DIAGNOSTIC PRENATAL (DPN) ET

MALADIES GENETIQUES

Dr E. FLORIService de Cytogénétique

Hôpital de HautepierreCHU Strasbourg

Prévention ou traitement des maladies génétiques « d'une particulière gravité dans l'intérêt de l'enfant à naître »

exclusion du DPN de convenance personnelle informatif( sexe)

En cas de pathologie grave avérée, le plus souvent IMG,

mais choix des parents ++++

Encadrement législatif strict en France

centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal

(CPDPN)

Diagnostic prénatalobjectif

Diagnostic prénatalméthodes

Choriocentèse

Amniocentèse

Cordocentèse

Méthodes non invasives

Méthodes invasives

Echographie

Diagnostic de sexe fœtal dans le sang maternel

Méthodes non invasives

1. Echographie

Innocuité

Datation précise de la grossesse

Contrôle du développement morphologique

(croissance, reins, membres, cœur,…)

Trois échographies remboursées en France

(grossesse normale)

2. Prélèvement de sang maternel

Marqueurs sériques et risque de trisomie 21

Marqueurs du premier trimestre (11-12 SA) PAPP-A et Béta-HCG libre

Marqueurs du deuxième trimestre (15-16 SA) Béta-HCG libre + AFP +/- Oestriol

si risque ≥ 1/250• proposition de DPN (amniocentèse ou choriocentèse)• choix du couple

2. Prélèvement de sang maternel

Indication: maladies liées à l’X +++ À partir de 10 SA (datation échographique de la grossesse)

ADN fœtal circulant dans le sang maternel

Détection du gène SRY (PCR)

◦ SRY + : Diagnostic moléculaire possible sexe M analyse ADN

Diagnostic moléculaire impossible sexe M IMG à discuter

◦ SRY - : sexe féminin pas de DPN moléculaire

(contrôle échographique du sexe)

Chromosome Y

Détermination du sexe fœtal

Méthodes invasives

Choriocentèse

prélèvement de villosités choriales vers 12-13 SA

voie abdominale (+++) à l’aiguillevoie vaginale au cathéter

10-20mg

risque lié au prélèvement FC : 2 % si opérateur expérimenté

résultats cytogénétiques précoces et fiables si :

examen direct (2-3 j) + culture (10-15 j)

Examen direct de trophoblaste

Culture de trophoblaste

Amniocentèse

◦ prélèvement de LA vers 16-18 SA◦ voie abdominale à l’aiguille◦ 10-20 ml◦ risque lié au prélèvement

FC : 2%

◦ cellules d’origine variée◦ résultats cytogénétiques très fiables

contamination maternelle : 1 %

◦ délai des résultats : 15 jours de culture environ

Inconvénient : résultats tardifs

Liquide amniotique non cultivénon cultivé

Noyaux interphasiques

FISH sur chromosomes 13, 18, 21, X, Y

Résultat en 24 - 48H

MAIS résultat normal ≠ caryotype normal +++

Caryotype indispensable avant toute décision d’IMG

21

13

Cordocentèse

prélèvement de sang fœtal à partir de 20 SA

sang du cordon à l’aiguille sous échoguidage

risque lié au prélèvement

FC : 2-3 %

résultats cytogénétiques rapides et bonne résolution du

caryotype (structure des chromosomes ++)

Choix de la méthodefonction de plusieurs paramètres

– terme de la grossesse

– Indication et risque génétique

– conditions de prélèvement (placenta postérieur, décollement

placentaire)

– habitudes du préleveur

– « possibilités » du laboratoire

Conservation du matériel biologique

Syndromes malformatifs en particulier

Congélation de surnageant de liquide amniotique

Congélation de cellules

Extraction d’ADN

Investigations complémentaires

Diagnostic étiologique CONSEIL GENETIQUE

Diagnostic prénatalIndications

(prises en charge par la CNAM)

DPN programmé avant la grossesse

DPN programmé pendant la grossesse

Pathologie chromosomique

Antécédent d’enfant + anomalie chromosomique

Anomalie chromosomique chez un des membres du couple

( translocations surtout)

Sexe fœtal en cas de maladie liée à l’X

Diagnostic prénatal DPN programmé avant la grossesse

Pathologie génique

Surtout Affections autosomiques récessives (risque 25%)

- si graves et pas de traitement IMG- traitement fœtal possible parfois (hyperplasie des surrénales)

Affections liées à l'X (risque 50% si mère conductrice et garçon)

- pour la plupart, biologie moléculaire possible sexe fœtal dans sang maternel et DPN si sexe masc.

- si mutation non identifiée et cas sporadique diagnostic de sexe uniquement

Diagnostic prénatal DPN programmé avant la grossesse

Pathologie génique

Parfois Affections autosomiques dominantes (risque 50%)

- révélation tardive, graves et sans traitement

- vécu familial (myopathies dominantes, affections

osseuses)

Modalités du diagnostic prénatal- Biopsie de trophoblaste + biologie

moléculaire /ou + enzymologie

- Echographie

Diagnostic prénatal DPN programmé avant la grossesse

Pathologie multifactorielle malformative

Echographie (fentes labiales, spina bifida, …)

Diagnostic prénatal DPN programmé avant la grossesse

Diagnostic prénatal DPN programmé pendant la

grossesse

Pathologie chromosomique Dépistage combiné du 1er trimestre + risque ≥ 1/250

PAPP-A + mesure de la clarté nucale + âge maternel

Dépistage séquentiel intégré au 2ème trimestre + risque ≥ 1/250

βHCG libre + AFP ( +/- oestriol)

+mesure de la clarté nucale du 1er trimestre

+âge maternel

Dépistage par les seuls marqueurs sériques maternels du 2ème trimestre et risque ≥ 1/250

Age maternel ≥ 38 ans seulement si aucun dépistage auparavant

1er trimestre de la grossesse

Anomalies des parties molles surtout (hyperclarté nucale, hygroma colli)

2ème et 3ème trimestres de la grossesse• RCIU , modification de la quantité de LA• anomalies morphologiques fœtales :

• cardiaques (CAV : 40 % des tri 21)• digestives (sténose duodénale : 30 % des trisomies 21)• paroi abdominale , SNC

Diagnostic prénatal DPN programmé pendant la

grossesse Signes d’appel échographiques

+++

Diagnostic prénatal DPN programmé pendant la

grossesse

Signes d’appel échographiques +++

risque chromosomique : 10 % en moyenne

si plusieurs signes d’appel:

RCIU + malfo : risque chromosomique de

20 %

Diagnostic prénatal Conseil génétique

• Conseil génétique aux deux membres d'un couple ++++• Information indispensable

- risque de fausse couche, - fiabilité et limites du DPN, - réalisation pratique du DPN, - anomalies sans conséquence phénotypique de « particulière gravité »- validité du « dépistage » par les marqueurs

sériques

Avant un DPN programmé

Diagnostic prénatal Conseil génétique

• Affection d’une « particulière gravité » explications précises concernant l’anomalieaccompagnement de l’IMG (pendant et après)médecins et psychologues

• Anomalie dont le pronostic est incertain explications « précises » et objectives ( revue de la littérature)accompagnement du couple dans son choix

sans cacher l’incertitude concernant le pronosticdiagnostic au delà de 30 SA

problèmes éthiques de l’IMG concernant l’enfant viable

Après un résultat pathologique

Diagnostic prénatal Conseil génétique

Choix final : couple• après un conseil génétique éclairé et précis• consensus entre tous les acteurs du DPN• rôle du centre pluridisciplinaire de DPN++++

Facteurs influençant décision parentale• philosophiques, religieux, socio-économiques• importance de la grossesse pour le couple

• qualité du discours médical

Diagnostic prénatal Conseil génétique

Après une IMG• examen foetopathologique +++

photographies, radiographies caryotype sur fibroblastes, conservation

ADN et tissus• conseil génétique

Après la naissance• examen clinique• investigations paracliniques

caryotypes sur sang, sur fibroblastes• suivi régulier de l’enfant• conseil génétique