Docteur Pascal Melin

Hôpital de Saint Dizier

Traitement de l’Hépatite Chronique C

Qui traiter ? Comment traiter ? Comment prédire la réponse ?

Décision de traiter : Fibrose

EFFETS SECONDAIRES TOLERANCE COÛT FIBROSE 0-1

POUR CONTRE

SYMPTOMES GENOTYPE MOTIVATION FIBROSE 2-4

Différents types de réponse : On peut guérir de l’hépatite C

Type de Réponse ARN-VHC fin

de traitement

ARN VHC

24s après la

fin du

traitement

Réponse prolongée - -

Réponse avec

Rechute

- +

Non réponse + +

Trithérapie : un nouveau vocabulaire

RGT : durée de traitement adaptée à la réponse

La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s’il existe

une eRVR.

PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase)

Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le bocéprévir

eRVR, réponse virologique rapide c’est-à-dire ARN du VHC

négatif :

à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir

à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir (soit S8 et S28 du

traitement)

IFN 6 m. 1989

IFN 12 m. 1994

IFN + Riba 1998

PEG IFN + Riba

2001-2005

Résultats du Traitement (RVP)

6%

16%

40%

55%

Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir

S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48

VICTRELIS

ARN-VHC indétectable à S8

Victrelis® + PegIFN/RBV

PegIFN/ RBV

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV

ARN-VHC détectable à S8

VICTRELIS

S4 S0 S12* S24* S36 S48

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN RBV

PegIFN/RBV

S0 S4 S12* S24* S48

Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN RBV

VICTRELIS

Patient naïf

(sauf patient cirrhotique)

Patient en échec à un

précédent traitement

(sauf répondeur nul ou

cirrhotique)

Patient cirrhotique ou

répondeur nul

* Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12

Si ARN-VHC détectable à S24

Modalités d’administration

Exemple d’horaires de prise à heure fixe

7 h 00 14 h 00 21 h 00 Petit-déjeuner En cas Dîner

Ribavirine Petit-déjeuner Dîner (en fonction du poids) 1ère prise 2ème prise

+

VICTRELIS +

PegInterferon a 1 injection sous-cutanée par semaine

VICTRELIS 800 mg en 3 prises/jour en association à une bithérapie standard

Si oubli d’une prise de VICTRELIS

• Si ≤ 2 H / dose suivante on saute la prise

• Si > 2 H / dose suivante on le prend prise suivante à

l’heure initialement prévue

Moment de prise souple par rapport à la nourriture Avec un repas : ou avec un encas

- 5 min avant de manger - ou pendant le repas - ou immédiatement après

http://www.enviedebienmanger.fr/CmsGalleryMedias/357/fiche_619.jpg

Pourquoi la phase initiale de bithérapie (lead-in phase) ? Les 4 semaines de la Phase Initiale de la Bithérapie (PIB)

en réduisant la charge virale du VHC, pourraient réduire le potentiel de résistance chez les patients répondeurs à peginterferon + ribavirine.

Les 4 semaines de PIB permettraient l’évaluation de l’adhérence et la tolérance au traitement avant l’ajout de l’inhibiteur de la protéase.

Les 4 semaines de PIB permettraient une évaluation en temps réel de la sensibilité à l’interféron et ainsi : la détermination de la probabilité de survenue de variants résistants sous

trithérapie,

de sélectionner les patients candidats à une bithérapie.

Schémas thérapeutiques AMM* : Télaprévir

* Selon l’AMM délivrée aux USA

** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC (selon l’AMM des USA) Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4

Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12

Si ARN-VHC détectable à S24

Télaprévir 12 semaines +

PegIFN α2b + RBV

Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)

Patient répondeur nul et non répondeur

S0 S4** S48 S12** S24**

PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines +

PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV

Télaprévir 12 semaines +

PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV

Patient naïf cirrhotique

PegIFN α-2b + RBV

S0 S4** S48 S12** S24**

S0 S4** S48 S12** S24**

RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12

Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12

Schéma thérapeutique

Bocéprévir :

1° phase : bithérapie 4 semaines

2° phase : trithérapie

3° phase : variable – bithérapie ou trithérapie

– durée adaptée : patient naïf/non, cirrhose/non et rapidité de la réponse virologique

Schéma complexe mais personnalisé

Télaprévir :

1° phase : trithérapie 3 mois

2° phase : bithérapie de durée variable (AMM)

Schéma plus simple

Effets secondaires de l’IFN et de l’IFN-PEG Fréquents et habituellement peu sévères

Syndrôme pseudogrippal

céphalée

asthenie

Myalgie, arthralgie

Fièvre

Nausée

Anorexie

Diarrhée

Symptômes

psychiatriques

Insomnie

• Alopecie

• Réaction site injection

• Leucopenie

• Thrombocytopenie

Effets secondaires de l’IFN et de l’IFN-PEG Rares et potentiellement graves

• Symptômes psychiatriques

– Dépression

– Insomnie

Thyroidite

Autoimmunité

Effets secondaires de la RBV

Anemie hémolytique

Teratogenicité

Rash et prurit

Toux

Effets secondaires (% patients) Symptômes psychiatriques dépression insomnie irritabilité

22 %

37 %

24 %

Syndrome pseudo-grippal fatigue fièvre maux de tête frissons arthralgies douleurs musculaires

54 %

56 %

52 %

35 %

25 %

50 %

Symptômes gastro-intestinaux anorexie nausées

21 %

33 % Symptômes dermatologiques alopécie prurit rash cutané réaction aux site d’injection

28 %

22 %

21 %

12%

Facteurs prédictifs de RVS disponibles avant traitement P/R :

le meilleur est le polymorphisme de l’IL28B

Covariants – rs 12979860 (niveau 2), origine ethnique (niveau 4), âge (≤ 40), genre, IMC (< 30), VL (≤ 600,000), ALT (≤ ULN), glycémie à jeun (< 5.6), stéatose hépatique (N/O [>0%]), fibrose (METAVIR F012), RBV (>13 mg/kg/d)

P

Position du problème : bi vs. trithérapie

Efficacité virologique COUT+++ Toxicité

Induction de résistances Contrainte pour le patient

Quand peut-on envisager une bithérapie chez les G1 naïfs ?

Facteurs prédictifs

de SVR

RVR

Avant le début du traitement

A S4

Prise médicamenteuse

Bocéprévir : – 4 gélules matin, après midi et soir (dont 2 des prises peuvent

coïncider avec celles de la ribavirine) avec une collation

– Prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la prise suivante

Télaprévir :

– 2 gélules toutes les 8h avec un repas gras

– Prise possible « seulement » dans les 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h)

La posologie plus simple du Télaprévir impose

cependant plus de contraintes.

Quelles règles d’arrêt de traitement ?

Bocéprévir : – Arrêt définitif à S12 si CV>100UI/mL

– Arrêt à S24 si CV détectable

Télaprévir : – Arrêt définitif à S4 ou S12 si CV>1000UI/mL

– Arrêt à S24 ou S36 si CV détectable

Prise médicamenteuse

Bocéprévir : – 4 gélules matin, après midi et soir (dont 2 des prises peuvent

coïncider avec celles de la ribavirine) avec une collation

– Prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la prise suivante

Télaprévir :

– 2 gélules toutes les 8h avec un repas gras

– Prise possible « seulement » dans les 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h)

La posologie plus simple du Télaprévir impose

cependant plus de contraintes.

Tolérance de l’antiprotéase

Anémie fréquente avec les deux anti-protéases

– Bocéprévir : études comparatives avec bithérapie (49% vs 29%)

– Télaprévir : (37% vs 18%)

Autres effets indésirables fréquents :

– Bocéprévir : dysgueusie sans conséquence hormis son désagrément

– Télaprévir : rashs cutanés (50% des patients) le plus souvent bénins

(90%) mais ces lésions peuvent s’aggraver rapidement (nécessité d’une

bonne connaissance de ces lésions cutanées et d’un correspondant

dermatologue)

Management des effets indésirables

Bocéprévir et Télaprévir : co-prescription possible d’EPO (PTT avec le néorecormon®) ; au delà de 3 mois, il semble

possible de réduire la dose de ribavirine sans conséquence sur

la réponse virologique

Télaprévir : les manifestations cutanées sont imprévisibles,

d’où la nécessité d’un suivi strict

L’utilisation d’EPO s’est banalisée et les futurs

prescripteurs de trithérapie en connaissent le plus

souvent déjà le maniement.

Interactions médicamenteuses

Nombreuses, diversement étudiées :

- Grande prudence pour les deux trithérapies !

- Vigilance avant de mettre en route l’anti-protéase, en cours de traitement

- Bien connaître les co-prescriptions

Pour tout renseignement, se référer à la rubrique Interactions médicamenteuses des

sites : www.drugs.com/drug-interactions www.hep-druginteractions.org

http://www.drugs.com/drug-interactionshttp://www.drugs.com/drug-interactionshttp://www.drugs.com/drug-interactionshttp://www.hep-druginteractions.org/http://www.hep-druginteractions.org/http://www.hep-druginteractions.org/

Accès et résultats du traitement chez les UD

0

20

40

60

80

38 40 44

59

77

69

17

10

%

Accès au TTT RVS Observance Arrêt TTT

CSST Marmottan (N = 331)

RMS (N = 138)

Etude CHEOBS

0

20

40

60

80

52,2 48,6 49,4

% Bonne compliance (> 80 % doses et

durée)

0

20

40

60

80

57,8

50,9 49,3

% RVS à la bithérapie

pégylée

UD actifs ou substitués (N = 244) Ex-UD (N = 578) Non-UD (N = 1038)

Melin P et al. AFEF Paris, septembre 2008

Résultats du traitement chez les UD actifs

0

20

40

60

80

100

66 60

88 86

% Doses > 80 % Durée > 80 %

Compliance

UD actifs (N = 199)

Groupe contrôle (N = 301)

Bruggmann P et al. J Viral Hepat 2008; 15: 747-52

0

20

40

60

80

100

69

60

%

R V S

Impact de la consommation d’alcool sur le traitement de l’hépatite C

0

20

40

60

80

58 59 63

% Bonne compliance

0

20

40

60

80

60 57

50

% RVS à la bithérapie pégylée

pas d’alcool (N = 447) alcool 24 g/j (N = 91) alcool > 24 g/j (N = 16)

Bruggmann P et al. Drug Alcohol Depend 2010; 110: 167-71

Cohorte suisse (N = 554)

Impact de la consommation de tabac sur la RVS

0

20

40

60

80

%

53 60

N = 106

Madrazo A et al. EASL Milan 2008 # 593

> 30 PA 30 PA

Le cannabis est associé à une meilleure observance et à une meilleure RVS

0

20

40

60

80

10095

67

N=19 N=29

Sylvestre DL et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 1057-63 Bourlière M et al. Antiviral Therapy 2011

Observance

%

0

20

40

60

80

100

64

52

N=22

N=49

RVS à IFN + RBV

%

54

18

RVS à bithérapie pégylée

N=893 N=133

Cannabis

– + Cannabis p = 0,01

Relation entre la consommation de cannabis et la vitesse de progression de la fibrose

0

25

50

75

40 42

68

Hezode C et al. Hepatology 2005; 42: 63-71

Cannabis

non occasionnel

quotidien

%

Vp

F >

0,0

74 U

/an

Trithérapie et TSO Boceprevir et méthadone

interaction non étudiée

surveillance thérapeutique recommandée lorsque le boceprevir est administré avec des substrats du

CYP 3A 4/5 ayant une marge thérapeutique étroite

lors de l’initiation ou de l’arrêt du boceprevir réajustement des doses de méthadone chez certains patients afin de garantir des taux sanguins cliniquement efficaces

Trithérapie et TSO Telaprevir et buprénorphine

pas d’interaction cliniquement significative (données préliminaires)

pas d’adaptation de la dose de buprénorphine en cas de co-administration avec le telaprevir

Telaprevir et méthadone pas d’effet sur les concentrations de R-méthadone non liée et

déplacement de la méthadone des protéines plasmatiques pas d’adaptation de la dose de méthadone lors de l’initiation

du traitement par telaprevir lors du traitement d’entretien réajustement des doses de

méthadone chez certains patients surveillance ECG : allongement QT, torsade de pointes

merci