DÉTOURNEMENT DE MÉDICAMENTS : médicaments et addiction :

potentiel de détournement et méthodes de surveillance du détournement des médicaments

?

Atelier Pharmacologie – DESC PCET, Paris, 18 mai 2015

Joëlle MICALLEF

CEIP-Addictovigilance PACA-Corse

Service de Pharmacologie Clinique & Pharmacovigilance

CHU Timone, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille

http://www.observation-pharmacodependance.org

LE CONTEXTE

Substances Psychoactives

L’Addictovigilance a pour objet la surveillance des cas d'abus, d'usage détourné et

de pharmacodépendance (art R.5132-97) liés à la prise de substances

psychoactives

LE CONTEXTE

Substances Psychoactives

Stimulants

Amphétamines

Cocaine…

« Dépresseurs »

Hypnotiques

Anxiolytiques

Opiacés

Hallucinogènes (Cannabis, LSD,…)

« Ecstasy» PCP

HORS CHAMP : TABAC ET ALCOOL

L’abus des médicaments : un problème de santé publique mondial

CONTEXTE

http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-societe/medicaments-psychotropes-consommations-et-pharmacodependances-une-expertise-collective-de-l-inserm

Revue de la littérature sur les phénomènes européens d’abus et de dépendance médicamenteuse

Information venant de quelques « spots » : France et Allemagne

France : système national spécifique d’évaluation de la pharmacodépendance : « Addictovigilance »

• A network of 31 CRPV (Regional PV centres) working together

• Periodic meeting at the French Drug agency

• A unique database

Association Française desCentres Régionaux de PharmacoVigilance

Association Française des Centres d'Evaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance

• A network of 13 CEIP (centres for evaluation and information on drug abuse and dependence): “Addictovigilance”

• Periodic meeting at the French Drug Agency• Specific tools adapted to the topic of drug abuse and

dependence

Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance des

substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème

ECDD, septembre 1994)

• 1. Substance identification

– A. International Nonproprietary Name (INN)

– B. Chemical Abstract Service (CAS) Registry number

– C. Other Names

– D. Trade Names

– E. Identification Characteristics

– F. WHO review History

• 2. Chemistry

– A. Chemical name. IUPAC Name. CA Name

– B. Chemical structure

– C. Stereoisomers

• 3. General Pharmacology (Psychoactive properties, other properties)

• 4. Toxicology – including adverse reactions in Man

• 5. Pharmacokinetics

• 6. Dependance and abuse

– A. Preclinical studies

– B. Clinical studies

Evaluation du potentiel d’abus et de dépendance des

substances psychoactives (Format standard selon OMS, 29ème

ECDD, septembre 1994)

• 7. Epidemiology of Drug and abuse with an estimate of the abuse potential

• 8. Nature and Magnitude of Public Health problems

• 9. National Control

• 10. Therapeutic and Industrial use

• 11. Production, consumption and International Trade

• 12. Illicit Manufacture, illicit traffic and related information (criminal use)

• 13. Abstract and bibliography

• 14. Miscellaneous Case reports

Exemples d’analyse selon cette grille dans les CR du comité OMS

de la pharmacodépendance

http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915_fre.pdf

Il ne suffit pas d’être exposé pour

devenir dépendant

Substance Psychoactive

Propriétés pharmacologiques

Propriétés physico-chimiques

Modalité de consommation

Coût

Disponibilité

Règlementation

Gerada et al 1997, Carter et al 2009

Histoire de vie

Traits de

personnalité

Pathologie

psychiatrique

Individu

Substances psychoactives et addiction

Phénomène multifactoriel

Environnement

Effet groupe

Mode/Culture

Milieu socio économique

Importance d’évaluer l’abus et le détournement dans la « vraie vie »

Notifications

Spontanées par les

professionnels de

Santé

Difficultés d’avoir des informations, difficultés d’estimer

dans la vraie vie le potentiel de pharmacodépendance d’un

produit

environ 0.5% des cas d’abus et pharmacodépendance sont notifiés en FranceProblème de SOUS-SOUS notification +++

EN ADDICTOVIGILANCE

Quelle population l’utilise ? Quelle importance de son usage et de son détournement ? Quel est le profil des sujets?Quelles modalités de consommation ?Quel(s) mode(s) d’obtention(s)?Quel(s) effet(s) recherché(s)?Quelle(s) conséquence(s) sanitaire(s)?

Quelles approches pharmacoépidemiologiques pour l’évaluation de l’abus de produits psychoactifs?

Enquête SOUMISSION

CHIMIQUE

OSIAPOrdonnances Suspectes Indicateur d’un abus et de

Pharmacodépendance ASOS Antalgiques stupéfiants et ordonnances sécurisées

DRAMES Décès en Relation avec l’Abus de Médicaments et de Substances

Services hospitaliers

Données de la littérature

Pharmaciens

Patients vus par les médecins généralistes

Patients vus par les

CSAPA/CCARUD

Notifications des professionnels

de santé

Experts médicaux-légaux

Produit X

Notifications spontanées

OSIAP

Ordonnances Suspectes Indicateur d’un abus et de Pharmacodépendance

OPEMA

Observation des Pharmacodépendances

en Médecine Ambulatoire

OPPIDUM

Observation des Produits psychotropes illicites ou

détournés de leur Utilisation Médicamenteuse

- Ordonnances suspectes

Pharmaciens d’officine

- Patients consommateurs

Structures sanitaires spécialisées dans

La prise en charge de l’addiction

- Patients consommateurs

Médecins généralistes

METHODES DE SURVEILLANCE

- Décès-substances

Experts médico-légaux

DRAMES

Décès en Relation Avec les Médicaments et les Substances

- Soumission chimique

Service d’UrgencesSOUMISSION CHIMIQUE

ASOS

Antalgiques Stupéfiants et Ordonnances

Sécurisées

- Prescription et délivrances d’antalgiques stupéfiants

Pharmaciens d’officine

METHODES DE SURVEILLANCE

LA MISE AU POINT DE CES ETUDES

ASOS

OPEMAASOS

Joelle Micallef Marseille

Françoise HaramburuBordeaux

Xavier Thirion Centre associé Marseille

1995

2001

OSIAP

2001

2008

Maryse Lapeyre-MestreToulouse

DRAMES

Michel Mallaret Grenoble

2002

SOUMISSION

CHIMIQUE

Samira Djezzar Paris

2003

1997

2004

1990

OPPIDUM

1998

1998

POINTS COMMUNS DE CES ETUDES

- Etude transversale, répétée, à

périodicité fixe

- OSIAP : Mai & Novembre

- OPPIDUM : Octobre

- OPEMA : Novembre

- Analyses nationale & Régionale

- Constitution de « Base de données »

- Dégager des tendances évolutives

- Interrogation systématique

De 1990 à 2014 : 70 991 fiches sujets décrivant les modalités de

consommation de 143 627 produits

Etudes = Outils de travail

39694334

5926

6867

6875

6968

7514

7737

10715 11027

9536

1034410408

9625

10727

10251

2030

2159

2858

3422

3299

337336583743

51495542

47745155

5189

4836

5245

4969

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

n produits n sujets

OSIAP

ASOS

SOUMISSION CHIMIQUE

OPEMA

NOT’S

OPPIDUM

Produit X

POINTS FORTS DE CES ETUDES

- La combinaison de leur contribution permettant de « pallier » à leur limite individuelle-L’accès quasi-immédiat à ces informations (Réactivité)

- Le territoire Français ….même si analyse des données européennes et internationales

DRAMES

Quelle population l’utilise ?

Quelles(s) voie

d’administration

Quelle dose est consommée ?

Quel(s) mode(s) d’obtention(s)

Quel(s) effet(s) recherché(s)

Quelle(s) conséquence(s)

sanitaire(s)

Quelle est l’ importance de son

usage ?

Quelle est l’ importance de son

détournement ?

 

Lapeyre-Mestre et al, Drug and AlcoholDependance, 2003

Victorri-Vigneau et al, Eur J Clin Pharmacology, 2006

Septembre 2013

Joëlle Micallef, Elisabeth Frauger, Aurore Palmaro, Quentin Boucherie, Maryse Lapeyre Mestre. Un exemple d’investigation d’un phénomène « émergent » en addictovigilance : à propos du méthylphénidate. Therapie 2015, n° spécial d’Addictovigilance

DEVELOPPEMENT D’OUTILS

Obtention simultanée par un patient, d’ordonnances de plusieurs médecins différents pour le

même médicament (chevauchements)

Considérée comme une des principale source de détournement (Inciardi et al, 2007, Horgan et al,

2003)

Mise au point d’un indicateur de Polyprescription ou doctor-shopping (Pradel et al, 2004-2009-2010)

- La quantité totale de médicament délivrée- La quantité prescrite- La quantité polyprescrite (recours simultanée à plusieurs médecins)

Indicateur de polyprescription (IP) (%)

Quantité polyprescrite totale

Quantité délivrée totale

Nomadisme et Polyprescription

Polyprescription

prescriptions simultanées de médecins

• médecin 1 prescrit 16mg/j pendant un an

• médecin 2 prescrit 8mg/j pendant un an

Dose reçue = somme des doses

Le patient reçoit 24mg/j pendant un an

Patient 12 mg/j

Médecin 116 mg/j

Médecin 28mg/j

Nomadisme sans polyprescription

prescriptions successives de médecins

• médecin 1 prescrit 16mg/j pendant 6 mois

• médecin 2 prescrit 8mg/j pendant les 6 mois suivants

Dose reçue = moyenne des doses

Le patient reçoit 12 mg/j pendant un an

PUIS

Patient 24 mg/j

Médecin 116 mg/j

Médecin 28mg/jET

0 28 42 Time (days) 14 70 56

Step 1: determination of prescription periods (from the first to the last prescription by a prescriber)

0 28 42 14 70 56

Period of prescription by prescriber A = 56 days

0 28 42 14 70 56

1 2 1 2 2 2

Doctor shopping quantity calculation To take into account that a proportion of the quantity of M is medically legitimate (for example, if there is 3 overlapping prescription periods, one third is legitimate), at each dispensation date i, the DSQi is computed using this formula

DSQi is null when ni =1 (at dates of dispensing 0 and 70) DSQi is equal to Qi when ni =2 (at dates of dispening 14, 28, 42 and 56) At the patient level,

At the medication level, the DSQ is the total quantity of doctor shopping quantities obtained by all medication users Doctor shopping indicator calculation

4 mg of the medication M dispensed (according to prescription by prescriber A)

8 mg of M dispensed (according to prescription by prescriber B)

Time (days)

Time (days)

Period of prescription by prescriber B = 56 days

Step 2: calculation of the number of simultaneous prescription periods at the date of dispensing i, ni for each dispensing

For example, ni =2 at days 14, 28, 42 and 56 because of overlap of prescription periods from

prescribers A and B and ni = 1 at days 0 and day 70.

Step 3: Doctor Shopping Quantity (DSQ) and Doctor Shopping Indicator (DSI) calculation

ni =

Prescriber A

Prescriber B

Prescriber A Prescriber A

Prescriber B Prescriber B

Calcul de 3 paramètres pour molécule

Volume de remboursement

Quantité de doctor shopping (QDS)

Σ des quantités obtenues par chevauchement d’ordonnances

Notion d’ampleur de l’abus (dépend du volume remboursé)

Indicateur de doctor shopping

IDS = QDS / volume de remboursement total

Notion de médicament à risque de doctor shopping(indépendamment du volume remboursé)

Exprimé en %; Signal d’abus si IDS≥1%1-3

1. Pradel et al, 2011; 2. Rouby et al., 2012 ; 3. Nordmann et al., 2013

Matériels et méthodes

18,6% de la quantité remboursée de BHD obtenue par le recours à la polyprescription (Bouches du Rhônes, 2000)

87 patients avec des quantités supérieures à 16mg impliquées dans plus de 45% de la QDS

DÉTERMINANTS DE L’ABUS DE MÉDICAMENTS

- Effet dosage : IP plus élevé pour le dosage élevé

- Effet de la formulation - IP clonazepam cp : 4.8%- IP clonazepam buvable : 0.8%

- Effet de la forme Polyprescription supérieure pour les formes à libération immédiate par rapport aux formes à libération prolongée

- Effet princeps / générique

Classement de 98 molécules psychoactives issues de 10 classes de

médicaments en fonction de l’indicateur de doctor shopping

Sandra Nordmann1, Vincent Pradel2, Vanessa Pauly2, Xavier Thirion2, Michel Mallaret3, Elisabeth Frauger1, Joëlle Micallef1

1. Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance PACA-Corse, Service de Pharmacologie Clinique, Aix-Marseille Université, Institut des Neurosciences Timone UMR 7289 CNRS, Marseille, France

2. Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance PACA-Corse, Centre associé, EA3279, Laboratoire de Santé Publique, Aix Marseille Université, Marseille France

3. Centre d’Evaluation et d’Information de la Pharmacodépendance-Addictovigilance, Centre hospitalo-universitaire de Grenoble, France

Matériels et méthodes

Localisation

• Trois régions du sud de la France

• Provence-Alpes-Côte d’Azur, Rhône-Alpes, Corse

• 9 millions d’habitants assurés

Période : 2012

Base de données de remboursement du régime général de l’assurance maladie

• 77% de couverture

Aucune donnée extraite directement ou indirectement nominative

Données extraites

• Patient (identifiant des patients)

• Médicaments délivrés pendant l’année, par code cip et ATC

• Délivrances (date de délivrance, identifiants prescripteur et pharmacien)

• Quantité exprimée en DID (DDD/1000 habitants assurés/jour)

Matériels et méthodes

98 molécules issues de 10 classes thérapeutiques (ATC)

Opioïdes N02A

Buprénorphine analgésiqueCodéineDihydrocodéineFentanylHydromorphoneMorphineoxycodonetramadol

AnxiolytiquesN05B

AlprazolamBromazepamClobazamClorazépateclotiazépam, diazépamEthyle loflazépateLoprazolamNordazépamOxazépamprazépamBuspironehydroxyzine

HypnotiquesN05C

estazolam FlunitrazépamlormetazépamLorazépamNitrazépamTemazépamZolpidemzopiclone

MSON07BC

buprenorphine haut dosagebuprenorphine/naloxoneméthadone

StimulantsN06A

Méthylphénidatemodafinil

AntidépresseursN06A

agomélatine, amitriptyline, amoxapine, citalopram, dosulépine, doxépine, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, maprotiline, mianserine, milnacipran, mirtazapine, moclobémide, oxitriptan, paroxétine, sertraline, tianeptine, trimipramine, venlafaxine

AntiparkinsoniensN04

amantadine, apomorphine, bipéridene, bromocriptine, entacapone, levodopa, piribedil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, selegiline, tolcapone, trihexyphenidyl, tropatepine

AntipsychotiquesN05A

amisulpride, aripiprazole, chlorpromazine, clozapine, cyamémazine, fluprentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomepromazine, lithium, loxapine, olanzapine, periciazine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quétiapine, risperidone, sulpiride, tiapride, , zuclopenthixol

Antiépileptiques

clonazépam, gabapentine, prégabaline, topiramate

Relaxants musculaires

Tetrazépambaclofène

Par molécule

1.0%

1.0%

1.0%

1.1%

1.1%

1.2%

1.2%

1.2%1.3%

1.3%

1.3%

1.5%

1.6%

1.6%

1.6%

1.8%

1.9%

2.0%

2.1%

2.2%

4.0%

7.9%

9.3%

0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% 9% 10%

Nitrazepam

Loxapine

Codeine

Trihexyphenidyl

Lorazepam

Zopiclone

Apomorphine

Oxitriptan

Oxycodone

Cyamemazine

Clonazepam

Alprazolam

Lormetazepam

Dihydrocodeine

Bromazepam

Fentanyl

Diazepam

Oxazepam

Methylphenidate

Zolpidem

Morphine

Buprenorphine HD

Flunitrazepam

Indicateur de doctor shopping (%)

Classement des molécules en fonction de l’indicateur de doctor shopping (si ≥ 1%)

Opioïdes

Hypnotiques

Autres médicaments

MSO

Anxiolytiques

Sur 98 molécules, 23 avaient un

IDS≥1%

10 anxiolytiques/hypnotiques

5 opioïdes analgésiques

2 antipsychotiques

2 antiparkinsoniens

1 stimulant

1 antiépileptique

1 antidépresseur

1 MSO

Résultats

METHODE DE CLASSIFICATION

Méthodes de ClassificationRegroupement, a postériori, des sujets en différents sous groupes, menant à l’identification, à la caractérisation et à la quantification de différents profils de comportements dont le comportement « déviant » (Frauger et al, 2006-2009-2011)

Caractéristiques (variables explicatives) profils : - Nbre de prescripteurs différents- Nbre de pharmacies différentes- Nbre de délivrance total- Nbre de doses délivrées (DDD)

Caractéristiques -variables illustratives

Frauger et al, 2006

2 sous groupes de

sujets « déviants »

CONCLUSION

- « L’addiction du XXIième siècle sera médicamenteuse » avec ses risques et implications médicales

- Différentes typologies : Toxicomaniesmédicamenteuses des toxicomanes, Toxicomanies médicamenteuses souvent méconnues (dérive d’une prescription médicamenteuse...)

- Approche populationnelle : détecter, repérer ce mésusage et analyser pour mieux agir et informer

• Ce qui signe l’addiction : c’est n’est pas le produit en lui même mais l’utilisation qu’en fait le sujet

• Addictovigilance : vigilance qui s’intéresse aux produits mais aussi à l’utilisation qu’en fait le patient : Vigilance Produits et Pratiques

• Addictovigilance intègre à la fois des données sur la potentialité de l’abus (risque) et des données d’utilisation

• Données de l’Assurance Maladie & Approches pharmacoépidémiologiques ne sont contributives que si leur conception et leur interprétation sont guidées par les données pharmacologiques expérimentales et cliniques ++++ ….sous peine de passer à coté de l’essentiel

Que faut il retenir ?

••

Haramburu F. Journéés des CEIP-AddictoVigilance, P2T 2011

•

Haramburu F. Journées des CEIP-AddictoVigilance, P2T 2011

N°spécial Addictovigilance

• Comment identifier un signal en Addictovigilance ?

• Neurobiologie et modèles animaux : apports pour l’investigation en addictovigilance

• Système de surveillance en addictovigilance : quelles données pharmacoépidémiologiques à l’échelle de l’Europe ?

• Drogues de synthèse en addictovigilance

• Un exemple d’investigation d’un phénomène émergent en addictovigilance : à propos du méthylphénidate

• Nouvelle formulation de la méthadone : Résultats de 5 ans d’utilisation