animal avec compression du nerf sciatique reproduisant le modèle CMT1A,

PXT3003 a montré sa capacité à rétablir un comportement normal des souris atteintes de

manière importante et synergique, les molécules seules n’ayant aucune efficacité.

Les résultats précliniques ont donné lieu à une publication scientifique en décembre 2014 dans

Orphanet Journal of Rare Diseases: « Polytherapy with a combination of three repurposed drugs

() down-regulates Pmp22 over-expression and improves myelination, axonal and functional

parameters in models of CMT1A neuropathy ».

b) Maladie d’Alzheimer

PXT864, une nouvelle combinaison fixe à faible dose de baclofène et acamprosate, a déjà fait

l’objet de de deux études de Phase 1 et est actuellement évaluée dans une étude de Phase 2a

(« PLEODIAL »).

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Une première étude de Phase 1 a permis d’évaluer les paramètres pharmacocinétiques de

PXT864 chez 24 volontaires sains jeunes et âgés et de mettre en évidence une corrélation de la

cinétique des produits avec la pharmacocinétique sur des tests cognitifs. Une deuxième étude de

Phase 1 menée sur 20 volontaires sains a évalué les effets de PXT864 dans un modèle

pharmacologique de démence transitoire induite par la scopolamine et a démontré que PXT864

induit une réversion de cet effet démentiel sur des tests cognitifs.

En 2013, ces études ont été suivies de la mise en place d’une première étude de Phase 2a chez 30

patients atteints de la maladie d’Alzheimer au stade léger. Deux doses de PXT864 ont été testées

sur une période de 3 mois selon un modèle « challenge » (prise du traitement sur 1 mois),

« dechallenge » (placebo sur 1 mois) et « rechallenge » (reprise du traitement sur 1 mois). Cette

étude a été prolongée par une deuxième étude d’extension en ouvert durant laquelle les patients

sont traités pendant 6 mois (prise du traitement en continu). L’inclusion des 30 patients et leur

suivi s’est faite tout au long de l’année 2013 et les résultats ont été obtenus en 2014 avec la

démonstration d’un effet de PXT864 sur les troubles cognitifs mesurés par l’échelle composite

ADAS-Cog. Cette échelle est l’outil de mesure recommandé par l’EMA et la FDA pour évaluer

l’efficacité des produits développés pour la maladie d’Alzheimer. Au vu de ces premiers résultats

encourageants, il a été décidé de prolonger cette étude en ajoutant un bras supplémentaire pour

tester une troisième dose de PXT864. Les résultats sont attendus en 2015. PXT864 a par ailleurs

été très bien toléré chez ces patients âgés atteints de maladie d’Alzheimer, qui ont été exposés

au produit jusqu’à un total de 8 mois avec l’étude d’extension.

Les résultats des études de Phase 1 et des deux premières doses de la Phase 2a ont été présentés

au congrès CTAD (Clinical Trials in Alzheimer’s Disease) qui s’est tenu à Philadelphie aux Etats-

Unis en novembre 2014. Plusieurs publications intégrant l’ensemble des résultats générés au

cours de ces phases cliniques sont en cours de préparation.

Sur la base de ces résultats positifs, plusieurs contacts avec des autorités de santé européennes

ont été initiés. En Europe, avant d’aborder l’EMA, trois agences nationales réputées expertes en

neurologie ont été consultées pour valider le plan de développement : l’agence française (ANSM),

l’agence portugaise (INFARMED) et l’agence suédoise (MRA). Les trois agences se sont montrées

favorables au dossier et ont donné un avis consultatif sur le plan de développement. Aux Etats-

Unis, la FDA a été sollicitée pour un pre-IND meeting et a donné un avis écrit positif.

Plusieurs travaux précliniques complémentaires ont également été effectués et les résultats

obtenus ont fait l’objet d’une publication scientifique en janvier 2015 dans Nature Scientific

Reports : « Combining two repurposed drugs as a promising approach for Alzheimer's disease

therapy ».

c) Maladies de Parkinson, Charcot et Neuropathies diabétiques

PXT864 est également évalué dans la maladie de Parkinson et la Sclérose Latérale Amyotrophique

(SLA ou maladie de Charcot). Des résultats précliniques encourageants ont été obtenus dans

chacune de ces maladies et des études de Phase 2a sont actuellement à l’étude.

Le développement de PXT3003 dans les neuropathies diabétiques est également à l’étude.

Page 267 sur 296

d) Biomarqueurs

Pharnext a constitué plusieurs « bio-banques » de prélèvements sanguins venant de sujets sains

et de sujets atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. En outre, l’ensemble des études

cliniques réalisées par Pharnext a systématiquement donné lieu à des prélèvements sanguins

pour les dosages de biomarqueurs (Charcot-Marie-Tooth, maladie d’Alzheimer).

Les travaux d’analyse des biomarqueurs ont permis d’obtenir des résultats encourageants qui

feront l’objet de publications scientifiques.

e) Propriété intellectuelle

A fin décembre 2014, le portefeuille de brevets de Pharnext comprenait 212 brevets et

demandes de brevets à travers 32 familles couvrant 14 applications thérapeutiques. En 2014, un

total de 50 brevets ont déjà été délivrés ou sont en passe de l’être dont 15 en Europe et aux

Etats-Unis. Plusieurs brevets couvrant PXT3003 et PXT864 ont notamment été délivrés par les

offices européen et américain.

Applications Thérapeutiques (14) Familles de Brevets (32)

Charcot-Marie-Tooth (CMT1A) 6

Alzheimer 10

Parkinson 2

Sclérose latérale amyotrophique 2

Diabète 2

Dégénérescence maculaire liée à l’âge 1

Epilepsie 1

Ischémie 1

Maladies liées à la voie des neuregulines 1

Mémoire 1

Neuropathies diabétiques 1

Neuropathies chimio-induites 1

Polykystose rénale 1

Sclérose en plaques 2

2 - ACTIVITE FINANCIERE

AVANCE REMBOURSABLE ET SUBVENTION OSEO :

Pharnext a obtenu le soutien financier d’OSEO (Bpifrance Financement) à travers deux projets innovants couvrant la recherche et le développement de ses deux principaux pléomédicaments :

PXT3003 pour le traitement de la maladie CMT 1A

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Au 31 décembre 2014, sur l’avance remboursable de 3.400.000 Euros reçu entre 2008 et 2010 au titre du projet CMT, PHARNEXT doit rembourser 2.400.000 Euros (prochaine échéance en 2019).

PXT864 pour le traitement de la maladie d’Alzheimer (projet DIPPAL en collaboration avec le CHU de Bordeaux).

L’OSEO a validé en Juin 2010 le projet présenté par PHARNEXT sur la maladie d’Alzheimer. Le projet est divisé en 4 étapes sur 6 ans. OSEO s’engage à financer PHARNEXT dans le cadre du projet avec une subvention de 705.000 Euros correspondant à des dépenses de recherche industrielle et 6.500.000 Euros correspondant à la partie développement préclinique et clinique.

Au 31 décembre 2014, au titre du projet DIPPAL, les éléments suivants peuvent être notés :

o Suite au versement de quatre premières avances, Pharnext a reçu d’OSEO la somme totale de 5.586.016 Euros d’avances remboursables et 599.508 Euros de subvention.

o Pharnext a engagé la somme de 6.478.556 Euros soit 293.032 Euros de plus que les avances reçues (257.344 Euros au titre de l’avance remboursable et 35.688 Euros au titre de la subvention).

CREDIT IMPOT RECHERCHE :

Le Crédit d’Impôt Recherche couvrant l’année 2014 s’élève à 2.194.894 Euros.

Le remboursement de Crédit d’Impôt Recherche a été demandé auprès de l’administration fiscale en février 2015.

AUTRES IMPACTS FINANCIERS :

Les différentes sommes reçues dans l’année ont été placées majoritairement dans des dépôts à terme ainsi que dans des SICAV monétaires sécurisées.

Ainsi nous avons pu dégager des produits financiers d’un montant de 85.504 Euros.

CAPITAUX PROPRES ET CONTINUITE D’EXPLOITATION

En l’absence de levée de fonds suffisante au cours de l’exercice, les capitaux propres de Pharnext sont de nouveau inférieurs à la moitié du capital social à la clôture de l'exercice 2014.

Pour assurer la continuité d’exploitation, et notamment pour couvrir les besoins de financement des principaux programmes en développement, Pharnext prévoit de renforcer ses fonds propres en 2015 à travers ses actionnaires actuels et toute autre possibilité de financement accessible à la société.

REGLES ET METHODES COMPTABLES

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Les conventions générales comptables ont été appliquées, dans le respect du principe de prudence, conformément aux hypothèses de base :

continuité de l’exploitation

permanence des méthodes comptables d’un exercice à l’autre

indépendance des exercices

et conformément aux règles générales d’établissement et de présentation des comptes annuels.

La méthode de base retenue pour l’évaluation des éléments inscrits en comptabilité est la méthode des coûts historiques.

Les principales méthodes utilisées sont les suivantes :

a) Immobilisations incorporelles et corporelles

Les immobilisations incorporelles et corporelles sont évaluées à leur coût d’acquisition (prix d’achat et frais accessoires) ou à leur coût de production. Les amortissements pour dépréciation sont calculés suivant le mode linéaire en fonction de la durée de vie prévue :

Mobilier/ Agencements / Autres équipements Linéaire 2 ans

Matériel informatique Linéaire 1 an ou 2 ans

Les frais de recherche sont inscrits en charges de l'exercice, conformément aux normes comptables en la matière.

b) Valeurs mobilières de placement

a valeur brute est constituée par le coût d’achat hors frais accessoires. Lorsque la valeur d’inventaire est inférieure à la valeur brute, une provision est constituée du montant de la différence. c) Opérations en devise

Les charges et produits en devises sont enregistrés pour leur contrevaleur à la date de l'opération. Les dettes, créances, disponibilités en devises figurent au bilan pour leur contrevaleur au cours de fin d'exercice. La différence résultant de l'actualisation des dettes et créances en devises à ce dernier cours est portée au bilan en "écart de conversion". Les pertes latentes de change font l'objet d'une provision pour risques, en totalité ou partiellement.

3 - AUTRES ELEMENTS D'INFORMATION

a) Engagement hors Bilan

Nantissement L’acte de cautionnement de notre banque Crédit Agricole en faveur d’Edissimo à hauteur de 156.200 Euros souscrit en 2011 est toujours en cours fin 2014, cette caution étant garantie par le nantissement de titres pour le même montant de souscription.

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Engagement Retraite Au 31 décembre 2014, les dettes liées aux engagements de retraite sont d’un montant de 272.106 Euros. Ce montant correspond au montant prévisionnel des indemnités de départ à la retraite à verser par PHARNEXT. b) Statut JEI

La société dispose du statut de Jeune Entreprise Innovante depuis septembre 2007. La société dispose encore en 2014 de ce régime. c) Rémunération versée aux mandataires sociaux

Monsieur Daniel COHEN a perçu en 2014 la somme de 70.212 Euros brut au titre de sa rémunération en qualité de mandataire social. d) Jetons de Présence versés aux administrateurs

La somme de 18.750 Euros au titre des jetons de présence au conseil d’administration au profit de Messieurs PIERRET (12.500€) et SAKKAB (6.250€) ont été inscrites dans les charges. e) Transactions avec des parties liées

Pharnext a effectué en 2014, une avance en compte courant de 132.937 Euros auprès de sa filiale MEDIKHMER.

Fondée en mai 2010 à Phnom Penh au Cambodge et détenue à 90% par PHARNEXT, MEDIKHMER est

une entreprise spécialisée dans la recherche et développement sur les substances naturelles dans le

cadre de la pléothérapie.

PHARNEXT a consenti une avance de trésorerie depuis sa création de 919.934 Euros. A chaque fin de période, PHARNEXT déprécie l’avance consentie, soit 265.500 Euros de titre de l’exercice 2014, pour un montant total de dépréciation de 919.536 Euros. MEDIKHMER n’a pas réalisé de chiffre d’affaire en 2014.

f) Honoraires Commissaire aux Comptes

Les honoraires des commissaires aux comptes dans le cadre de l’audit des comptes 2014 ont été provisionnés à hauteur de 35.000 Euros.

g) Provisions pour risque

Des provisions pour risque figurent au bilan à hauteur de 429.810 Euros.

Une première provision concerne un litige prud’homal débuté en 2012, inscrit en dettes à

hauteur de 270.000 Euros depuis l'année 2012. Ce montant a été reclassé en provision à la

clôture de l'exercice 2014.

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Une seconde provision concerne, suite à un contrôle des exercices 2011 à 2013 par l’administration fiscale en 2014, un risque d’assujettissement à la taxe sur les salaires. Ce risque a été provisionné à hauteur de 159.810 Euros à la clôture de l'exercice (la provision couvre les années 2011 à 2014). Le montant total réclamé par l'administration s'établit à 717.951 Euros. La société a engagé un recours gracieux auprès de l’administration fiscale et conteste le bien-fondé de ce redressement.

h) Obligations convertibles

Obligations convertibles 2009

En juin 2009, des obligations convertibles pour un montant de 2 millions d’Euros ont été émises au profit d’IPSEN. Ces OC ont une durée de 4 ans et sont rémunérées 4% par an.

En mai 2014, les OC ont été converties en 1.626 actions ordinaires.

Obligations convertibles 2014

Au cours du 1er semestre 2014, Pharnext a procédé à l’émission d’obligations convertibles « OCA-2014 » à hauteur de 10,5 millions d’Euros.

Les souscripteurs sont la société FOURTEEN SPRUCE (Monsieur Pierre BASTID), la société TRUFFLE, la société SERENDIP ainsi que la société EOLE.

i) Déficit fiscal et perte reportable

Au 31 décembre 2014, PHARNEXT a accumulé des reports fiscaux déficitaires d’un montant de

57.558.128 Euros.

Après affectation de la perte comptable de l’exercice, le compte « Report à nouveau » s’élèvera désormais à – 45.866.795 Euros.

j) Evénements importants postérieurs à la clôture

Une souscription complémentaire d’obligations convertibles « OCA-2014 » par la société CD PRIVATE EQUITY a été réalisée en janvier 2015 à hauteur de 50.000 Euros.

k) Note sur l’effectif de la société

L’effectif de la société au 31 décembre 2014 est de 34 salariés.

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IMMOBILISATIONS

AMORTISSEMENTS

RubriquesDébut

d'exerciceAugmentation Diminution

Fin

d'exercice

Immobilisations incorporelles

Autres immobilisations

incorporelles 66 418 2 639 69 056

Immobilisations corporelles

Installations générales,

agencements 127 257 5 329 132 586

Matériel de bureau et informatique 329 696 29 270 358 966

Mobilier 88 825 2 457 91 282

Total 612 196 39 695 0 651 890

RubriquesValeur brute

début exerciceAugmentation Diminution

Valeur brute

fin exercice

Immobilisations incorporelles

Autres immobilisations

incorporelles 67 489 36 314 103 803

Immobilisations corporelles

Installations générales,

agencements 135 018 135 018

Matériel de bureau et informatique 345 215 60 615 405 830

Mobilier 91 282 756 92 038

Immobilisations financières

Autres participations3 500 3 500

Créances rattachées

à des participations 790 497 132 937 -3 500 919 934

Prêts et autres

immobilisations financières 50 701 -1 029 49 672

Total 1 480 202 234 122 -4 529 1 709 795

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PROVISIONS

RubriquesDébut

d'exerciceAugmentation Diminution

Fin

d'exercice

Provision pour dépréciation

des créances rattachées à participations 654 037 265 500 919 537

Provisions pour dépréciation

des comptes client

Provision pour risques 429 810 429 810

Total 654 037 695 310 0 1 349 347

CREANCES ET DETTES

ETAT DES CREANCES Montant brut A 1 an au + A + d’1 an

De l’actif immobilisé

Créances rattachées à participations 919 934 919 934

Autres immobilisations financières 49 672 49 672

De l’actif circulant

Sécurité sociales et autres organismes 286 286

Crédit d’impôt Recherche & CICE 2 210 520 2 210 520

TVA 298 588 298 588

Fournisseurs

Autres débiteurs divers 37 465 1 777 35 688

Charges constatées d’avance 64 745 64 745

Total 3 581 210 2 575 916 1 005 294

ETAT DES DETTES Montant brut A 1 an au +A + d’1 an,

5 ans au +A + 5 ans

Emprunts obligataires conv. 11 083 217 11 083 217

Emprunts et dettes étab.crédit 950 950

Dettes fournisseurs 890 955 890 955

Personnel 204 684 204 684

Organismes sociaux 371 050 371 050

TVA

Autres impôts 56 528 56 528

Groupe et Associés

Autres 52 126 52 126

Total 12 659 510 1 576 293 11 083 217

Page 274 sur 296

PRODUITS A RECEVOIR & CHARGES A PAYER

PRODUITS A RECEVOIR

IJSS à recevoir 7 336

Autre produits à recevoir -1 448

Total 5 888

CHARGES A PAYER

Emprunts et dettes financières

Intérêts courus sur emprunt 548 217

Dettes fournisseurs

Factures non parvenues 259 276

Dettes fiscales et sociales

Charges de personnel à payer 204 684

Organismes sociaux, charges à payer 116 637

Etat, charges à payer 45 979

Autres dettes 950

Total 1 175 743

COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL

Actions composant le capital en début

d’exercice (ordinaires)62 643

Actions ordinaires 62 643

Actions de catégorie A 0

Actions émises pendant l’exercice (actions

ordinaires)

Actions converties pendant l’exercice 1 626

Actions composant le capital social en fin

d’exercice64 269

Actions ordinaires 64 269

Actions de catégorie A 0

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BSA/BCE

Situation à l'ouverture de

l'exerciceAutorisés Attribués/Souscrits

BSA autorisés à attribution 200

BCE autorisés à attribution 65

Variations en cours d'exercice En moins En plus

BSA attribués/souscrits

BSA attribués non souscrits 200

BCE attribués/souscrits 65

BCE attribués non souscrits

Solde

BSA à attribuer 0

BCE à attribuer 0

Situation à la clôture de l'exercice

Note : l'annexe 1 du rapport de gestion reprend l'historique des BSA/BCE émis par la société

VARIATION DES CAPITAUX PROPRES

Solde

-4 578 489

Distributions sur résultats antérieurs

Variations en cours d'exercice En moins En plus

Variations du capital 1 626

Variations des primes liées au capital 2 392 685

Variations des primes d’émission BSA/BCE

Variations des réserves

Variations des subventions d'investissement

Variations des provisions réglementées

Autres variations

 Résultat de l'exercice -9 223 587

Solde

-11 407 765 Capitaux propres avant répartition

Situation à la clôture de l'exercice

Situation à l'ouverture de l'exercice

Capitaux propres avant distributions sur résultats antérieurs

Capitaux propres après distributions sur résultats antérieurs

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26.1.1.3. Comptes statutaires établis au 31 décembre 2013

Exercice clos au Exercice clos au

31/12/2013 31/12/2012

Net Net

Capital souscrit non appelé    

  67 489   66 418   1 071   13 399

  571 515   545 779   25 736   132 514

   

  790 497   654 037   136 460   20 556

  50 701   50 701   42 918

 1 480 202  1 266 233   213 969   208 387

  41 929   41 929   16 507

 2 830 613  2 830 613  3 384 530

 5 242 244  5 242 244  12 216 244

  65 459   65 459   68 828

  67 285   67 285   169 803

 8 247 530      8 247 530  15 855 911

Frais d'émission d'emprunts à étaler

Primes de remboursement des obligations

Ecarts de conversion actif

 9 727 731  1 266 233  8 461 498  16 065 299

Amortissements

& provisions

Frais d'établissements

Frais de recherche et développement

Autres immobilisations financières

TOTAL ACTIF IMMOBILISE

Concessions, brevets et droits similaires

Fonds commercial

Autres immobilisations incorporelles

PHARNEXT - BILAN - ACTIF Brut

Matières premières, approvisionnements

Avances et acomptes sur immobilisation incorporelles

Terrains

Participations

Autres participations

Créances rattachées à des participations

Autres titres immobilisés

Prêts

Constructions

Installations techniques, matériel et outillage industriels

Autres immobilisations corporelles

Immobilisations en cours

Avances et acomptes

En-cours de production de biens

Charges constatées d'avances

TOTAL ACTIF CIRCULANT

TOTAL GENERAL

Avances et acomptes versés sur commandes

Clients et comptes rattachés

Autres créances

Capital souscrit et appelé, non versé

Valeurs mobilières de placement

Disponibilités

En-cours productions de services

Produits intermédiaires et finis

Marchandises

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Capital social ou individuel (dont versé 62643)   62 643   62 643

Primes d'émission, de fusion, d'apport,...  32 002 077  31 938 237

Ecarts de réévaluation

Réserve légale

Réserves statutaires et contractuelles

Réserves règlementées

Autres réserves

Report à nouveau - 27 516 700 - 18 008 044

Résultat de l'exercice - 9 126 508 - 9 508 657

Subventions d'investissement

Provisions réglémentées

TOTAL CAPITAUX PROPRES - 4 578 489  4 484 180

Produits des émissions de titres participatifs

Avances conditionnées  8 136 016  6 662 597

TOTAL AUTRES FONDS PROPRES  8 136 016  6 662 597

Provisions pour risques

Provisions pour charges

TOTAL PROVISIONS

Emprunts obligataires convertibles  2 391 255  2 299 284

Autres emprunts obligataires

Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit   1 700   1 400

Emprunts et dettes financières divers

Avances et acomptes reçus sur commandes en cours

Dettes fournisseurs et comptes rattachés  1 618 241  1 759 385

Dettes fiscales et sociales   892 664   839 449

Dettes sur immobilisations et comptes rattachés

Autres dettes    111   19 005

Produits constatés d'avance

TOTAL DETTES  4 903 971  4 918 522

Ecarts de conversion passif

TOTAL GENERAL  8 461 498  16 065 299

PHARNEXT - BILAN - PASSIFExercice clos au

31/12/2013

Exercice clos au

31/12/2012

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PHARNEXT

Compte de résultat (1ère partie)

Ventes de marchandises

Production vendue de biens

Production vendue de services

Chiffres d'affaires nets        

Production stockée

Production immobilisée

Subventions d'exploitation   153 369

Reprises sur amortissements et provisions, transferts de charges   30 303

Autres produits    30    5

Total des produits d'exploitation    30   183 677

Achats de marchandises [ y compris droits de douane]

Variation de stock (marchandises)

Achats de matières premières et autres approvisionnements

Variation de stock [Matières premières et approvisionnement]

Autres achats et charges externes  6 882 310  8 005 513

Impôts,Taxes et versements assimilés   123 506   88 513

Salaires et traitements  2 898 161  2 727 760

Charges sociales  1 198 586  1 080 671

Dotations aux amortissements sur immobilisations   164 314   240 961

Dotations aux provisions sur immobilisations

Dostations aux provisions sur actif circulant

Dotations aux provisions pour risques et charges    

Autres charges   16 284   11 275

Total des charges d'exploitation  11 283 161  12 154 693

1 - RESULTAT D'EXPLOITATION - 11 283 131 - 11 971 015

Exercice 2013 Exercice 2012

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ANNEXE AU BILAN ET AU COMPTE DE RESULTAT

PHARNEXT

Compte de résultat (2ème partie)

Bénéfice attribué ou perte transférée

Perte supportée ou bénéfice transféré

Produits financiers de participations

Produits des autres valeurs mobilières et créances de l'actif immobilisé

Autres intérêts et produits assimilés    72

Reprises sur provisions et transferts de charges

Différences positives de change

Produits nets sur cessions de valeurs mobilières de placements   188 360   113 528

Total des produits financiers   188 452   113 528

Dotations financières aux amortissements et provisions   263 880   198 073

Intérêts et charges assimilées   91 971   88 434

Différences négatives de change   2 486    57

Charges nettes sur cessions de valeurs mobilières de placement

Total des charges financières   358 338   286 563

2 - RESULTAT FINANCIER -  169 906 -  173 036

3 - RESULTAT COURANT AVANT IMPOTS - 11 453 037 - 12 144 051

Produits exceptionnels sur opérations de gestion   2 000   26 309

Produits exceptionnels sur opération en capital   3 250   5 594

Reprises sur provisions et transferts de charges

Total des produits exceptionnels   5 250   31 903

Charges exceptionnelles sur opérations de gestion    

Charges exceptionnelles sur opérations en capital

Dotations exceptionnelles aux amortissements et provisions    

Total des charges exceptionnelles    

4 - RESULTAT EXCEPTIONNEL   5 250   31 903

Participation des salariés au résultat de l'entreprise

Impôt sur les bénéfices (Crédit d'Impôt Recherche) - 2 321 279 - 2 603 491

TOTAL DES PRODUITS   193 712   329 108

TOTAL DES CHARGES  9 320 220  9 837 765

5 - BENEFICE OU PERTE - 9 126 508 - 9 508 657

Exercice 2013 Exercice 2012

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Code de commerce, décret du 29 novembre 1983, PCG art 531-1 s, Règlement 99-03 du Comité de Réglementation Comptable du 29 avril 1999, Arrêté du 22 juin 1999

Annexe au bilan avant répartition de l'exercice clos le 31 décembre 2013 dont le total est de 8.461.498 Euros et au compte de résultat de l'exercice, présenté sous forme de liste, et dégageant un résultat de -9.126.508 Euros.

Les notes ou tableaux ci-après font partie intégrante des comptes annuels.

1 - FAITS CARACTERISTIQUES DE L'EXERCICE

1.1 Activité de Recherche et Développement

L’année 2013 a été conforme au plan d’action mise en place, les travaux réalisés par l’ensemble des équipes ont permis de montrer de nouvelles avancées sur le plan scientifique notamment dans le programme Charcot-Marie-Tooth (avec l’analyse des données de Phase 2) ainsi que dans le programme Alzheimer (deux études de Phase 1 complétées et une étude de Phase 2a initiée début 2013).

a) Charcot-Marie-Tooth de Type 1A

Le produit PXT3003, une combinaison de 3 molécules à faible dose, a été évalué dans une première étude de phase 2 exploratoire menée chez des patients atteints de la maladie Charcot-Marie-Tooth de type 1A au stade léger ou modéré entre 2010 et 2012. Cette étude a testé 3 doses de PXT3003 sur une période de 12 mois en double aveugle contre placebo. Les résultats ont été analysés en 2013.

L’étude avait pour principal objectif d’évaluer l’innocuité et la tolérance du produit administré pour la première fois chez l’homme et les résultats ont été excellents. Les objectifs secondaires consistaient à explorer les effets de PXT3003 sur un certain nombre de critères d’efficacité. Les résultats positifs observés avec la plus forte des 3 doses testées ont apporté la preuve de concept du produit chez l’homme.

Du point de vue règlementaire, une demande de statut orphelin a été déposée à la fin de l’année auprès des deux instances européenne (EMA) et américaine (FDA).

Par ailleurs, une importante étude de l’activité de PXT3003 chez l’animal a été réalisée pour conforter l’efficacité de cette combinaison in vivo. Après plusieurs semaines de traitement, l’efficacité de PXT3003 a été confirmée chez l’animal dans différents tests de comportement et également dans des études d’électrophysiologie

b) Alzheimer

Le produit PXT864, une combinaison de 2 molécules à faible dose, a été évalué au cours de deux études de Phase 1 initiées fin 2012 et complétées en 2013.

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Une première étude de phase 1 a permis d’évaluer les paramètres pharmacocinétiques de PXT864 chez des volontaires sains, jeunes et âgés, et de mettre en évidence une corrélation de la cinétique des produits avec la pharmacocinétique sur des tests cognitifs.

Une deuxième étude de phase 1 menée sur des volontaires sains a évalué les effets de PXT864 dans un modèle pharmacologique de démence transitoire induite par la scopolamine et a démontré que PXT864 induit une réversion de l’effet démentiel induit par la scopolamine sur des tests cognitifs.

Ces études ont été suivies de la mise en place de la première étude de phase 2a chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer au stade léger. Cette étude a été prolongée par une deuxième étude d’extension en ouvert durant laquelle les patients sont traités pendant 6 mois.

En 2013, PXT864 a été testé dans d’autres modèles animaux relevant de la maladie d’Alzheimer, confirmant son efficacité. Une synergie a par ailleurs pu être confirmée in vivo entre les molécules qui composent PXT864.

D’autres molécules ont été testées en combinaison dans le modèle in vitro d’Alzheimer afin d’identifier un autre lead.

c) Sclérose Latérale Amyotrophique (ALS)

Dans un modèle in vitro innovant de co-culture nerf/muscle, PXT864 a montré son efficacité ainsi qu’une synergie entre les molécules qui le composent, tant sur le plan du rétablissement des jonctions neuromusculaires que de la croissance neuronale.

Une autre étude in vitro en cours va permettre d’évaluer l’effet synergique de cette combinaison avec le riluzole, molécule de référence sur cette indication.

Sur cette pathologie où il n’existe pas de modèle animal approprié, la confirmation des effets montrés par cette deuxième étude in vitro devraient permettre un passage en clinique en 2014 afin d’évaluer l’efficacité de PXT864.

d) Parkinson

Des études in vitro reflétant la maladie de Parkinson ont été menées au cours de l’année sur plusieurs molécules, seules ou en combinaison. Toutes les molécules seules ont montré une efficacité dans ce modèle. La combinaison de certaines d’entre elles montre des résultats prometteurs pouvant amener à considérer ces combinaisons pour tester leur efficacité in vivo chez l’animal parkinsonien.

Tenant compte des ressemblances neurodégénératives entre Parkinson et Alzheimer, nous avons également testé PXT864 dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Cette combinaison a montré une forte efficacité sur tous les paramètres étudiés.

e) Diabète de type II

Le diabète de type 2 est une pathologie complexe dont l’abord nécessite d’utiliser des modèles complémentaires caractérisant cette maladie.

À l’issu de ce screening in vitro, plusieurs molécules ont donné des résultats positifs et ont été testées en combinaison ou avec la metformine qui demeure aujourd’hui le traitement de première

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ligne chez les malades. Les premiers résultats ont montré une activité des diverses combinaisons, permettant de les tester in vivo.

Par ailleurs, l’efficacité des molécules composant PXT864 a été testée chez l’animal diabétique. Nous avons pu démontrer que cette combinaison est capable d’abaisser la glycémie.

f) Programme sur les Biomarqueurs

Les activités de recherche de biomarqueurs métabolomiques et protéiques se sont poursuivies en 2013 avec des résultats positifs à la clef.

Les études cliniques réalisées par Pharnext ont systématiquement donné lieu à des prélèvements sanguins pour les dosages de biomarqueurs et vont permettre d’avancer ces recherches.

Par ailleurs, la constitution d’une « bio-banque » de prélèvements sanguins venant de sujets sains a été initiée en fin d’année.

1.2 Propriété intellectuelle

L’année 2013 est marquée par l’avancée des procédures d’examen des brevets Pharnext dans de nombreux offices, procédures qui ont abouti notamment à la délivrance de 7 brevets en Europe et aux Etats-Unis.

La position brevetaire de la Société a été renforcée par le dépôt de demandes divisionnaires pour les familles les plus importantes ainsi que d’un brevet de formulation.

A fin 2013, le portefeuille de brevets de Pharnext se compose au total de 28 familles* couvrant 12 applications thérapeutiques.

*Il est rappelé que le terme « famille de brevets » désigne tous les brevets ou demandes de brevets issus d’une

même demande internationale; une famille de brevets comporte donc généralement une demande prioritaire, ses extensions à l’étranger, y compris toute division ou continuation éventuelle, ainsi que les brevets qui en sont issus.

Pathologies (12 applications thérapeutiques) 28 familles de brevets

Alzheimer 9 familles

Charcot-Marie-Tooth (CMT1A) 6 familles

4

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Amyotrophie latéro spinale (ALS) 2 familles

Parkinson 2 familles

Diabète 1 famille

Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) 1 famille

Epilepsie 1 famille

Ischémie 1 famille

Mémoire (cognition) 1 famille

Neuropathies chimio-induites (CIPN) 1 famille

Polykystose rénale (PKD) 1 famille

Sclérose en plaques (MS) 2 familles

2 - ACTIVITE FINANCIERE

AVANCE REMBOURSABLE OSEO :

L’OSEO a validé en Juin 2010 le projet présenté par PHARNEXT (en collaboration avec 2 partenaires) sur la maladie d’Alzheimer. Le projet est divisé en 4 étapes sur 6 ans. OSEO s’engage à financer PHARNEXT dans le cadre du projet avec une subvention de 705.000 Euros correspondant à des dépenses de Recherche Industrielle (il s’agit de la partie Recherche de Lead) et 6.500.000 Euros correspondant à la partie Développement préclinique et clinique.

A fin 2012, suite au versement de trois premières avances, Pharnext avait reçu d’OSEO la somme de 3.612.597 Euros d’avances remboursables et 599.508 Euros de subvention.

Suite à la validation de l’étape 3 (prévue en juin 2014 mais avancée d’un an), une quatrième avance a été reçue en août 2013 pour un montant de 1.973.419 Euros.

CREDIT IMPOT RECHERCHE :

Le Crédit d’Impôt Recherche couvrant l’année 2013 s’élève à 2.311.308 Euros.

Le remboursement de Crédit d’Impôt Recherche a été demandé auprès de l’administration fiscale dès Janvier 2014.

AUTRES IMPACTS FINANCIERS :

Les différentes sommes reçues dans l’année ont été placées majoritairement dans des dépôts à terme ainsi que dans des SICAV monétaires sécurisées.

Page 284 sur 296

Ainsi nous avons pu dégager des produits financiers d’un montant de 188.360 Euros.

OBLIGATIONS CONVERTIBLES IPSEN

Dans le cadre du contrat signé en IPSEN et PHARNEXT suite à l’émission par PHARNEXT d’obligations convertibles pour 2 millions d’Euros en 2009, PHARNEXT devra se prononcer à la fin du 1er trimestre 2014 sur leurs remboursements ou leurs conversions en actions.

CAPITAUX PROPRES ET CONTINUITE D’EXPLOITATION

En l’absence de levée de fonds au cours de l’exercice, les capitaux propres de Pharnext sont devenus inférieurs à la moitié du capital à la clôture de l'exercice 2013.

Pour assurer la continuité d’exploitation, et notamment pour couvrir les besoins de financement des principaux programmes en développement, Pharnext prévoit de renforcer ses fonds propres en 2014 à travers ses actionnaires actuels et toute autre possibilité de financement accessible à la société.

REGLES ET METHODES COMPTABLES

Les conventions générales comptables ont été appliquées, dans le respect du principe de prudence, conformément aux hypothèses de base :

- continuité de l’exploitation - permanence des méthodes comptables d’un exercice à l’autre - indépendance des exercices - et conformément aux règles générales d’établissement et de présentation des comptes

annuels. La méthode de base retenue pour l’évaluation des éléments inscrits en comptabilité est la méthode des coûts historiques.

Les principales méthodes utilisées sont les suivantes :

a) Immobilisations incorporelles et corporelles

Les immobilisations incorporelles et corporelles sont évaluées à leur coût d’acquisition (prix d’achat et frais accessoires) ou à leur coût de production. Les amortissements pour dépréciation sont calculés suivant le mode linéaire en fonction de la durée de vie prévue :

Logiciel/Mobilier/Agencement/Serveur informatique : Linéaire, 2 ans Matériel informatique : Linéaire, 1 an

Les frais de recherche sont inscrits en charges de l'exercice, conformément aux normes comptables en la matière.

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b) Valeurs mobilières de placement

La valeur brute est constituée par le coût d’achat hors frais accessoires. Lorsque la valeur d’inventaire est inférieure à la valeur brute, une provision est constituée du montant de la différence.

c) Opérations en devise

Les charges et produits en devises sont enregistrés pour leur contrevaleur à la date de l'opération. Les dettes, créances, disponibilités en devises figurent au bilan pour leur contrevaleur au cours de fin d'exercice. La différence résultant de l'actualisation des dettes et créances en devises à ce dernier cours est portée au bilan en "écart de conversion". Les pertes latentes de change font l'objet d'une provision pour risques, en totalité ou partiellement.

3 - AUTRES ELEMENTS D'INFORMATION

a) Engagement hors Bilan

L’acte de cautionnement de notre banque Crédit Agricole en faveur d’EDISSIMO à hauteur de 156.200 Euros souscrit en 2011 est toujours en cours fin 2013, cette caution étant garantie par le nantissement de titres pour le même montant de souscription.

b) Crédit d’Impôt Recherche

L’option pour le Crédit d’Impôt Recherche a généré un produit de 2.311.308 Euros.

c) Régime de la JEI

La société est placée sous le statut de Jeune Entreprise Innovante depuis septembre 2007. La société dispose encore en 2013 de ce régime.

d) Rémunération versée aux mandataires sociaux

Monsieur Daniel COHEN a perçu la somme de 70.212 Euros brut au titre de sa rémunération en qualité de mandataire social.

e) Jetons de Présence versés aux administrateurs

La somme de 16.250 Euros au titre des jetons de présence au Comité de Direction au profit de Messieurs PIERRET (12.500€) et SAKKAB (3.750€) ont été inscrite dans les charges.

f) Transactions avec des parties liées

Pharnext a effectué en 2012, une avance en compte courant de 365.000 Euros auprès de sa filiale Medikhmer.

g) Honoraires Commissaire aux Comptes

Les honoraires du Commissaire aux Comptes dans le cadre de l’audit des comptes 2013 ont été provisionnés à hauteur de 20.000 Euros.

Page 286 sur 296

h) Obligations convertibles

En juin 2009, 2 millions euros d’obligations convertibles ont émises au profit d’IPSEN.

Ces OC ont une durée de 4 ans et sont rémunérées 4% par an. A fin 2013, ces intérêts s’élèvent à 391.255 Euros.

i) Note sur l’effectif de la société

L’effectif de la société au 31 décembre 2013 est de 35 salariés.

IMMOBILISATIONS

Rubriques Valeur brute début exercice

Augmentation Diminution Valeur brute fin exercice

Immobilisations incorporelles

- Autres immobilisations incorporelles

68.786

5.210

(6.507)

67.489

Immobilisations corporelles - Installations générales,

agencements - Matériel de bureau et

informatique - Mobilier

129.868

329.836

90.733

5.150

34.300

549

(18.921)

135.018

345.215

91.282

Immobilisations financières - Créances rattachées - Prêts et autres immo.

financières

410.713

42.918

379.784

7.783

790.497

50.701

Total 1.072.854 432.776 (25.428) 1.480.202

AMORTISSEMENTS

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Rubriques début exercice

Augmentation Diminution fin exercice

Immobilisations incorporelles

- Autres immobilisations incorporelles

55.387

17.538

(6.507)

66.418

Immobilisations corporelles

- Installations générales, agencements

- Matériel de bureau et informatique

- Mobilier

92.113

241.652

84.158

35.145

106.964

4.667

(18.921)

127.257

329.695

88.825

Total 473.310 164.314 (25.428) 612.196

PROVISIONS

Rubriques début exercice Augmentation Diminution fin exercice

Provision pour dépréciation des créances rattachées à participations Provisions pour dépréciation des comptes client Provision pour risques

390.157

263.880

654.037

Total 390.157 263.880 654.037

CREANCES ET DETTES

ETAT DES CREANCES Montant brut A 1 an au + A +d’1 an

De l’actif immobilisé Créances rattachées à participations Autres immobilisations financières

790.497

50.701

790.497

50.701

Page 288 sur 296

De l’actif circulant Sécurité sociales et autres organismes Crédit d’impôt Recherche & CICE TVA Fournisseurs Autres débiteurs divers

262 2.321.279

506.724 41.929

1.448

262 2.321.279

506.724 41.929

1.448

Charges constatées d’avance 67.285 67.285

Total 3.781.025 2.939.827 841.198

ETAT DES DETTES Montant brut

A 1 an au + A + d’1 an, 5ans au +

A + 5ans

Emprunts obligataires conv. Emprunts et dettes etab.crédit Dettes fournisseurs Personnel Organismes sociaux TVA Autres impôts Groupe et Associés Autres

2.391.255 1.700

1.618.241 369.719 472.752

50.193

111

2.391.255 1.700

1618.241 369.719 472.752

50.193

111

Total 4.903.971 4.903.971

Page 289 sur 296

PRODUITS A RECEVOIR & CHARGES A PAYER

PRODUITS A RECEVOIR

IJSS à recevoir Produit exceptionnel

262 1.448

Total 1.710

CHARGES A PAYER

Emprunts et dettes financières Intérêts courus sur emprunt Dettes fournisseurs Factures non parvenues Dettes fiscales et sociales Charges de pesronnel à payer Organismes sociaux, charges à payer Etat, charges à payer Intérêts courus sur emprunt Intérêts courus Autres dettes

391.255

489.910

369.719 169.727

50.192

1.700

Total 1.472.503

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COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL

Actions composant le capital en début d’exercice (ordinaires) : 62.643 - Actions ordinaires : 62.643 - Actions de catégorie A : 0 Actions émises pendant l’exercice (actions ordinaires) : 0 Actions converties pendant l’exercice : 0 Actions composant le capital social en fin d’exercice : 62.643 - Actions ordinaires : 62.643 - Actions de catégorie A :

BSA/BCE

Situation à l'ouverture de l'exercice Autorisés Attribués/Souscrits

BSA autorisés à attribution 200

BCE autorisés à attribution 205 0

Variations en cours d'exercice En moins En plus

BSA attribués/souscrits 200

BSA attribués non souscrits

BCE attribués/souscrits 205

BCE attribués non souscrits

Situation à la clôture de l'exercice Solde

BSA à attribuer 0

BCE à attribuer 0

Note : l'annexe 1 du rapport de gestion reprend l'historique des BSA/BCE émis par la société

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VARIATION DES CAPITAUX PROPRES

Situation à l'ouverture de l'exercice Solde

Capitaux propres avant distributions sur résultats antérieurs 4.484.180

Distributions sur résultats antérieurs

Capitaux propres après distributions sur résultats antérieurs

Variations en cours d'exercice En moins En plus

Variations du capital 0

Variations des primes liées au capital 0

Variations des primes d’émission BSA/BCE 63.840

Variations des réserves

Variations des subventions d'investissement

Variations des provisions réglementées

Autres variations

Résultat de l'exercice (9.126.508)

Situation à la clôture de l'exercice Solde

Capitaux propres avant répartition (4.578.488)

26.1.2. Rapports des commissaires aux comptes sur les comptes statutaires relatifs aux exercices clos les 31 décembre 2013, 31 décembre 2014 et 31 décembre 2015

26.1.2.1. Rapport général des commissaires aux comptes sur l’exercice clos le 31 décembre 2015

Pharnext S.A.S.

Rapport des commissaires aux comptes

sur les comptes annuels

Pharnext S.A.S.

Siège social : 11, rue des peupliers - 92130 Issy les Moulineaux

Capital social : €.64 269

Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels

Exercice clos le 31 décembre 2015

Mesdames, Messieurs,

Page 292 sur 296

En exécution de la mission qui nous a été confiée par votre Assemblée générale, nous vous présentons

notre rapport relatif à l'exercice clos le 31 décembre 2015, sur :

le contrôle des comptes annuels de la société Pharnext S.A.S., tels qu'ils sont joints au présent

rapport ;

la justification de nos appréciations ;

les vérifications et informations spécifiques prévues par la loi.

Les comptes annuels ont été arrêtés par le Président. Il nous appartient, sur la base de notre audit,

d'exprimer une opinion sur ces comptes.

1. Opinion sur les comptes annuels

Nous avons effectué notre audit selon les normes d’exercice professionnel applicables en France ; ces

normes requièrent la mise en œuvre de diligences permettant d'obtenir l'assurance raisonnable que les

comptes annuels ne comportent pas d'anomalies significatives. Un audit consiste à vérifier, par

sondages ou au moyen d’autres méthodes de sélection, les éléments justifiant des montants et

informations figurant dans les comptes annuels. Il consiste également à apprécier les principes

comptables suivis, les estimations significatives retenues et la présentation d'ensemble des comptes.

Nous estimons que les éléments que nous avons collectés sont suffisants et appropriés pour fonder

notre opinion.

Nous certifions que les comptes annuels sont, au regard des règles et principes comptables français,

réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi

que de la situation financière et du patrimoine de la société à la fin de cet exercice.

Sans remettre en cause l’opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur l’incertitude

relative à la continuité d’exploitation exposée dans la note « 2.7 - Capitaux propres et continuité

d’exploitation » de l’annexe.

2. Justification des appréciations

En application des dispositions de l’article L.823-9 du Code de commerce relatives à la justification

de nos appréciations, nous portons à votre connaissance les éléments suivants.

Comme indiqué dans la première partie de ce rapport, la note « 2.7 - Capitaux propres et continuité

d’exploitation » de l’annexe fait état des incertitudes pesant sur la continuité d’exploitation. Nous

avons été conduits à examiner les dispositions envisagées à cet égard.

Sur la base de nos travaux et des informations qui nous ont été communiquées à ce jour, et dans le

cadre de notre appréciation des principes comptables suivis par votre société, nous estimons que la

note de l’annexe donne une information appropriée sur la situation de la société au regard de

l’incertitude, mentionnée ci-dessus, pesant sur la continuité d’exploitation.

Les appréciations ainsi portées, s'inscrivent dans le cadre de notre démarche d'audit des comptes

annuels, pris dans leur ensemble, et ont donc contribué à la formation de notre opinion exprimée dans

la première partie de ce rapport.

3. Vérifications et informations spécifiques

Nous avons également procédé, conformément aux normes d’exercice professionnel applicables en

France, aux vérifications spécifiques prévues par la loi.

Nous n'avons pas d'observation à formuler sur la sincérité et la concordance avec les comptes annuels

des informations données dans le rapport de gestion du Président et dans les documents adressés aux

associés sur la situation financière et les comptes annuels.

Page 293 sur 296

Les commissaires aux comptes

Paris La Défense et Paris, le 12 avril 2016

KPMG Audit Lison Chouraki Audit

Département de KPMG S.A.

Catherine Porta Lison Chouraki

Associée

26.1.2.2. Rapport général des commissaires aux comptes sur l’exercice clos le 31 décembre 2014

Pharnext S.A.S.

Rapport des commissaires aux comptes

sur les comptes annuels

Pharnext S.A.S.

Siège social : 11, rue des peupliers - 92130 Issy les Moulineaux

Capital social : €.64 269

Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels

Exercice clos le 31 décembre 2014

Mesdames, Messieurs,

En exécution de la mission qui nous a été confiée par votre Assemblée générale, nous vous présentons

notre rapport relatif à l'exercice clos le 31 décembre 2014, sur :

le contrôle des comptes annuels de la société Pharnext S.A.S., tels qu'ils sont joints au présent

rapport ;

la justification de nos appréciations ;

les vérifications et informations spécifiques prévues par la loi.

Les comptes annuels ont été arrêtés par le Président. Il nous appartient, sur la base de notre audit,

d'exprimer une opinion sur ces comptes.

Page 294 sur 296

1. Opinion sur les comptes annuels

Nous avons effectué notre audit selon les normes d’exercice professionnel applicables en France ; ces

normes requièrent la mise en œuvre de diligences permettant d'obtenir l'assurance raisonnable que les

comptes annuels ne comportent pas d'anomalies significatives. Un audit consiste à vérifier, par

sondages ou au moyen d’autres méthodes de sélection, les éléments justifiant des montants et

informations figurant dans les comptes annuels. Il consiste également à apprécier les principes

comptables suivis, les estimations significatives retenues et la présentation d'ensemble des comptes.

Nous estimons que les éléments que nous avons collectés sont suffisants et appropriés pour fonder

notre opinion.

Nous certifions que les comptes annuels sont, au regard des règles et principes comptables français,

réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi

que de la situation financière et du patrimoine de la société à la fin de cet exercice.

Sans remettre en cause l’opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur le paragraphe

« Capitaux propres et continuité d’exploitation » de l’annexe, renvoyant à l’information concernant la

continuité d’exploitation de votre société.

2. Justification des appréciations

En application des dispositions de l'article L.823-9 du Code de commerce relatives à la justification de

nos appréciations, nous vous informons que les appréciations auxquelles nous avons procédé ont porté

sur le caractère approprié des principes comptables appliqués et sur le caractère raisonnable des

estimations significatives retenues, notamment pour ce qui concerne les provisions pour risques.

Ces appréciations s'inscrivent dans le cadre de notre démarche d'audit des comptes annuels, pris dans

leur ensemble, et ont donc contribué à la formation de notre opinion exprimée dans la première partie

de ce rapport.

3. Vérifications et informations spécifiques

Nous avons également procédé, conformément aux normes d’exercice professionnel applicables en

France, aux vérifications spécifiques prévues par la loi.

Nous n'avons pas d'observation à formuler sur la sincérité et la concordance avec les comptes annuels

des informations données dans le rapport de gestion du Président et dans les documents adressés aux

associés sur la situation financière et les comptes annuels.

Paris et Paris La Défense, le 14 avril 2015

KPMG Audit Lison Chouraki Audit

Département de KPMG S.A.

Catherine Porta Bertrand Pruvost Lison Chouraki

Associée Associé

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26.1.2.3. Rapport général du commissaire aux comptes sur l’exercice clos le 31 décembre 2013

RAPPORT DU COMMISSAIRE AUX COMPTES SUR LES COMPTES ANNUELS

Exercice clos le 31 décembre 2013

Aux associés,

PHARNEXT SAS

11, rue des Peupliers

92130 Issy les Moulineaux

Mesdames, Messieurs,

En exécution de la mission qui nous a été confiée par votre assemblée générale, nous vous présentons

notre rapport relatif à l'exercice clos le 31 décembre 2013, sur :

- le contrôle des comptes annuels de la société PHARNEXT SAS, tels qu'ils sont joints au présent

rapport,

- la justification de nos appréciations,

- les vérifications spécifiques et les informations prévues par la loi.

Les comptes annuels ont été arrêtés par votre Président. Il nous appartient, sur la base de notre audit,

d'exprimer une opinion sur ces comptes.

1. OPINION SUR LES COMPTES ANNUELS

Nous avons effectué notre audit selon les normes d’exercice professionnel applicables en France ; ces

normes requièrent la mise en œuvre de diligences permettant d'obtenir l'assurance raisonnable que les

comptes annuels ne comportent pas d'anomalies significatives. Un audit consiste à vérifier, par

sondages ou au moyen d’autres méthodes de sélection, les éléments justifiant des montants et

informations figurant dans les comptes annuels. Il consiste également à apprécier les principes

comptables suivis, les estimations significatives retenues et la présentation d'ensemble des comptes.

Nous estimons que les éléments que nous avons collectés sont suffisants et appropriés pour fonder

notre opinion.

Nous certifions que les comptes annuels sont, au regard des règles et principes comptables français,

réguliers et sincères et donnent une image fidèle du résultat des opérations de l'exercice écoulé ainsi

que de la situation financière et du patrimoine de la société à la fin de cet exercice.

Sans remettre en cause l’opinion exprimée ci-dessus, nous attirons votre attention sur le point 2 de

l’annexe, renvoyant à l’information concernant la continuité d’exploitation de votre société,

conditionnée par le renforcement de ses fonds propres en 2014.

2. JUSTIFICATION DES APPRECIATIONS

Page 296 sur 296

En application des dispositions de l’article L.823-9 du Code de commerce relatives à la justification

de nos appréciations, nous vous informons que les appréciations auxquelles nous avons procédé ont

porté sur le caractère approprié des principes comptables appliqués.

Les appréciations ainsi portées s’inscrivent dans le cadre de notre démarche d’audit des comptes

annuels, pris dans leur ensemble, et ont donc contribué à la formation de notre opinion exprimée dans

la première partie de ce rapport.

3. VERIFICATIONS ET INFORMATIONS SPECIFIQUES

Nous avons également procédé, conformément aux normes d'exercice professionnel applicables en

France, aux vérifications spécifiques prévues par la loi.

Nous n’avons pas d'observation à formuler sur la sincérité et la concordance avec les comptes annuels

des informations données dans le rapport de gestion du Président et dans les documents adressés aux

associés sur la situation financière et les comptes annuels.

Paris, le 28 mars 2014

Le commissaire aux comptes

LISON CHOURAKI AUDIT

Lison CHOURAKI