Diabète et VIHle risque diabétique en

pratique

Vendredi 12 Octobre 2007SFLS Strasbourg

Dr D. ZUCMAN –Réseau ville hôpital Val de Seine, Hôpital Foch (Suresnes)

Qu’est-ce que le diabète?Augmentation chronique du taux de glucose dans le sang

Le niveau pathologique est fixé par les études épidémiologiques des conséquences cliniques de l’hyperglycémie

Anomalies micro-vasculaires (rétinopathie, neuropathie, néphropathie diabétique)Atteinte des grosses artères : maladies cardiovasculaires

Définitions (OMS-1999/2003)

Diabète :Glycémie à jeun > ou = 1.27 g/L (7 mmol/L)

Glycémie post-charge > 2 g/L (11 mmol/L )

Valeurs mesurées à 2 reprises

« pré-diabète »Hyperglycémie Modérée à Jeun (HMJ):

entre 1.10 et 1.26 g/L depuis 2003: 1.00 à 1.26 g/L

Intolérance au Glucose (IG): définie sur HGPO1.40g/l (7.8 mmol) < Glycémie post-charge > 2 g/l (11

mmol/l)

syndrome métabolique: définition 2005(International Diabetes Federation http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf))

Obésité centraleTour de taille ≥ 94cm (homme), ≥ 80cm (femme) (valeurs européennes)

Plus au moins 2 parmi :TG ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L) ou traitement hypotriglycéridémiantHDLc

homme < 40 mg/dL (1.03 mmol/L) femme < 50 mg/dL (1.29 mmol/L)

PA systolique ≥ 130 mmHg ou diastolique ≥ 85 mmHg ou antihypertenseurGlycémie à jeun ≥ 100 mg/dL (5.6 mmol/L) ou diabète de type 2 traité

Métabolisme du glucoseGlucose= substance énergétique vitale :

cerveauFoie : stockage/déstockage glycogèneMuscles++

Glycémie : équilibre production/utilisationProduction du glucose

alimentation: (sucres rapides et sucres lents)production hépatique du glucose

utilisation du glucoseOxydation pour fournir de l’énergie stockage sous forme de glycogène

Contrôle hormonal de la glycémie

4 hormones sont hyperglycémiantes

GlucagonCortisolAdrénalineHormone de croissance

1 seule hormone est hypoglycémiante: l’insuline

Physiopathologie du DT2

Gènes impliqués dans le DT2

Glucokinase hépatique (MODY-2) peroxisome-proliferator–activated receptor γ(PPARγ) facteur nucléaire régulant l’action de l’insuline.Kir6.2: protéine régulant le canal potassique entrant qui détermine la sécrétion d’insulinecalpaïne 10: cysteine protease d’expression ubiquitairehepatocyte nuclear factor 1et 4: facteurs de transcription qui régulent la fonction de la cellule pancréatiquetranscription factor 7–like 2 (TCF7L2) facteur de transcription qui régule l’ expression des gènes du pro-glucagon dans les cellules entéro-endocrine.SLC30A8: transporteur de zinc spécifique Cellule ßGènes de développement pancréatique : HHEX, IDE, EXT2, ALX4……….

Physiopathologie du diabète de type 2 autres

anomaliesAnomalies mitochondriales notamment musculaires (Petersen KT, NEJM 2004 350:664-671)

Hypersécrétion de glucagon et carence de la voie des « incrétines »Atrophie du tissu adipeux

Diabètes lipo-atrophiques humainsSouris transgéniques

Excès de tissu adipeux viscéral

Conséquences du diabèteSymptômes liés au diabète:

Polyuro-polydypsie, Amaigrissement, asthénie, faiblesse musculaire

Augmente le risque cardiovasculaireMajoration de hypertriglycéridémieFacteur de stéatose hépatique Augmentation risque infectieuxComplications à long terme : rétine, fonction rénale, système nerveux.Dégradation de la qualité de vie

Diabète et infection à VIH : épidémiologie

Avant ARV : diabète rare (excepté pentacarinat de lomidine)Sous ARV : fréquent, augmentation des cas avec durée du traitement

Prévalence du diabète (études transversales): 5 à 15 % après 3 ans de trithérapie.Combien après 15 à 20 ans?

Incidence annuelle (cohortes)

Problème: population de référence VIH-

Prévalence du syndrome métabolique dans la cohorte MACS

(Palella F. IAS 2005. Abstract TuPe2.2B18)

Odds Ratio estimé VIH+ vs VIH- (IC95%) P

Syndrome métabolique 1,50 (1,14-1,98) 0,004

Hypertriglycéridémie 2,81 (2,25-3,52)<

0,001

Hyperglycémie à jeun 1,81 (1,38-2,38)<

0,001

Augmentation tour taille 0,38 (0,28-0,53)<

0,001

hypo HDL-cholestérolémie 3,15 (2,53-3,92)<

0,001

HTA 1,04 (0,84-1,29) 0,715

1278 hommes: 710 HIV négatif et 568 HIV positif dont 411 sous HAART

Diabète et infection à VIH: épidémiologie USA

Cohorte MACS (Brown TT Arch Intern Med. 2005 ;1179-84)

Prévalence : 14 %contre 5 % HIV-

Incidence annuelle: 4.7% patients/années HIV+ contre 1.4 HIV-

Étude WIHS : 1785 femmes (Justman J JAIDS 2003;32:298-

302). incidence du diabète sous IP: 2.8 pour 100 patient/année

Sous INRT: 2 pour

Naïfs d’ARV: 1.2%

Témoins VIH négatif :1.4%

Diabète et infection à VIH: autres cohortes

Cohorte suisse (Ledergerber B Clin infect Dis. 2007; 45:111-119)

14 500 patients HIV

Incidence: 0.44 pour 100 patients années

Cohorte DAD (De Wit S Glasgow 2006 PL9.5)

23437 patients inclus435 nouveaux cas de diabète apparus pendant le suiviIncidence du diabète = 0.59/100 patients-année

Facteurs de risque du diabète sous trithérapie

Cohortes européennes et USA Âge,

Poids

D4T,

Indinavir

durée du traitement par ARV

Parfois retrouvé DDI+D4T, DDI+tenofovir

Diabète et infection à VIHcauses du diabète

L’origine du diabète est habituellement multifactorielle en partie iatrogèneLa responsabilité de la trithérapie concerne

Les molécules en coursLes molécules antérieurement reçues ayant provoqué des lipodystrophies séquellaires modifiant durablement le métabolisme énergétique

Lipo-atrophie périphériqueAccumulation centrale des graisses

Le rôle des facteurs associés à ne pas sous-estimerGénétiques (antécédents)âgeHépatite C, cirrhose, pancréatiteCorticothérapie, transplantation, Interféron, hormone de croissance

Lypodystrophie et anomalies du métabolisme glucidique

0

10

20

30

40

50

35.2%

5.2%

Po

urc

en

tag

e

7.0%

0.5%

Contrôles appariés âge et BMIFramingham (n=213)

Patients VIH + avec LDtraités par trithérapie (n=71)

Intolérance au glucoseglycémie à 2h >140 mg/dL

Diabèteglycémie à 2h >200 mg/dL

p=0.01

p=0.001

Hadigan C et al. Clin Infect Dis 2001; 32: 130–139

Quels ARV sont « responsables » du

diabète

Les analogues nucléosidiquesImplication suspectée dès 1993 pour DDI (Munschi MN Diabetes Care. 1994:316-7).

Plusieurs mécanismes possiblesAtteinte pancréatiqueAltération des cellules ßAtteinte mitochondirale diffuse (foie, muscles, tissu adipeux)Par le biais de la lipo-atrophie induite

Rôle « diabétogène » des INRT

Effet de la D4T chez le volontaire sain (Fleischman A. CROI 2007 abstract 43)

Essai en double aveugle contre placebo, 30 j16 volontaires sains, D4T 30 ou 40 mgX2

Clamp euglycémique hyperinsuliniqueBiopsie musculaire J0-J30 Fonction mitochondriale par spectroscopie P31

(phosphocréatine)

RésultatsDNA mitochondrial: -52%Débit de glucose: -0.8 mg/kg/minDiminution de la fonction mitochondriale

Rôle « diabétogène » des IP

Très nombreux travaux in vitroQuelques études chez le volontaire sainMécanismes d’action multiples

Inhibition de facteurs de transcription (SREBP) au niveau du tissu adipeux et hépatique (Bastard JP, Lancet 2002; 1026)

Inhibition du protéasome par les IP (Liang JS. Nat Med. 2001; :1327-31).

Inhibition des transporteurs de glucose GLUT 4 (Murata H AIDS 2002 ; 859-63)

Inhibition de la maturation de la lamine (Caron M et AIDS. 2003; 2437-44)

Impact des IP sur la sensibilité à l’insuline :

ATV/r vs LPV/r chez des volontaires sains

Noor MA. Lipodystrophy Workshop 2005, Dublin, Abs. 16.

Ta

ux

de

glu

co

se

mo

ye

n p

ar

OG

TT

(m

g/d

l)

À l’inclusion ATV/r LPV/r

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Dim

inu

tio

n d

u t

au

x d

’éli

min

ati

on

du

glu

co

se

sti

mu

lé

pa

r l’

ins

uli

ne

à J

10

(%

)

P = 0,023 (ATV/r vs LPV/r)

- 9

- 25

P = 0,132

P < 0, 001

n = 23 n = 24

ATV/r300/100

LPV/r400/100

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

-20 0 20 30 60 90 120 150 180

Minutes

95,3 ± 6,5

110,6 ± 8,5*

Aire sous la courbe à 120 min

111,1 ± 7,7*

*P < 0,05 par rapport à l’inclusion

clamp euglycémique hyperinsulinémique

Impact des IP sur la sensibilitéà l’insuline :

ATV/r vs ATV

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

P = 0,023

- 9

- 25

P = 0,132

P < 0, 001

n = 23 n = 24

ATV/r300/100

LPV/r400/100

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

< -1

- 24

P = NS

P = 0, 008

n = 20 n = 20

ATV400

LPV/r400/100

1. Noor MA. Lipodystrophy Workshop 2005, Dublin, Abs. 16 ; 2. Noor MA. AIDS. 2004;18:2137-2144.

ATV/r vs LPV/r [1] ATV vs LPV/r [2]

Dim

inu

tio

n d

u t

au

x d

’éli

min

ati

on

du

glu

co

se

sti

mu

lé

pa

r l’

ins

uli

ne

à J

10

(%

)

clamp euglycémique hyperinsulinémique

Quels sont les patients sous trithérapie à risque

de diabèteÂgésAntécédents familiaux de diabèteSurpoidsLipodystrophie

Lipo-hypertrophie abdominaleLipo-atrophie périphérique

« syndrome métabolique »Hépatite C, cirrhose, pancréatite,Antécédents thérapeutiques: D4T, DDI, Indinavir, corticoïdes…

Comment dépister le risque de devenir

diabétiqueDans la population générale

Les intolérants au glucose (IG) sont plus à risque de devenir diabétiques que les « hyperglycémie modérée à jeun » (HMJ). risque de devenir diabétique à 12 ans

9,1% pour les HMJ, 32% pour les IG44% pour les patients qui associent les 2.

Pas de données disponibles pour les patients HIV

Comment dépister le risque de devenir

diabétique en pratiqueMesure le la glycémie

À jeun++++Après charge en glucose (cas particuliers)

Mesure le l’hémoglobine glyquéeFixation du glucose sur l’hémoglobineDépendante de

Glycémie moyenneDurée de vie des globules rouges (moyenne: 3 mois)

Valeur normale <6%

Hyperglycémie Provoquée par voie orale =HGPO

Mesure de la glycémie après prise orale de 75 g de glucose Permet de dépister le diabèteInconvénients: rester 2 h à l’hôpital, goût écœurant Indiquée si glycémie à jeun « limite »

Intérêt de l’HGPO chez 175 patients sous trithérapie (Poizot-Martin Antiviral Therapy 2005; 10:L22.)

175 patients, âge moyen 40 ans, 39% femmes, BMI médian 22.3Résultats de l’HGPO

10.9% diabète12.6% intolérance au glucose26.3% des patients présentent une résistance à l’insuline 13.7% Insulinorésistance et intolérance au glucose36.6% HGPO normale

La surface du tissu adipeux viscéral diffère selon les groupesHGPO normale : 97.4 +/- 58.9 Insulinorésistant : 127.2 +/- 69.5 Intolérants au glucose : 134.5 +/- 79Insulinorésistance et intolérance au glucose : 173.5 +/- 67.2 diabétiques : 164.8 +/- 74.3

Méthodes de mesure de l’insulinorésistance

Insulinorésistance-hyperinsulinisme Nombreuses définitions non consensuelles:

Insulinémie à jeun>15 mU/lInsulinémie après charge en glucose

>52.5 µU/ml femme> 72 µU/ml homme

Indice de HOMA (Homeostasis Model Assesment): glycémie à jeun (en mmol/l) x insulinémie à jeun en µU/ml/22.5) R>3Clamp euglycémique hyperinsulinique

Difficultés pratiques d’interprétation des testsQualité mesure insulinémieQualité du jeûneHypertension portale

Diabète et infection à VIHprévention

Choisir les ARV les moins toxiquesDépister tôt les anomalies métaboliquesAlimentation pauvre en sucre rapideéviter le surpoidsFaire de l’exercicePrendre en charge tous les facteurs de risque cardiovasculaire

Diabète et infection à VIHconclusions

Problème fréquentMécanisme multi-factoriel en partie iatrogèneGravité propre Répercussion psychique et sur qualité de viePrise en charge multi-disciplinaire