Diapos Escitalopram - O Blin.ppt 2002
-
Upload
michajdenberg -
Category
Documents
-
view
15.312 -
download
0
description
Transcript of Diapos Escitalopram - O Blin.ppt 2002
Le corps humain est sensible à la chiralité dans la nature
CH3
O
CH2CH3
*(R)-Carvone Huile de menthe verte
(S)-Carvone Carvi
Concentration nécessaire à l’inhibition de l’accumulation des monoamines dans les synaptosomes de rat
[3H]-5-HT [3H]-NA [3H]-DA
z Escitalopram 2.1 6 100 40 000
z Citalopram 3.9 2 500 65 000
z R-Citalopram 275 6 900 54 000
Mørk A, 2002
IC50 (nM)
Affinité pour les récepteurs post synaptiques (IC50 < 1PM de citalopram)
Hist H1 3H-Mepyr
Rat
H-5HT2C 3H-Mesul
Rat
V1 3H-Pent
Rat
V2 3H-DTG
Rat
z Escitalopram 2 100 1 100 200 430
z Citalopram 350 630 200 1 000
z R-Citalopram 280 490 99 1 500
Sanchez C, SCNP 2001
IC50 (nM)
Inhibition de la recapture des récepteurs aux monoamines
Escitalopram
Citalopram
Sertraline
Fluoxétine
Paroxétine
DA5-HT Ki, cerveau humain
Sanchez C, IFMAD 2001
Affinité pour les transporteurs aux monoamines
Escitalopram
Citalopram
Sertraline
Fluoxétine
Paroxétine
NA5-HT Ki, cerveau humain
Sanchez C, IFMAD 2001
Effet comparatif du escitalopram et du citalopram sur la libération de sérotonine dans le cortex frontal de rat in vivo
-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 80 100 120 140 min
* P<0.05 comparé au groupe citalopram
60
5-H
T en
dia
lyse
(%
ligne
de
base
)
0
100
200
300
400
500
600
*
Inje
ctio
n
Citalopram, 4.0 mg/kg, SC Escitalopram, 2.0 mg/kg, SC R-Citalopram, 2.0 mg/kg, SC
Rats libres
Mørk A, CINP 2002
mg/kg
*P < 0.05 comparé à toutes les doses citalopram
*
R-Cit 16
Esc 3.9
Esc 2.0
Esc 1.0
Cit 8.0
Cit 4.0
Cit 2.0
50000
40000
0
10000
20000
30000
AUC
(% x
min
)
Effet comparatif du escitalopram et du citalopram sur la libération de sérotonine dans le cortex frontal de rat in vivo (aire sous la courbe)
Rats libres
Mørk A, CINP 2002
Concentration extra cellulaire de escitalopram après injection unique de escitalopram ou d’un mélange de escitalopram et de R-citalopram
Rats libres
-40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 min
Esci
talo
pram
(ng
/ml)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 Escit 2.0 mg/kg, SC Escit 2.0 + R-Cit 7.8 mg/kg, SC
Inje
ctio
n
Mørk A, CINP 2002
FST MED*
(mg/kg, SC, 30 min)
z Escitalopram 3.91
z Citalopram 8.01
z Fluvoxamine 59
z Paroxétine 71
z Sertraline 71
z Fluoxétine 140 *MED : Minimum Effective Dose
Test de la nage forcée
Sanchez C, CINP 2001
Test de la nage forcée
z Escitalopram S (R)-citalopram - - Niveau de contrôle * P<0.05 comparé aux vehicle controls
Durée d
’im
mobilis
atio
n (
% c
ontrôle
)
Hogg S, NCDEU 2000
Dose (mg/kg, sc, injection 30 min avant le test)
Inhibition des vocalisations ultrasoniques induites par des chocs électriques
Tem
ps d
e vo
calis
atio
n (s
ec)
Escitalopram (mg/kg, sc, 30 min)
* P<0.05 comparé aux vehicle controls
Sanchez C, CINP 2002
Activité sur un modèle de stress chronique comparativement à l’imipramine
z Non stressé/véhicule { Stress/véhicule V Stress/imipramine,10 mg/kg T Stress/escitalopram, 5 mg/kg � Stress/escitalopram,10 mg/kg * P<0.05 comparé aux vehicle controls
semaines
Pris
e de
suc
rose
(g)
Papp M, APA 2001
Activité sur un modèle de stress chronique comparativement à la R-fluoxétine
semaines
Pris
e de
suc
rose
(g)
z Non stress/véhicule { Stress/véhicule � R-fluoxétine, 5 mg/kg S R-fluoxétine, 10 mg/kg � Escitalopram,10 mg/kg
Sanchez et Papp, ECNP 2002
Concentration de corticostérone Mesure des effets du 5-HT
Cort
icos
tero
ne (
ng/m
l)
Veh Esc Esc Esc Esc Cit Cit Cit Cit 1.0 2.0 3.9 7.8 2.0 4.0 8.0 16
0
200
400
600
800 **
*
*P<0.05 ** P<0.01 comparés à la dose équivalente de citalopram
Sánchez, WPA 2002
veh 2.0 8.0 16
200
R-citalopram
400
600
0
200
400
600
800
Veh Esc Esc Esc Esc Cit Diaz Busp 0.49 1.0 2.0 3.9 8.0 0.95 4.6 mg/kg, s.c. 30 min
*
***
* *
**
***
§§
*p <0.05, **p<0.01, ***p<0.001 compared to vehicle controls.
Peur provoquée
Sanchez and Papp, ECNP 2002
*P<0.05 ** P<0.01 *** p<0.001 comparés au vehicule control §§: p<0.01 comparé au escitalopram 3.9 mg/kg
Conclusions
z Escitalopram est l’énantiomère actif du
citalopram, il est plus puissant in vitro et in vivo
z L’élimination de l’isomère R permet de gagner
en sélectivité et en efficacité
z La sélectivité in vivo du escitalopram est supérieure à tous les ISRS testés
Conclusions
z L ’isomère R pourrait être responsable :
z d’une inhibition de la libération de la sérotonine au niveau de la fente inter-synaptique
z d’une modulation de l’activité du escitalopram
Conclusions
z L’activité pharmacologique du escitalopram est
plus précoce et permet une plus grande libération de sérotonine in vivo
z Escitalopram optimise les propriétés antidépressives des ISRS et améliore leur tolérance