Dépistage anténatal de la trisomie Dépistage anténatal de la trisomie 2121

Données actuelles concernant la mesure de Données actuelles concernant la mesure de la clarté nucale et l’usage des marqueurs la clarté nucale et l’usage des marqueurs

sériques du 2ème trimestresériques du 2ème trimestre

Jean Michel FaureJean Michel Faure

Unité de Diagnostic anténatal et de Médecine Foetale. Unité de Diagnostic anténatal et de Médecine Foetale. CHU A. de Villeneuve. MontpellierCHU A. de Villeneuve. Montpellier

Risques du fœtusRisques du fœtus

Fausse couche spontanéeFausse couche spontanée (15 % à 5 SA, 3 à 4% après 7 SA)(15 % à 5 SA, 3 à 4% après 7 SA)

Prématurité (6%)Prématurité (6%) Retard de croissance (5%)Retard de croissance (5%) Malformations (2 à 4%)Malformations (2 à 4%) Infections Foeto-Maternelle (Infections Foeto-Maternelle (1à 2 % pour le CMV1à 2 % pour le CMV)) Autres Autres

immunitaires, toxiques, traumatiques ...immunitaires, toxiques, traumatiques ... Accouchement Accouchement

Anomalies chromosomiques Anomalies chromosomiques à la naissanceà la naissance

1 /250 à la naissance

7% de la mortinatalité7% de la mortinatalité

Trisomie 21 : 1 nouveau né / 900 à 1300 naissances

Variabilité faible malgré les progrès du dépistage

Diagnostic anténatal Diagnostic anténatal de la trisomie 21de la trisomie 21

Risque de trisomie 21 : Varie selon l’age de la grossesse

1/800 à 1300 à terme1/800 à 1300 à terme 1/400 à 12 SA1/400 à 12 SA

Diagnostic de certitude uniquement par Diagnostic de certitude uniquement par prélèvement ovulaire (PVC, amniocentèse, PDSF)prélèvement ovulaire (PVC, amniocentèse, PDSF)

Le problèmeLe problème

Prélèvement ovulaire• Pertes fœtales• Grande prématurité

(1%)• Coût

Risque d ’anomalies chromosomiques

Nécessité de quantifier le risque

Politique de dépistage dans un cadrede santé publique

Evaluation du risqueEvaluation du risque

Santé publiqueSanté publique : individualisation d ’un groupe à risque : individualisation d ’un groupe à risque

Santé individuelleSanté individuelle et liberté de choix : notion de risque et liberté de choix : notion de risque personnelpersonnel

Soumis à des lois englobant: Politique de Santé PubliquePolitique de Santé Publique Contexte socio-culturel et religieuxContexte socio-culturel et religieux Cadre éthiqueCadre éthique Pratiques médicales Pratiques médicales Cadre médico-légalCadre médico-légal Etat émotionnel individuelEtat émotionnel individuel

Données générales sur le Données générales sur le calcul de risquecalcul de risque

Le risque de baseLe risque de base

Age maternelAge maternel

Antécédents personnels Antécédents personnels (atcd personnel de trisomie 21 : le risque est augmenté de 0.75%)

Age gestationnelAge gestationnel

Anomalies chromosomiques et âge Anomalies chromosomiques et âge maternelmaternel

Anomalies chromosomiques (%)Anomalies chromosomiques (%)

0,0010,001

0,010,01

0,10,1

11

1010

1515 2020 2525 3030 3535 4040 4545Age maternelAge maternel

13131818

XOXO

XXYXXY

2121

Anomalies chromosomiques et âge Anomalies chromosomiques et âge gestationnelgestationnel

Anomalies chromosomiques (%)Anomalies chromosomiques (%)

00

2020

4040

6060

8080

1010 1414 1818 2222 2626 3030 3434 SASA

45 %45 %

95 %95 %

3838

100100

XXY, XYY, XXXXXY, XYY, XXX

Tr21Tr21

15 %15 %

Tr13Tr13Tr18Tr18

XOXO

TripTrip0 %0 %

Estimation du risque de trisomie 21, Estimation du risque de trisomie 21, en fonction de l'âge maternel et l'âge gestationnelen fonction de l'âge maternel et l'âge gestationnel

Age maternel Trisomie 21

12 SA 20 SA 40 SA

20 1068 1295 1527

25 946 1120 1352

30 626 759 895

35 249 302 356

40 68 82 97

(Snijders et al, 1999)

Pertinence clinique des Pertinence clinique des méthodes actuelles méthodes actuelles

de dépistagede dépistage

Risque de trisomie 21 à la naissance Risque de trisomie 21 à la naissance (Snijners et al, 1999)(Snijners et al, 1999)

Age maternel Risque 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45

1/ 356 1/ 280 1/ 218 1/ 167 1/ 128 1/ 97 1/ 73 1/ 55 1/ 41 1/ 30 1/ 23

• Années 1970 - 1980 : Années 1970 - 1980 : âge maternel âge maternel

(5 % de prélèvements(5 % de prélèvements))

Dépistage par l âge maternelDépistage par l âge maternel

> 38 ans : 30 % des T 21> 38 ans : 30 % des T 21 < 38 ans : 70 % des T21< 38 ans : 70 % des T21

> 38 ans < 38 ans

Avantages d ’une politique de Avantages d ’une politique de dépistage basée sur l ’âge dépistage basée sur l ’âge

maternelmaternel

La simplicité du testLa simplicité du testpour les médecinspour les médecinspour les pouvoirs publicspour les pouvoirs publicspour les patientspour les patients

InconvénientsInconvénients

Mauvaise sensibilité du testMauvaise sensibilité du test

Absence d ’évaluation du risque individuel et Absence d ’évaluation du risque individuel et information erronéeinformation erronée

Risque de perte fœtale (et de morbidité fœtale) Risque de perte fœtale (et de morbidité fœtale) dans une population où la fécondité est dans une population où la fécondité est diminuéediminuée

Augmentation de l’âge des femmes enceintesAugmentation de l’âge des femmes enceintes

% de parturientes > 38 ans% de parturientes > 38 ans

Autres méthodes de Autres méthodes de dépistagedépistage

ou comment affiner le risque ou comment affiner le risque individuelindividuel

Sensibilité de dépistage de la trisomie 21Sensibilité de dépistage de la trisomie 21(5 % de prélèvements théoriques)(5 % de prélèvements théoriques)

Années 70 – 80 âge maternel

30 %Années 90

âge maternel + dosages sériques maternels âge maternel + dosages sériques maternels 60-70 %

Années 90 - 2000Années 90 - 2000 âge maternel + CN + Dosages sériquesâge maternel + CN + Dosages sériques::

80 %

Estimation du risque Estimation du risque selon la mesure de la clarté nucaleselon la mesure de la clarté nucale

Définition : hyperclarté nucaleDéfinition : hyperclarté nucale

95ème percentile : 2,5 mm 95ème percentile : 2,5 mm

2.2 mm à 10 SA ; 2.8 mm à 14 SA2.2 mm à 10 SA ; 2.8 mm à 14 SA 5% de la population5% de la population

99ème percentile : 3.5 mm (1% de la population)99ème percentile : 3.5 mm (1% de la population)

La mesure de la clarté nucale répond à des critères La mesure de la clarté nucale répond à des critères stricts et DOIT être RAPPORTEE à la LCC +++stricts et DOIT être RAPPORTEE à la LCC +++

Technique de mesure rigoureuse Technique de mesure rigoureuse répondant à des critères stricts ++++répondant à des critères stricts ++++

Profil fœtal strictProfil fœtal strict Pas de flexion ou d’extension du pôle céphaliquePas de flexion ou d’extension du pôle céphalique Faisceau d’ultrasons parallèle au plan dorsalFaisceau d’ultrasons parallèle au plan dorsal Grossissement au ¼ de l’écranGrossissement au ¼ de l’écran Les calipers ne mesurent que la clarté nucale (limites internes)Les calipers ne mesurent que la clarté nucale (limites internes) 3 mesures, la plus importante est retenue3 mesures, la plus importante est retenue Doit être corrélée à la LCCDoit être corrélée à la LCC

Ne pas faire la mesure si LCC < 45 mm ou > 84 mm ++Ne pas faire la mesure si LCC < 45 mm ou > 84 mm ++++++

Reconvoquer la patiente ou le signaler dans le CR +++Reconvoquer la patiente ou le signaler dans le CR +++++

Repérage préalable du Repérage préalable du coelome externe ++++coelome externe ++++

Attention au cordon ombilical Attention au cordon ombilical

Hygroma cervicalHygroma cervical

DéfinitionDéfinition : : Décollement du plan cutané dorsalDécollement du plan cutané dorsal Existence de logette (s) cervicale (s) avec aspect Existence de logette (s) cervicale (s) avec aspect

de septae multiples possiblede septae multiples possible Extension possible à tout le plan dorsalExtension possible à tout le plan dorsal

Doit être différencié des HCN ++++Doit être différencié des HCN ++++

Hygroma avec œdème sous cutané généraliséHygroma avec œdème sous cutané généralisé

Clarté nucale et anomalies Clarté nucale et anomalies chromosomiqueschromosomiquesPandya et al. Br J Obstet Gynaecol, 1995, 102:957-962Pandya et al. Br J Obstet Gynaecol, 1995, 102:957-962

Etude prospective multicentrique (1992-1994) :Etude prospective multicentrique (1992-1994) :- 20804 patientes, entre 10 et 14 SA- 20804 patientes, entre 10 et 14 SA- 164 anomalies chromosomiques.- 164 anomalies chromosomiques.

1) 1) L'épaisseur de la CN progresse avec l'âge de la grossesseL'épaisseur de la CN progresse avec l'âge de la grossesse2) 2) En cas d'anomalie chromosomique, l'épaisseur de la CN est En cas d'anomalie chromosomique, l'épaisseur de la CN est augmentée augmentée3) 3) Le risque de trisomie peut être estimé en multipliant le Le risque de trisomie peut être estimé en multipliant le

risque de base (lié à l'âge maternel et à l'âge risque de base (lié à l'âge maternel et à l'âge gestationnel) gestationnel)

par un facteur dépendant de la CN.par un facteur dépendant de la CN.

Le risque seuil pour inclure Le risque seuil pour inclure 5 % de la population est de est de 1/250. .

En utilisant ce seuil, la En utilisant ce seuil, la sensibilité du test est estimée à environ 60 à 70 %.

Clarté nucale et anomalies Clarté nucale et anomalies chromosomiqueschromosomiques

Incidence des anomalies chromosomiques Incidence des anomalies chromosomiques fœtales en fonction de la clarté nucale fœtales en fonction de la clarté nucale (Snijders et al, Lancet, 1998)(Snijders et al, Lancet, 1998)

Clarté nucale Total(96 127)

Anlie chromN ( %)

< =3.43.5-4.44.5-5.45.5-6.54> =6.5

9508656820797166

315 (0.33)120 (21.12)69 (33.33)49 (50.51)107 (64.45)

Réduire les faux Réduire les faux négatifsnégatifs

(améliorer la (améliorer la sensibilité)sensibilité)

CN et marqueurs biologiques CN et marqueurs biologiques du deuxième trimestredu deuxième trimestre

Dépistage séquentiel

BILAN NATIONALBILAN NATIONAL RESULTATS DE 1997 à 2001 RESULTATS DE 1997 à 2001pour les patientes de pour les patientes de moins de 38 ansmoins de 38 ans

ANNEE 1997 1998 1999 2000 2001

Nombre de Laboratoires autorisés 52 60 62 69 69

Nombre total de patientes 372 236 465 526 515 118 541 067 553 138

Taux de couverture (700 000 grossesses) 53,8 % 67,2 % 74,4 % 78,3 % 79,9 %

Nombre de patientes avec risque > 1/250 22 647 31 674 33 376 36 183 35 954

soit en % 6,08 % 6,8 % 6,48 % 6,69 % 6,50 %

Nombre total de T21 443 486 489 419 447

Prévalence de la T21 1/840 1/958 1/1 051 1/ 1 294 1/1 237

Nombre de T21 avec risque > 1/250 318 346 359 312 331

Taux de dépistage de la T21 72,0 % 71,2 % 73,3 % 74,0 % 74,0 %

VPP des marqueurs sériques 1/ 71 1/ 91 1/ 93 1/ 106 1/ 109

BILAN NATIONALBILAN NATIONAL RESULTATS DE 1997 à 2000 RESULTATS DE 1997 à 2000pour les patientes de pour les patientes de 38 ans et plus38 ans et plus

ANNEE 1997 1998 1999 2000

Nombre de Laboratoires autorisés 52 60 62 69

Nombre total de patientes 5 705 8 186 11 498 11 900

Taux de couverture (43 000 grossesses) 13,3 % 19,0 % 26,7 % 27,6 %

Nombre de patientes avec risque > 1/250 1 911 2 852 3 640 4 571

soit en % 33,0 % 35 % 31,7 % 38,4 %

Nombre total de T21 40 53 67 69

Nombre de T21 avec risque > 1/250 40 52 66 64

Taux de dépistage de la T21 100 % 98 % 98 % 93 %

VPP des marqueurs sériques 1/ 48 1/ 53 1/ 54 1/ 71

Audibert et al.(UOG, 2001)Audibert et al.(UOG, 2001)Taux de faux +, sens et VPP pour le dépistage de la Taux de faux +, sens et VPP pour le dépistage de la

T21 selon les différents modes de dépistageT21 selon les différents modes de dépistage

Test de dépistage Faux + Sens.

CN > 3 mm CN > 95è p MS > 1/250 CN > 3 et MS > 1/250

2,2% 5,8% 3,3% 5,1%

58% 75% 60% 90%

N = 4308 patientes < 38 ans12 trisomies 21 (0,28%)

InconvénientInconvénient

Augmente considérablement le taux de Augmente considérablement le taux de prélèvement ovulaireprélèvement ovulaire

Serait actuellement de l’ordre de 8 à 11 % Serait actuellement de l’ordre de 8 à 11 % des grossesses !!!des grossesses !!!

Améliorer la spécificitéAméliorer la spécificité(réduire les faux positifs)(réduire les faux positifs)

Objectif prioritaire permettant de Objectif prioritaire permettant de réduire le taux de prélèvement et réduire le taux de prélèvement et donc :donc : le taux de FCS induites le taux de FCS induites et le coût du dépistageet le coût du dépistage

Risque Intégré de Trisomie 21 (Brideron)

Date de naissance (JJ/MM/AA) Age maternel Résultatsà 15-18

SA à Terme

Antécédents de T21Non

Oui

Terme de l'échograp

hieAge Mat.Seul

Date Echographie(JJ/MM/AA)

Risque relatif de T21

Nuque Seule

LCC (45 à 84 mm)

mm

Médiane de la clarté nucale

mm Sérotest Seul

Clarté nucale (mm) mmMultiple de la

MédianeRisque Intégré 1/ 1/

Risque Séro 1/ Rapport de

vraisemblance

Nom

Risque integre de trisomie 21.htm

http://perso.wanadoo.fr/doc-gyneco/gynet/index.html

Améliorer la spécificitéAméliorer la spécificité

Combinaison de tous les Combinaison de tous les marqueursmarqueurs

Association aux marqueurs Association aux marqueurs échographiques des 2è et 3è échographiques des 2è et 3è trimestres trimestres

Données actuelles du dépistage de la Données actuelles du dépistage de la trisomie 21trisomie 21

Age maternel + clarté nucale + os propres du Age maternel + clarté nucale + os propres du nez + ductus venosus + biochimie du 2è nez + ductus venosus + biochimie du 2è trimestre + trimestre +

Marqueurs échographiques des 2è et 3è Marqueurs échographiques des 2è et 3è trimestres (trimestres (RCIURCIU, pyélectasie modérée, kystes , pyélectasie modérée, kystes des plexus choroïdes, artère ombilicale unique, des plexus choroïdes, artère ombilicale unique, fémur court, grêle échogène, focus échogène fémur court, grêle échogène, focus échogène intracardiaque, brachymésophalangie du 5è intracardiaque, brachymésophalangie du 5è doigt, faciès « suspect » ……………) doigt, faciès « suspect » ……………)

Quel est actuellement Quel est actuellement « le »meilleur test « le »meilleur test (théoriquement) (théoriquement)

disponible ?disponible ?

Avantages du dépistage séquentielAvantages du dépistage séquentiel

Concerne la population globaleConcerne la population globale Evite des prélèvements inutiles pour la majorité Evite des prélèvements inutiles pour la majorité

des femmes > 38 ansdes femmes > 38 ans Meilleure sensibilitéMeilleure sensibilité Coût le plus basCoût le plus bas Dépistage d ’autres pathologies fœtalesDépistage d ’autres pathologies fœtales

L’amniocentèse peut toujours être réalisée à 32 SA dans une population à « bas risque »

ConclusionsConclusionsSanté publiqueSanté publique

L’âge maternel est le test de dépistage le L’âge maternel est le test de dépistage le moins performantmoins performant

Le cumul des tests est la pire des solutionsLe cumul des tests est la pire des solutions Nécessité d ’harmoniser le dépistage Nécessité d ’harmoniser le dépistage Le test le plus performant actuellement est Le test le plus performant actuellement est

le calcul intégrant : âge maternel + CN + le calcul intégrant : âge maternel + CN + marqueurs sériques du 2ème trimestremarqueurs sériques du 2ème trimestre

AVENIR : Clarté Nucale et AVENIR : Clarté Nucale et marqueurs sériques marqueurs sériques (B HCG + PAPP-A) (B HCG + PAPP-A)

combinés au premier trimestre combinés au premier trimestre

Spencer K,. Br J Obstet Gynaecol. (OSCAR)Spencer K,. Br J Obstet Gynaecol. (OSCAR)

Etude sur un an : 4190 patientesEtude sur un an : 4190 patientes Dépistage en 1 heureDépistage en 1 heure Biopsie de trophoblaste si risque > 1/300Biopsie de trophoblaste si risque > 1/300 6,7% de faux positifs6,7% de faux positifs Diagnostic : 86 % des T21(6/7)Diagnostic : 86 % des T21(6/7)

95% des aneuploidies (18/19) 95% des aneuploidies (18/19)