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Dénervation rénale et stimulation carotidienne dans l’HTA : physiopathologie Pr Atul PATHAK Service de Pharmacologie Clinique Fédération des Services de Cardiologie INSERM U1048 « Equipe Physiopathologie et Pharmacologie du système symapthique » Faculté de Médecine et CHU de Toulouse

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Dénervation rénale et stimulation carotidienne dans l’HTA : physiopathologie

Pr Atul PATHAK

Service de Pharmacologie Clinique

Fédération des Services de Cardiologie

INSERM U1048

« Equipe Physiopathologie et Pharmacologie du système symapthique »

Faculté de Médecine et CHU de Toulouse

Conflits d’intérêts

• Pas de conflits d’intérêts relatifs au matériel présenté dans cette session.

Les évidences cliniques

• Physiopathologie des maladies cardiométaboliques: et hyperactivité sympathique

• Sévérité des pathologies cardiométaboliques et hyperactivité sympathique

• Traitement sympatholytique direct / indirect / non pharmacologique associé à un bénéfice sur la morbi mortalité dans le domaine cardiométabolique

• Pronostic

Freeman R. N Engl J Med 2008;358:615-624

Le Baroreflexe

Le point de départ: les barorécepteurs

La conduction : les nerfs afférents

L’integration: le noyau du tractus solitaire

La réponse cardiovasculaire

MS

NA

(U)

mm

Hg

Barorécepteurs

EC

G

La stimulation du barorécepteur est pression dépendante

Relation barorécepteur et reponse tensionnelle

Relation barorécepteur et reponse tensionnelle

Arterial

Pressure Baroreceptor

Carotid Sinus

Aortic Arch

Sinus Nerve

Vagus Nerve

Vasoconstrictor Center

Cardio-acceleratory Area

Cardio-inhibitory Area +

Peripheral Vascular Dilation

Heart Rate Contractility

Peripheral Resistance ( R)

Cardiac Output (Q) Arterial pressure decrease back towards normal

Modèle expérimental

• Chien normal

• Enregistrement de la pression pendant plusieurs heures: PSA stable pas de variabilité

• Chien dont le barorecepteur est dénervé

• Variabilité exagérée de la PSA

Chez l’homme: « Baroreflex failure »

• Crise hypertensive chez un patient présentant une insuffisance aigue du baroréflexe (post chirurgicale)

Les bases de la stimulation du baroreflexe

• Au cours de l’hypertension perte de la sensibilité du baroreflexe (cause ou conséquence ?) donc perte de l’inhibition autonome.

• La stimulation du barorecepteur ou de ses afférences vont leurrer le cerveau (signal interprété comme une augmentation de pression) et induire une réponse autonome adaptée.

Implantation of the Rheos System

BP and MSNA decrease acutely and remained suppressed throughout each stimulation period

Heusser et al. Hypertension. 2010;55:619

Acute arterial BP, MSNA and BRS changes with carotid baroreceptors stimulation

Heusser K. Hypertension. 2010;55:619 Heusser et al. Hypertension. 2010;55:619

Baroreflex Activation Therapy in Patients With Resistant Hypertension: a double blind RCT

1.  Resistant  HTN:  at  least  1  office  SBP>  160  mm  Hg  with  DBP  >  80  mm  Hg    

2.  at  least  1  month  of  maximally  tolerated  Rx  with  >  3  appropriate  AHT,  including  a  diureJc.  

3.  24-­‐h  ASBP  >135  mm  Hg  

As  part  of  ongoing  subject  medical  management,  invesJgators  were  not  prevented  from  changing  anJhypertensive  medicaJons  during  the  course  of  the  trial  

Bisognano et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:765

Primary endpoint : acute BP at 6 months

-­‐16  ±  29  

-­‐9  ±  29  

%  Responder  pts   Decrease  in  SBP  (mmHg)  

P  =  0.08  P  =  0.97  

54  %  46  %  

Bisognano et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:765

proporJon  of  subjects  that  achieve  at  least  a  10  mm  Hg  drop  in  SBP  at  Month  6  

Summary of Adverse Events

Bisognano et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:765

La suite, l’avenir, l’intérêt

SBP drop of 26.1±3.3 mm Hg (p<0.001) out to 6 months. Six of the 30 patients enrolled in this study had previously undergone renal denervation which was unsuccessful at controlling their resistant hypertension. These patients, on average, demonstrated a reduction in systolic BP of 22.3±9.8 mm Hg and diastolic of 11.3±8.1 mm Hg, despite starting with higher blood pressure at baseline

Le Baroreflexe

Renal Sympathetic Efferent Nerve Activity

Renal Efferent Nerves

JG cell: renin ↑ Renin secretion rate

β1-adrenoceptor

↑ Tubular sodium reabsorption

α1B-adrenoceptor

↓ Renal blood flow α1A-adrenoceptor

DiBona GF, Kopp UC. Physiol Rev 1997

↑ Hypertrophy ↑ Arrhythmia ↑ Oxygen consumption ↑ Systolic HF ↑ HFPEF

Vasoconstriction

Insulin Resistance

Renal Sympathetic Afferent Activity

↑ Renin Release RAAS activation ↑ Sodium Retention ↓ Renal Blood Flow

Renal Afferent Nerves

Krum H et al. Circulation 2011

Anatomy of Renal Artery

•  kidneys: dense afferent sensory and efferent sympathetic innervation

•  origin and target of SNS activation

subtotal nephrectomy

BP ↑↑

subtotal nephrectomy + abrogation of afferent sensory signals

(dorsal rhizotomy)

BP ↔ Campese V, Hypertension 1995

Renal Denervation Delays or Prevents Development of Many Experimental Forms of Hypertension

Device-Based Approaches to Hypertension Management

Placement of Renal RF Catheter

Baseline 12 months FU 1 month FU

ECG

BP

MSNA

56 bursts/min 41 bursts/min 19 bursts/min

Schlaich M et al. NEJM 2009

Renal Sympathetic Denervation

Symplicity I: 36 Month Data

n=153 Symplicity I Investigators, ACC 2012

Change in Office BP vs Baseline

12-Mth Post-RDN Control

6-Mth Post-RDN

12-Mth Post-RDN

-24*

-8 -10

6-Mth Control

-12

+7 +1

* P<0.001 for SBP and DBP change from baseline

Symplicity HTN-2: Change in 6- & 12-Month Office Blood Pressure

-28*

Esler M et al. ACC 2012

∆ mmHg

∆ SBP

∆ DBP

Symplicity HTN-3 Study

Symplicity HTN-2 Randomized,

Controlled Trial (N=106)

Symplicity HTN-1 First-in-Man & Expanded

Cohort (N=153)

SYMPLICITY HTN-3

Randomized, Blinded,

Controlled Trial (N~530)

= Planned follow up

= Partial cohort reports

= Primary endpoint

2015 2006 2010 2011 2012 2013 2014 2016 2007 2008 2009

Electrode RF Catheters and more…

Vessix V2

St Jude EnLigHTN

Tout ne se résume pas au baroreflexe et au sympathique rénale…

• SNS activation important contributor to HTN and end-organ disease esp. heart & kidney

• Baroreflex and Renal sympathetic nerves long-standing therapeutic target in HTN and beyond

•  Interventional approaches have been developed to selectively disrupt sympathetic nerves

• Multiple novel technologies have been employed to achieve this disruption

• Development warrants better profiling, randomized clinical studies, head to head comparisons and morbidity / mortality data.

Conclusions / Perspectives